Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2011

Инвазивни пневмококови инфекции в страни от Европа и ваксинално покритие на пневмококовите конюгатни ваксини

виж като PDF
Текст A
Д-р Надежда Владимирова, гл.ас.



Пневмококите са причинители на сериозни заболявания като пневмония, менингит и фебрилна бактериемия, включени в т.нар. инвазивна пневмококова болест ( ИПБ).Широко разпространени са и не-инвазивните пневмококови инфекции като отит на средното ухо, синуити, бронхити, които макар и с благоприятен изход в сравнение с неинвазивните пневмококови инфекции, са с не по-малка тежест за обществото от ИПБ. Терапевтичен проблем при пневмококовите инфекции представлява нарастващата резистентност на S. pneumoniae към често употребявани в практиката антибиотици.
Заключенията относно разпространението и тежестта на пневмококовите инфекции и появата на резистентност към основните терапевтични средства аргументират необходимостта от използването на ваксини като мярка в контрола на пневмококовата болест, още повече, че голяма част от ИПБ всъщност са ваксинопредотвратими.

Заболяванията причинявани от Streptococcuspneumoniae
(S. pneumoniaили pneumococcus) представляват сериозен проблем за общественото здраве в световен мащаб. Боледуват хора от всички възрасти, но децата под двегодишна възраст и възрастните над 65 години са в особено висок риск. Освен със своите специфични възрастови и популационни характеристики, разпространението на инвазивните серотипове S. pneumoniaeсе отличава и с географско разнообразие. През 2005г. Световната здравна организация ( СЗО) информира , че всяка година около 1.6 млн. човека умират от пневмококова болест, от които около 0.7-1 милион деца под 5-годишна възраст, предимно живеещи в развиващите се страни[1]. В едно свое проучванеCartwrightK. отбелязва, че и в Европа, пневмококовите инфекции и ИПБ са една от водещите причини за заболяемостта и смъртността при заразните заболявания, с основна тежест при малките деца и старите хора[2]. Преди въвеждането на имунизация с пневмококова ваксина при децата до 2 годишна възраст в САЩ (2000 г.) и в Европа (2001 г.), седем серотипа (4,6В,9V,14,18С, 19F и 23F) са причинявали около 80% от инвазивните пневмококови болести в САЩ и в около 72% от случаите на ИПБ при деца <2 години в Европа.

Особено важен за установяване на съвременната епидемиология и тежестта на пневмококовите заболявания, както и за обосноваване на контролни мерки, е надзорът при тези болести. Проучване върху системите за надзор при ИПБ действащи в рамките на Европейския съюз през 2005 г. показа, че епидемиологията на ИПБ в доста европейски страни остава недоразкрита, което аргументира необходимостта от подобрение на надзора на ИПБ, включително с идентификация на серотиповете. Подобреният надзор на свой ред позволява да се определи необходимостта от имунизация, а ако имунизацията вече е въведена, да се проследи и оцени въздействието и ефективността на различните имунизационни програми върху разпространението и тежестта на пневмококовите инфекции. Последното е важно и за установяване на вече наблюдавания феномен на „заместване” на серотипове включени в състава на ваксините ( ваксинални серотипове) с такива, които не са включени в състава на никоя ваксина[3].

Причинител на пневмококовите инфекции: S. pneumoniae .Има полизахаридна капсула , която е ключов фактор за вирулентността на причинителя. Разнообразието в състава на тази капсула определя съществуването (към момента) на над 90 различни серотипа пневмококи [1,7,11]. Понастоящем около 20 серотипа причиняват над 80% от инвазивната пневмококова болест в света, а 13 най-често срещани серотипа причиняват около 70-75% от ИПБ при децата.

Пневмококови конюгатни полизахаридни ваксини: Предвид тежестта на ИПБ в малката детска възраст под 5 години и особено при кърмачетата, през последното десетилетие се обръща много сериозно внимание на включването на имунизацията с пневмококови конюгатни полизахаридни ваксини в имунизационните календари на страни, в които данните от надзора на пневмококовите заболявания обосновават тази необходимост. Първият пример в света са САЩ, които през 2000 г. въвеждат имунизацията в детска възраст със седемвалентната пневмококова конюгатна ваксина (РСV 7) именно въз основа на епидемиологични проучвания за участието на различни серотипове в епидемиологията на пневмококовите инфекции в страната.
Пневмококовите ваксини включват в състава си капсулни полизахаридни антигенинаS. pneumoniae , които покриват основните серотипове, етиологично свързани с тежки пневмококови инфекции. Към момента, в употреба са три пневмококови конюгатни ваксини (РСV), включващи съответно 7, 10 и 13 серотипа пневмококи: РСV7, РСV10 и РСV13( фиг.1).PCV 7 и PCV13 са подходящи за имунизация на кърмачета и на деца до 5-годишна възраст, а PCV10 на кърмачета и деца до 2 годишна възраст

Фиг.1. Пневмококови конюгатни полизахаридни ваксини


Ваксина

Включва следните серотипове пневмококи:

РСV7

4

9V

14

18С

19F

23F

 

 

 

 

 

 

РСV10

4

9V

14

18С

19F

23F

1

5

7F

 

 

 

РСV13

4

9V

14

18С

19F

23F

1

5

7F

3

19А

Адаптирано по: Оfficial newsletter, p.7, Central Eastern European Pneumococcal Surveillance Workshop, Austria, Viena, 15-16 October 2009

Освен създаването на директен индивидуален имунитет , ваксината осигурява и индиректен ефект (на колективния имунитет) чрез редуциране на назофарингеалното носителство на пневмококи и ограничаване разпространението на пневмококите, чиито серотипове влизат в състава на ваксината (ваксинални типове).

Разпространение на преобладаващите серотипове, причиняващи пневмококови инфекции в страни от Западна Европа и САЩ
Редица проучвания върху разпространението, вида и тежестта на инвазивните и неинвазивните пневмококови инфекции, и на най-често ангажираните серотипове в тяхната етиология, преди и след въвеждане приложението на седемвалентната пневмококова конюгатна ваксина, са проведени в страните от Западна Европа и САЩ.

Най-общите заключения са, че серотиповете, включени в РСV7, покриват 65-80% от серотиповете, причиняващи инвазивна пневмококова болест при малките деца в западните индустриални държави.

Резултатите от разширяването на имунизационните програми, включващи РСV7 са: спад в заболяванията от ИПБ, предизвикани от ваксиналните серотипове и нарастване в заболяванията предизвикани от други 6 серотипа (1, 3, 5, 6А, 7F и 19А), които не са включени в състава на РСV7, като конкретно за серотип 19А са приведени достатъчно доказателства за широко разпространение и антибиотична резистентност[7,8,9].

Ефектът от имунизациите е отразен в проучванията на редица колективи: Isaacman et al. установяват, че преди въвеждането на имунизация с PCV7 при деца до 2-годишна възраст в развитите страни на Западна Европа, в етиологията на ИПБ участват основно пневмококи серотипове 14, 6В, 19F и 23F.

След въвеждането на рутинната имунизация обаче се наблюдава общо снижение в ИПБ и посочените ваксиналните типове. Сред изолатите от ИПБ в Белгия, Франция, Германия, Гърция, Испания, Португалия, Норвегия и Великобритания преобладават серотипове 1, 19A, 3, 6A, 7F[15].

Относно промяната в циркулиращите пневмококови серотипове след въвеждането на имунизацията и участието им в епидемиологията на пневмококовите инфекции в детската възраст в 4 европейски страни (Франция, Белгия, Испания, Англия и Уелс) подобни заключения правят и Hanquet G, et al.[16].

Те установяват, че независимо от употребата на РСV7, етиологично в пневмококовите заболявания, установени във всички възрасти и в четирите страни, нараства участието на серотип 1, а във Франция, Белгия и Испания, където РСV7 покритието е било по-голямо, нараства участието и на 19А и 7F.

Най-сериозни доказателства за ефекта на имунизацията с РСV7 представят епидемиологичните проучвания в САЩ, които показват снижение с 94% на заболяемостта от ИПБ, причинявана от серотипове пневмококи, които са включени в състава на ваксината, както и общо снижение на заболяемостта от ИПБ със 75% при децата под 5-годишна възраст. Отчита се и снижение в заболяемостта при неимунизирани над 5-годишна възраст, което вероятно се дължи на индиректния ефект на имунизацията[13,14].

Разпространение на преобладаващите серотипове причиняващи пневмококовите инфекции в страни от Централна и Източна Европа
Основни акценти от епидемиологични проучвания върху разпространението на серотипове, преобладаващи в етиологията на пневмококовите инфекции в страните от Централна и Източна Европа, са систематизирани в Табл. 1.

Проучванията на колективи от девет страни са насочени основно към ИПБ в детска възраст.

Резултатите показват, че за периода от 2002 до 2009 г. в посочените страни циркулират серотипове, които се покриват от включените в състава на единствената през този период РСV7. Същевременно обаче активно застъпени като причинители на ИПБ са пневмококи от серотипове, които са част от състава на ваксините, които влизат в употреба след 2009 г. (РСV10 и РСV13). Сред тях се откроява серотип 19А (включен в състава на РСV13), който е известен с антибиотичната си резистентност и трудното лечение на ИПБ, причинена от него[8,10]. Сечанова, Л. и кол. установяват, че серотип 19А е сред най-честите причинители на респираторни пневмококови инфекции при децата преди въвеждането на рутинната имунизация с РСV10 в България[11].

Табл. 1 Преобладаващи серотипове при пневмококовите инфекции (инвазивни и неинвазивни) в страни от Централна и Източна Европа


Държава

Проучване
година

Възрастова група

Изолирани преобладаващи серотипове,
включени в състава на РСV7

Изолирани преобладаващи серотипове,
невключени в състава на РСV7

Австрия[4]

2008

≤2 г.

14,4

Хърватска[4]

 

0-14 г.

14

1, 19А

Чехия[4]

2000-2006

0-4 г.

6В, 14

1, 6А,3

Словения[4]

2005-2008

0-14 г.

14, 6В

1, 7F

Унгария§[7]

2002-2008

Детска възраст

14,6В

3,19А

Полша[12]

2006-2009

≤5 г.

14,6В, 19F

1,3, 19А

Гърция#[5]

ІХ.2008-ХІІ.2009

≤11 г.

19 F

19А, 7F,3, 6А

Турция£[6]

1998-2007

Всички възрасти

14,18,19

1,19,3,6,7

Турция[17]

VІІ.2008-ІІ.2010

≤18 г.

19F,6В,4,14,23F

19А,3,1,6А

¤България[11]

1998-2009

0-14 г.

19F,14,23F,9V

19А, 5, 7F,3 ,6А

§ проучването в Унгария обхваща 9-годишен период преди въвеждането на имунизация на деца до 2 г. възраст с РСV7 (от април 2009 г.)
#проучването в Гърция е е проспективно и е проведено след въвеждането на имунизацията с РСV7 в имунизационния календар на страната от януари 2006 г.
£ проучването в Турция обхваща 10-годишен период преди въвеждането на имунизацията с РСV7 . Изолатите от пациенти с ИПБ са определяни до серотип, без субтипиране.
¤ проучването в България е преди въвеждането на рутинна имунизация с РСV10 в кърмаческа възраст. Второто проучване в Турция е проведено след въвеждането на рутинна имунизация с РСV7 на деца до 2 г. възраст през ноември 2008 г.

Ваксинално покритие на пневмококовите конюгатни ваксини
Основният въпрос, който стои при избора на пневмококова ваксина за рутинните детски имунизации в дадена страна е, доколко серотиповете, включени в състава на ваксината съответстват на най-често срещаните и разпространени пневмококи - причинители на инвазивна пневмококова болест в малката детска възраст в същата страна, така че да се получи оптимален протективен ефект.

Въз основа на надзора на серотиповете в Европа, извършен преди пускането на PCV7, се изчислява, че PCV13 покрива 73-100% (в зависимост от държавата) от серотиповете, причиняващи инвазивно пневмококово заболяване (ИПЗ) при деца на възраст под 5 години. В тази възрастова група на серотипове 1, 3, 5, 6A, 7F и 19A се дължат 15.6% до 59.7% от инвазивните заболявания в зависимост от държавата, изследвания времеви период и употребата на PCV7. На Табл. 2 са представени данни, отнасящи се до установените в съответните проучвания серотипове от 7, 10 и 13-валентните РСV, които покриват инвазивните щамове на S. pneumoniae при пациенти с ИПБ.

S. pneumoniae при пациенти с ИПБ
Очевидно е, че ваксиналните щамове от 13-валентната ваксина са намерени в над 85% от инвазивните щамове и при четирите проучвания, както и че тази ваксина би осигурила към момента най-широка защита спрямо причинители на ИПБ.

 

Табл. 2. Покритие (%) на серотиповете на трите пневмококови конюгирани ваксини отнесено към изолатите на S. Pneumoniae при пациенти с ИПБ


Държава
проучване

Изолати
брой

Възрастова
група

Ваксина PCV7
%

Ваксина PCV10
%

Ваксина PCV13
%

Унгария
Dobay, O еt al.[7].

133

Всички възрасти

67.6

71.8

87.3

България
Сечанова, Л. И кол. [11]

146

Деца 0-14 г.

56.7

79.1

86.6

Полша
Skoczynska, A et al. [12]

132

Деца 0-4 г.

68.7

76.3

86.3

Турция
Ceyhan, M., et al.[17]

95
51
56

Деца <2 г.
Деца 2-5 г.
>5 - ≤18 г.

69.5
35.3
21.4

75.8
45.1
25.0

85.3
62.7
37.5

*

Заключение
От гледна точка на нарастващото разпространение на резистентни пневмококи, причиняващи ИПБ, ваксините, които редуцират инвазивните болести и циркулацията на патогенни, потенциално резистентни на антибиотици серотипове, са от голямо значение за общественото здравеопазване. Употребата в продължение на около 10 години на РСV в малката детска възраст доведе до очаквания защитен ефект по отношение на серотиповете, включени в седемвалентната ваксина, но същевременно прояви по-малко очакван ефект на заместване в етиологията на ИПБ с други серотипове. Очевидно е растящото участие на пневмококи серотипове 19А, 3 и 6А в съвременната епидемиология на пневмококовите инфекции.

След появата на ваксини с по-широк серотипов спектър, страните използващи в имунизационната си програма ваксини с по-малка валентност, биха могли да актуализират преценката си за ефективността на прилаганите ваксини и да включат пневмококови ваксини с разширен състав на пневмококови серотипове. Това, естествено се основава на оценяването на разпространението на серотиповете, причиняващи ИПБ в засегнатата популация, и на вероятната допълнителна полза от разширяването на спектъра на ваксината[1,7].

КНИГОПИС:

1. Pneumococcal conjugate vaccine for childhood immunization – WHO position paper. WER, No. 12, 2007, 82, 93–104.
2. Cartwright K. Pneumococcal disease in Western Europe: burden of disease, antibiotic resistance and management. Eur J Pediatr 2002; 161(4):188-195.
3. Pebody, RG., et al. Pneumococcal disease surveillance in Europe, Eurosurveillance, 11,7-9, 2006,171-178.
4. Central Eastern European Pneumococcal Surveillance Workshop, Austria , Viena, 15-16 October 2009,Оfficial newsletter
5. Syriopoulou, V., et al. Pneumococcal serotyprs after the introduction of the heptavalent conjugate vaccine in Greece.Poster presentation , ESPID 2010. http://www.kenes.com/espid2010/abstracts/pdf/487.pdf
6. Percin, D., et al. Ten year surveillance of invasive Streptococcus pneumoniae isolates in central Turkey prior to introduction of conjugate vaccine, J Infect Dev Ctries 2010; 4(9):560-565.
7. Dobay, O., UngvariA, Kardos S, et al. Genotypic and fenotypic characterisation of invasive Streptococcus pneumoniae isolates from Hungary and coverage of the conjugare vaccines, J Clin Path (2010).doi: 10.1136/jcp.2010.079780.
8. R.R. Reinert et al. Pneumococcal disease caused by serotype 19A: Review of the literature and implications for future vaccine development. Vaccine, 28 (2010):4249-4259.
9. Pilishvili, T. , et al. Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of conjugate vaccine. J Infеct Dis 2010; 201(1):32-41
10. Kaplan SL et al., Serotype 19A is the most common serotype causing invasive pneumococcal infections in children. Pediatrics 2010;125(3):429-436.
11. Skoczynska, A, et al. The current status of invasive pneumococcal disease in Poland. Vaccine(2010),doi:10.1016/j.vaccine.2010.09.100
12. Сечанова, Л., и колектив. Серотип и антимикробна резистентност на щамове Streptococcus pneumoniae изолирани от деца с инвазивна и респираторна инфекция преди въвеждането на пневмококовите конюгирани ваксини в България, Педиатрия, бр.2/2010, 39-43.
13. Centers for Disease Control and Prevention. 2008. Invasive pneumococcal disease in children 5 years after conjugate vaccine introduction—-eight states, 1998-2005. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 57:144-148
14. Centers for Disease Control and Prevention. 2005. Direct and indirect effects of routine vaccination of children with 7-valent pneumococcal conjugate vaccine on incidence of invasive pneumococcal disease—-United States, 1998-2003. MMWR Morb. Mortal. Wkly. Rep. 54:893-897.
15. Isaacman DJ, McIntosh ED, Reinert RR. Burden of invasive pneumococcal disease and serotype distribution among Streptococcus pneumoniae isolates in young children in Europe: impact of the 7-valent pneumococcal conjugate vaccine and considerations for future conjugate vaccines. Int J Infect Dis. 2010 Mar; 14(3):e197-209. Epub 2009 Aug 22.
16. Hanquet G, Kissling E, Fenoll A, George R, Lepoutre A, Lernout T, Tarragó D, Varon E, Verhaegen. Pneumococcal serotypes in children in 4 European countries. J Emerg Infect Dis. 2010 Sep; 16(9):1428-39.
17. Ceyhan, M., et al. Serotypes od Streptococcus pneumoniae isolates from Children with Iasie Pneumococcal Disease in Turkey: Baseline Evaluation of the introduction of the Pneumococcal Conjugate Vaccine nationwide. ClinVaccine Immunol. Vol.18, No.6, 2011,p.1028-1030.