Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2011

Миастения в детска възраст

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р И. Литвиненко



Невромускулните синапси представляват сложна структура, която осъществява предаването на електрическите импулси от двигателния неврон към напречнонабраздената мускулатура, за да предизвика съкращението й. Генетични и автоимунни заболявания, които могат да компрометират нервно-мускулното предаване са в основата на нарушената функция на синапса. Миастения гравис (МГ) се причинява от автоантитела срещу компонентите на постсинаптичните структури. Автоимунната атака в моторната плочка води до дефект в нервно-мускулното предаване и мускулна слабост. Вродените миастенни синдроми (КМС) са класифицирани според разположението на дефекта: пресинаптични, постсинаптични и синаптични. Те са наследствени заболявания, причинени от различни генетични дефекти,почти всички с рецесивно унаследяване. Засега са известни 10 различни КМС, а при бъдещи изследвания могат да бъдат разкрити и други подтипове КМС с тяхната генетична причина.Клиничната картина при КМСе много вариабилна и трудно се установяват генотип-фенотип корелации. Все пак има някои симптоми, насочващи къмосновните генетични дефекти. Прогнозата при отделните КМС е различна и зависи до голяма степен от патофизиологичните и генетични дефекти. Терапевтичните средства, използвани при КМС зависят от подлежащия дефект и включват ацетилхолинестеразни инхибитор, флуоксетин, ацетазоламид и ефедрин.

Миастенията е болест на синапса, която се проявява клинично с патологична уморяемост. Първото описание принадлежи на Willis, 1682 г.[33]. Невромускулните синапси представляват сложна структура, която осъществява предаването на електрическите импулси от двигателния неврон към напречнонабраздената мускулатура, за да предизвика съкращението й. Генетични и автоимунни заболявания, които могат да компрометират нервно-мускулното предаване са в основата на нарушената функция на синапса[18].

Клинични форми
Три са основните клинични форми на миастения в детска възраст:
1. Неонатален миастенен синдром.
2. Конгенитален миастенен синдром (КМС).
3. Ювенилна (адултен тип) миастения - миастения гравис (МГ).

Неонатален миастенен синдром
Наблюдава се при новородени деца на майки миастенички (с МГ). Проявите са най-изразени в първите часове и дни след раждането и включват: вяло сучене и плач, респираторен дистрес синдром, дихателна недостатъчност. Cимптомите се влошават при плач или оживена спонтанна двигателна активност. Hаблюдава се спонтанно подобрение и изчезване на проявите в рамките на дни до 4 седмици. Клиниката се дължи на пасивно преминали антитела към постсинаптичните рецептори за ацетилхолин от майката диаплацентарно към плода, чийто титър спонтанно намалява и те напълно изчезват в рамките на 1 месец.

Конгенитални миастенни синдроми
КМС са генетично и фенотипно хетерогенна група от редки наследствени заболявания, засягащи нервно-мускулното предаване. В световен мащаб до момента са документирани около 600 случая с определена мутация. Дешифрирането на молекулярната основа на различни видове КМС се разви бързо през последните години[14]. Мутациите първо бяха идентифицирани в субединиците на никотиновите ацетилхолинови рецептори (AChR), но сега са установени мутации в десет различни гени, кодиращи пре-, пост- или синаптични протеини, които могат да причинят КМС[16,5]. Те включват гени, кодиращи субединиците на ацетилхолиновите рецептори (CHRNE: εAChR субединицата; CHRNA1: αAChR субединицата; CHRNB1: βAChR субединицата; CHRND: δAChR субединицата); гена, кодиращ колагенна субединица - опашката на ацетилхолинестеразата (COLQ); гена за холин ацетилтрансфераза (CHAT), както и рапсиновия ген (RAPSN). Секвенционен анализ е приложим за CHRNE и CHRNA1. Възможно е сканиране за мутации за RAPSN, CHAT, COLQ, CHRNB1 и CHRND. Използва се целеви анализ за мутациите: RAPSN - p.Asn88Lys, CHAT - p.Ile305Thr и CHRNA1 - p.Gly153Ser. Молекулярно-генетични изследвания на останалите гени е възможно в рамките на научни проучвания. До момента няма други известни локуси, свързани с КМС, но са описани семейства с КМС, които не са свързани с някои от известните гени, което показва, че могат да се разкрият нови локуси или кандидат гени[14].

Патогенетичните механизми се свеждат до нарушено нервно-мускулно предаване с промяна в структурата на AChRs, моторната плочка или намаляване ацетилхолиновата синтеза и освобождаване. Въпреки това, генетичният фон на различни форми КМС е все още недокрай изяснен. Точната молекулярна класификация на типа КМС е от първостепенно значение за диагностиката и терапията на пациент, като различни лекарства могат да бъдат полезни или вредни в зависимост от молекулярната причина за различните КМС.

Клинични критерии за КМС са:
1. Индуцирана от натоварване мускулна слабост (ранна поява на болестта - от раждане или в първите години от живота, най-често преди 2-годишна възраст)[5,7].
2. Липса на отговор на имуносупресивно лечение.
3. Лечение с антихолинестеразни средства може да доведе до подобряване.

Първите прояви могат да са в неонаталния период: слабо сучене и плач, респираторен дистрес синдром, дихателна недостатъчност, птоза. Симптомите се влошават при плач или двигателна дейност.

В кърмаческа и ранна детска възраст се наблюдават: забавено двигателно развитие; рядко и късно се научават да тичат, трудно се изкачват по стълби; имат необичайна уморяемост при усилие; не могат да се сравнят с връстниците си в спорта; налице е птоза; външна офталмоплегия; гръбначни изкривявания, намалена мускулна сила.

Диагнозата КМС се основава на:
1. Клиничните прояви – патологична уморяемост с ранно начало[5,7] и фамилна обремененост по Ад или Ар тип.
2. Неврофизиологични тестове, диагностициращи дефект в невро-мускулното предаване: декремет при репетитивна стимулация, джитер феномен.
3. Липса на AChR или MuSK антитела[17].
4. Положителна реакция на естеразни инхибитори (Tensilon тест).
5. Молекулярно-генетични изследвания.

Морфологични проучвания
Конвенционалната мускулна биопсия и рутинните хистохимични проучвания при КМС не показват големи нарушения с изключение превалиране на тип I влакна и леки миопатни промени. По-детайлни проучвания, включително оценка на AChR, електронно-микроскопски анализ на моторната плочка и инвитро електрофизиологични изследвания на синапса може да се извършат при мускулна биопсия. Проучванията позволяват по-точна класификация, чрез посочване на конкретния дефект в синапса и свързаните с него ген или протеин.

Кандидат гените за вродени миастенни синдроми и тяхното местоположение в рамките на синапса са представени на Фиг. 1, както и в табличен вид – Табл.1.


Табл.1.


Ген

Хромозома

Генен продукт

Дефект

Пресинаптични

CHAT

10q11

Холинацетилтрансфераза

Холинацетилтрансферазен дефицит

Синаптични

COLQ

3p25

ColQ (колагеноподобен край на асиметричната ацетилхолинестеразата)

Ацетилхолинестеразен дефицит

Постсинаптични

CHRNA1

2q24-q32

 

 

CHRNB1

17p11-p12

AChR субединици

Първичен AChR кинетичен дефект или дефицит

CHRND

2q33-q34

 

 

CHRNE

17p13

 

 

RAPSIN

11p11

Rapsin

 

SCN4A

17q23-q25

Волтаж-зависими Na каналчета

Увреда на AChR

MUSK

9q31.3-q32

MuSK

 

DOK7

4p16

Dok-7

 

Пресинаптични - CHAT мутации
Клинични симптоми: миастенни симптоми от раждането - епизодични кризи с булбарна парализа и дихателна недостатъчност, предизвикани от повишена температура, възбуда, тежки натоварвания. Наблюдават се слабо изразена, флуктуираща птоза, без постоянна офталмопареза и леки симптоми в интервала между кризите. CHAT мутациите са рецесивни и най-вече „missense“ мутации и по-голямата част от тях са открити само в едно родословие. Все пак, има някои изключения: I336T „missense“ мутация е бил открит в три независими фамилии от турски произход[40]. Антихолинестеразните медикаменти имат положителен ефект.

Синаптични - COLQ мутации
Клинични симптоми: проксимална мускулна слабост, птоза, офталмопареза, лицева слабост, аксиална мускулна слабост/сколиоза, клатеща се походка, слабост на раменния пояс, атрофии, мудна зенична реакция на светлина, често прогресивна дихателна недостатъчност. Показват отрицателен отговор на краткосрочно и продължително лечение с антихолинестеразни средства[30].

Постсинаптични
Рецесивните мутации причиняват тежък дефицит на AChR и са най-честата причина за КМС. Те са концентрирани най-вече в субединицата ε (кодирана от CHRNE).

CHRNE мутации
Клинични прояви: ранно началото на заболяването - обикновено в рамките на първата година от живота с птоза, фиксирани офталмопарези, слабост на булбарната мускулатура, като цяло леко протичане на болестта. Много редки прояви са дихателната недостатъчност или тежката обща слабост.

Антихолинестеразните медикаменти са с ясно положителен отговор както при краткосрочно, така и при продължително лечение.

Ромската популация от Югоизточна Европа носи по-висок риск за КМС (>4%) с рецесивна мутация (CHRNE 1267delG) на гена за εAChR субединица[25]. Описаните 71 български роми от 37 несвързани фамилии са носители на същата генна мутация и не показват отличие в клиничното протичане в сравнение със съобщените преди това случаи[2].

Освен ромските пациенти у нас са доказани и двама монозиготни близнака от български етнос с КМС с две мутации в гена за εAChR. Касае се за хетерозиготно носителство на 2 различни мутации (CHRINE Q140X), описана за първи път, свързана със стоп кодон. Втората мутация е CHRINE 1259del23, водеща до грешка в рамката на четенето и евентуално дефицит на ацетилхолинови рецептори[1].

RAPSN мутации
Клинични симптоми: лека, флуктуираща птоза без постоянна офталмопареза, но с епизодична диплопия, слабо изразена генерализирана мускулна слабост (Rapsyn - късно начало) – клиниката наподобява и може да се сбърка със серонегативна МГ[7]. Животозастрашаващи апнеи в ранна детска възраст и само леки симптоми в интервала между кризите (Rapsyn - ранно начало). Тези деца може да се родят с множество флексионни контрактури на горните и долните крайници - вродена артрогрипоза[31,32,19] и/или дисморфични черти на лицето, като деформирани ниско поставени уши и удължено лице, отворена устата, високо небце[26].

Има положителен отговор на краткосрочното и продължително лечение с антихолинестеразни средства.

Синдром на бавните канали
Дължи се на мутация CHRNE L269F. Клинична картина: ранно начало (1-ва година от живота), двустранна птоза, външна офталмоплегия, трудно поддръжане на главата в изправено положение, лесна уморяемост, сколиоза. Протичането е прогресивно, като може да се стигне до респираторен дистрес синдром с ранна необходимост от асистирана нощна вентилация.
Не отговарят на лечение с естеразни инхибитори, но драматично се подобряват от флуоксетин (Prozac, Sarafem - антидепресант от класа на селективните инхибитори на обратния захват на серотонина)[13,9].

DOK7 мутации
Клинични симптоми: началото обикновено е в първите години от живота, но е възможна и късна проява. Налице е мускулна слабост по тип пояс-крайник и птоза[6]. Липсва офталмоплегия (в повечето от случаите). Наблюдават се дихателни кризи (често с необходимост от асистирана вентилация). Флуктуацията на симптомите може да не е в рамките на деня, а в по-продължителни периоди - по тип добра седмица/лоша седмица. При биопсия от мускул промените са неспецифични (без тубуларни агрегати). ЕМГ показва изразен декремент при репетитивна стимулация. Има прогресия в протичането (често със загуба на способността за ходене в зряла възраст). Съществува голяма интра- и интерфамилна вариабилност. Унаследяването е рецесивно.

Tensilon често с положителен ефект, но Mestinon е неефективен в дългосрочен план (понякога води до влошаване[7]). Положителни резултати са отчетени при лечение със симпатикомиметици. Ефедрин се прилага при деца в доза 3 mg/kg/24 h, разделен в 3 приема, като се стартира с 1 mg/kg/24 h[39]).

MUSK мутация
Има само един докладван фамилен случай на КМС при брат и сестра, произтичащ от мутации в MUSK[8]. Момичето е с клинични симптоми - птоза и респираторен дистрес в неонаталния период. Брат й умира по време на респираторна криза. Еволюцията на заболяването при сестрата е благоприятна. Тя има лека птоза на клепача, уморяемост при ходене и невъзможност да спортува. Симптомите флуктуират и се влошават по време на бременност и в зряла възраст. Отговаря добре на терапия с антихолинестеразни средства.

Пояс-крайник КМС с тубуларни агрегати
Клиничните прояви се доминират от пояс–крайник мускулна слабост без наличие на офталмопареза. Не се установява DOK7 мутация. Има добър ефект от антихолинестеразни инхибитори.

До момента са описани 20 пациенти от 12 семейства (Иран, Германия, Испания и др.) всички с рецесивен тип унаследяване (някои близкородствени бракове). Характерна е поява на симптомите в първите десет години за повечето, някои по-късно (17/20). Проявява се пояс-крайник мускулна слабост при всички (20/20). Има значим декремент при репетитивна стимулация (19/19). Положителен е отговорът на естеразни инхибитори (17/18). Установяват се тубуларни агрегати в биопсия (9/18).

КМС – кои гени да тестваме?
Според етническия произход: • мутацията ε1267delG (CHRNE) е честа при пациентите в Югоизточна Европа и/или роми, Испания и Северна Африка; • мутациите N88K (RAPSN) и 1124_1127dupTGCC (DOK7) са чести при пациенти от Европа.

Според отговора на AChE-инхибитори: • липса на отговор (или влошаване) в AChE дефицит (COLQ мутации) или бавно-канелен синдром (субтипове на AChR) или DOK7 мутации.

Според наличието на декремент при репетитивна стимулация: • AChE дефицит (COLQ мутации) и бавно-канален синдром (субтипове на AChR).

При късно начало на симптомите: • Бавно-канален синдром (субтипове на AChR), постсинаптичните КМС (RAPSN или DOK7 мутации).

При проксимална слабост, клатеща се походка: • постсинаптичните CMS с DOK7 мутации, AChE дефицит (COLQ мутации).

При епизодични апнеи: • пресинаптичните КМС (CHAT мутации), постсинаптичните КМС (RAPSN мутации).

Ювенилна (адултен тип) миастения - МГ
МГ има автоимунен характер, доказан за първи път от Patrick J. & Lindstrom J.[34]. Клиничните прояви се предшестват най-често от интеркурентна инфекция, след която се отключва автоимунен отговор с образуване на антитела към постсинаптичинте рецептори за ацетилхолин - AChR или към постсинаптичния трансмембранен протеин, мускулно специфичната тирозинкиназа – MuSK[17]. IgG от пациенти с миастения причиняват антигенно медиирана промяна в мускулните ацетилхолинови рецептори инвиво и инвитро[11]. Антителата блокират предаването в синапсите и водят до проявите на патологична уморяемост. МГ е рядко заболяване – 200-400 на 1 милион[24]. Засягането е вариабилно по отношение ангажирането на различни мускулни групи[18]. Според Millichap и Dodge при наблюдавани 35 пациенти с ювенилна миастения се отчита следното разпределение на отделните симптоми: птоза при 32, диплопия – 30, лицева слабост – 29, дисфония – 29, слабост в ръцете – 29, слабост в краката – 29, дисфония - 22, външна офталмопареза – 18, дихателни затруднения – 12.

Диагнозата при деца с ювенилна миастения се базира на:

  • Клиничните признаци – патологична уморяемост.
  • ЕМГ данните за значим декремент при репетитивна стимулация (може да потвърди, но не и да изключи заболяването) или много по-чувствителния метод – изследване на единично мускулно влакно – 95-99% позитивен резултат[20].
  • Наличието на антитела[10] към постсинаптични рецептори за ацетилхолин (положителни при 80-90% от случаите с генерализирана форма на МГ и в 30-50% при изолираната очна форма[21]). При негативните AChR антитела се установяват положителни anti-MuSK антитела[17]. При 5% от болните са негативни и двата типа антитела. Тимомегалия или тимом се установява в 15% от пациентите с MГ, при които могат да се установят антитела срещу други допълнителни антигени от набраздени мускули като titin[3] и ryanodine рецептори[28]. Тези антитела са по-чести при тимом и тежки форми на MG и се използват като специфични маркери[41,42].

Лечение
Антихолинестеразни средства (калимин, местном, нивалин). Начална доза – 15 mg, 2 до 3 пъти дневно за деца от 3 до 8 години. При употребата им трябва да бъдете внимателни при пациенти с анти-MuSK антитела, които често показват Ach свръхчувствителност[36]. Кортикостероиди[37,4] - стартова доза – 1 mg/kg/дневно или 2 mg/kg през ден. В комбинация с кортикостероидите или самостоятелно може да се прилага и Azathioprine[4,23], както и Cyclophosphamide[43]. Възможно е и приложение на плазмафереза и имуноглобулини[22]. Те се използват за купиране на остра миастенна криза[12]. Плазмаферезата включва замяна 1-1.5 пъти плазмения обем с физиологичен разтвор, албумин, или плазмените протеини фракция, което води до намаляване на серумните нива на AChR ахтитела[29]. Венозни Ig се прилагат 5 дни (0.4 g/кg/ден)[38]. Тимектомията е показана при тимом, тимомегалия. Спорен е ефектът от приложението и при незадоволителен ефект от комбинираното медикаментозно лечение[15]. Пациенти с миастения гравис, резистентни към терапията са били успешно лекувани с циклофосфамид в комбинация с костно-мозъчна трансплантация[35] или с rituximab - моноклонално антитяло срещу повърхностен В клетъчен маркер CD20[44].

Заключение

  • Основно трябва да се разграничат вродената от придобита (ювенилна или адултен тип) миастения.
  • КМС са клинично много разнообразни, генотип/фенотип корелации трудно се установяват.
  • Има някои симптоми, които насочват към основните генетични дефекти.
  • Откриването на генетичен дефект е важно за избора на подходяща лекарствена терапия.
  • Клиничните търсения на дефекти на нервно-мускулното предаване е от ключово значение за точно диагностициране и лечение на пациенти с КМС.
  • Проследяването на пациентите и международното сътрудничество може да помогне за подобряване на стандартите за грижи и терапията им.

КНИГОПИС:

  1. Асенова А., Димова П., Божинова В., Михайлова В., J. S. Muller, A. Abicht, Гергелчева В., H. Lochmuller. Конгенитален миастенен синдром при еднояйчни близнаци с две мутации в епсилон - субединицата на гена на ацетилхолиновия рецептор. Педиатрия 2010, 1; 33–35.
  2. Търнев И., Гергелчева В., Литвиненко И., Божинова В., Ишпекова Б., Димова П., Иванов И., Чернинкова С., Емар Б., Енгел А., Локмюлер Х., Калайджиева Л. Конгенитален миастенен синдром тип Іа – клинично фенотипизиране и генетична епидемиология. Педиатрия 2005, 3; 17-21.
  3. Aarli JA, Stefansson K, Marton LS, Wollmann RL. Patients with myasthenia gravis and thymoma have in their sera IgG autoantibodies against titin. Clin Exp Immunol 1990; 82: 284–288.
  4. Bedlack, R.S., Sanders, D.B. Steroid treatment for myasthenia gravis: steroids have an important role. Muscle Nerve. 2002; 25:117-121.
  5. Beeson D, Hantai D, Lochmuller H, Engel AG. 126th International Workshop: congenital myasthenic syndromes, 24-26 September 2004, Naarden, the Netherlands. Neuromuscul Disord. 2005;15:498–512.
  6. Beeson, D. et al. Dok-7 mutations underlie a neuromuscular junction synaptopathy. Science. 2006; 313, 1975-1978.
  7. Burke G, Cossins J, Maxwell S, Owens G, Vincent A, Robb S, Nicolle M, Hilton-Jones D, Newsom-Davis J, Palace J, Beeson D. Rapsyn mutations in hereditary myasthenia: distinct early- and late-onset phenotypes. Neurology. 2003;61:826–8.
  8. Chevessier, F. et al. MUSK, a new target for mutations causing congenital myasthenic syndrome. Hum Mol Genet. 2004; 13, 3229-3240.
  9. Colomer J, Mller JS, Vernet A, et al. Long-term improvement of slow-channel congenital myasthenic syndrome with fluoxetine. Neuromuscul Disord 2006;16:329 333.
  10. Conti-Tronconi, B., Tzartos, S., Lindstrom, J. Monoclonal antibodies as probes of acetylcholine receptor structure. 2. Binding to native receptor. Biochemistry. 1981; 20:2181-2191.
  11. Drachman, D.B., Angus, C.W., Adams, R.N., Michelson, J.D., Hoffman, G.J. Myasthenic antibodies cross-link acetylcholine receptors to accelerate degradation. N. Engl. J. Med. 1978; 298:1116-1122.
  12. Elovaara I, Apostolski S, van Doorn P, et al. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases. Eur J Neurol 2008; 15: 893–908.
  13. Engel AG. The therapy of congenital myasthenic syndromes. Neurotherapeutics 2007; 4:252257.
  14. Engel AG, Sine SM. Current understanding of congenital myasthenic syndromes. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5:308–21.
  15. Gronseth, G.S., Barohn, R.J. Practice parameter: thymectomy for autoimmune myasthenia gravis (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2000; 55:7-15.
  16. Hantai D, Richard P, Koenig J, Eymard B. Congenital myasthenic syndromes. Curr Opin Neurol. 2004;17:539–51
  17. Hoch, W., et al. Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nat. Med. 2001; 7:365-368.
  18. Hughes, B.W., Kusner, L.L., Kaminski, H.J. Molecular architecture of the neuromuscular junction. Muscle Nerve. 2006; 33:445-461.
  19. Ioos, C. et al. Congenital myasthenic syndrome due to rapsyn deficiency: three cases with arthrogryposis and bulbar symptoms. Neuropediatrics 2004; 35, 246-249.
  20. Katirji, B., Kaminski, H.JElectrodiagnostic approach to the patient with suspected neuromuscular junction disorder. Neurol. Clin. 2002; 20:557-586.
  21. Keesey, J.C. Clinical evaluation and management of myasthenia gravis. Muscle Nerve. 2004; 29:484-505
  22. Lehmann, H.C., Hartung, H.P., Hetzel, G.R., Stuve, O., Kieseier, B.C. 2006. Plasma exchange in neuroimmunological disorders: part 2. Treatment of neuromuscular disorders. Arch. Neurol. 63:1066-1071.
  23. Lindner, A., Schalke, B., Toyka, K.V. Outcome in juvenile-onset myasthenia gravis: a retrospective study with long-term follow-up of 79 patients. J. Neurol. 1997; 244:515-520.
  24. MacDonald BK, Cockerell OC, Sander JW, Shorvon SD.The incidence and lifetime prevalence of neurological disorders in a prospective community-based study in the UK. Brain. 2000 Apr;123 ( Pt 4):665-76.
  25. Morar B, Gresham D, Angelicheva D, Tournev I, Gooding R, Guergueltcheva V, Schmidt C, Abicht A, Lochmuller H, Tordai A, Kalmar L, Nagy M, Karcagi V, Jeanpierre M, Herczegfalvi A, Beeson D, Venkataraman V, Warwick Carter K, Reeve J, de Pablo R, Kucinskas V, Kalaydjieva L. Mutation history of the roma/gypsies. Am J Hum Genet. 2004; 75:596–609.
  26. Muller, J.S. et al. Rapsyn N88K is a frequent cause of congenital myasthenic syndromes in European patients. Neurology 2003; 60, 1805-1810.
  27. Muller, J.S. et al. Phenotypical spectrum of DOK7 mutations in congenital myasthenic syndromes. Brain. 2007; 130, 1497-1506.
  28. Mygland A, Tysnes OB, Matre R, Volpe P, Aarli JA, Gilhus NE. Ryanodine receptor autoantibodies in myasthenia gravis patients with a thymoma. Ann Neurol 1992; 32: 589–591.
  29. Newsom-Davis, J. Therapy in myasthenia gravis and Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Semin. Neurol. 2003; 23:191-198.
  30. Ohno, K. et al. The spectrum of mutations causing end-plate acetylcholinesterase deficiency. Ann Neuro. 2000; l 47, 1621–70.
  31. Ohno K, Engel AG, Shen XM, Selcen D, Brengman J, Harper CM, Tsujino A, Milone M. Rapsyn mutations in humans cause endplate acetylcholine-receptor deficiency and myasthenic syndrome. Am J Hum Genet. 2002;70:875–85.
  32. Ohno K, Sadeh M, Blatt I, Brengman JM, Engel AG. E-box mutations in the RAPSN promoter region in eight cases with congenital myasthenic syndrome. Hum Mol Genet. 2003;12:739–48.
  33. Pascuzzi, R.M. The history of myasthenia gravis. Neurol. Clin. 1994; 12:231-242.
  34. Patrick, J., Lindstrom, J. Autoimmune response to acetylcholine receptor. Science. 1973; 180:871-872.
  35. Pescovitz, M.D. Rituximab, an anti-cd20 monoclonal antibody: history and mechanism of action. Am. J. Transplant. 2006; 6:859-866.
  36. Punga AR, Flink R, Askmark H, Stalberg EV. Cholinergic neuromuscular hyperactivity in patients with myasthenia gravis seropositive for MuSK antibody. Muscle Nerve 2006; 34: 111–115.
  37. Rowland, L.P. Controversies about the treatment of myasthenia gravis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr. 1980; 43:644-659.
  38. Samuelsson, A., Towers, T.L., Ravetch, J.V. Anti-inflammatory activity of IVIG mediated through the inhibitory Fc receptor. Science. 2001; 291:484-486.
  39. Schara U, Deschauer M, Wendt M, et al. Therapeutic effects of ephedrine in congenital myasthenic syndrome due to DOK7 mutations. Neuromuscul Disord 2007;17:818 819 (abstract).
  40. Schmidt, C. et al. Congenital myasthenic syndrome due to a novel missense mutation in the gene encoding choline acetyltransferase. Neuromuscul Disord. 2003; 13, 245-251.
  41. Skeie GO, Mygland A, Aarli JA, Gilhus NE. Titin antibodies in patients with late onset myasthenia gravis: clinical correlations. Autoimmunity 1995; 20: 99–104.
  42. Somnier FE, Skeie GO, Aarli JA, Trojaborg W. EMG evidence of myopathy and the occurrence of titin autoantibodies in patients with myasthenia gravis. Eur J Neurol 1999; 6: 555–563.
  43. Spring, P.J., Spies, J.M. Myasthenia gravis: options and timing of immunomodulatory treatment. BioDrugs. 2001; 15:173-183.
  44. Tuzun, E., Meriggioli, M.N., Rowin, J., Yang, H., Christadoss, P. Myasthenia gravis patients with low plasma IL-6 and IFN-gamma benefit from etanercept treatment. J. Autoimmun. 2005; 24:261-268.