Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2011

Инхибитори на тромбоцитната агрегация в превенция на сърдечносъдови заболявания заболявания : Glopenel в клиничната практика

виж като PDF
Текст A
Д-р К. Христова



След изясняване на значението на коронарната тромбоза в етиологията на сърдечно-съдовите заболявания, тромбоцитните антиагреганти придобиха водеща роля в профилактиката и лечението на тези заболявания. Мощният ефект на тези медикаменти се дължи на подтискане на тромбоцитната агрегация, която е в основата на вътрелуменната тромбоза.

В клиничната практика намират приложение различни медикаменти: аспирин, тиклопидин, клопидогрел, празугрел, тикагрелор, както и инхибиторите на GP - IIb/IIIa-рецепторите.

Clopidogrel е молекула, която се конвертира in vivo до активен метаболит, свързващ се необратимо с тромбоцитния ADP P2Y12 рецептор и по този начин инхибира тромбоцитната агрегация. Бионаличността на активния метаболит се определя от стомашно-чревната абсорбция, може да се повлиява от АВСВ1 полиморфизма и от метаболизма през системата на цитохром Р–450. Той се активира в двуетапен процес, преминаващ през оксидативна биотрансформация в черния дроб, където частично участват и ензимите CYP 2C19 и CYP 3А (Фиг. 1).

Получените clopidogrel и 2–oxo-clopidopgrel интензивно се хидролизират до неактивни метаболити, усилващи ефекта на клопидогрел. Допълнителни механизми могат да смекчат ефекта на инхибиция и редуцират функционалния полиморфизъм на CYP2C19 ензим in vitro. Clopidogrel се прилага при вторичната превенция на атеросклеротични заболявания при пациенти, преживели остър коронарен синдром, пациенти със запушване на периферните артерии или такива след перкутанна коронарна интервенция с или без имплантиране на стент.

При остър коронарен синдром clopidogrel се приема едновременно с Aspirin, а лечението започва с насищаща доза от 600 mg. Поддържащата доза е 75 mg дневно. В първичната превенция clopidogrel може да се прилага при непоносимост към Aspirin. Днес clopidogrel е „златният стандарт“ сред тиенопиридините.

Тиенопиридините като терапия са били оценени като алтернатива на антиагрегатната терапия с Aspirin или като допълнение на антиагрегантната терапия за редуциране на сърдечно-съдовия риск.

В проучването CAPRIE - Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (Фиг. 2) се сравняват антитромбоцитният ефект на монотерапията с Aspirin (ASA) и clopidogrel при близо 19 000 пациенти с анамнеза за скорошен исхемичен инсулт, миокарден инфаркт или симптоматична периферна артериална болест. В края на тригодишния период на проследяване е доказано превъзходството на антитромбоцитната терапия с clopidogrel – значимо намаляване на относителния риск за последващи тромбози и техните клинични изяви с 8.7%. Проучването CAPRIE доказва, че clopidogrel превъзхожда Aspirin за вторичната превенция, особено при болни с висок риск.

Последващ анализ на данните от това изследване, включващ като критерий за оценка и рехоспитализацията поради исхемия или хеморагия, потвърждава предимството на clopidogrel – редукция на относителния риск в сравнение с ASA съответно с 9.1%, като ползите са най-изразени в групата с анамнеза за миокарден инфаркт или инсулт (намаляване на риска за повторен остър инцидент с 14.9%) (Фиг. 3).

Резултатите от CAPRIE доведоха до провеждането на проучването CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance), обхванало 15 603 пациенти с висок риск за атеротромботични събития, рандомизирани за прием на clopidogrel плюс Aspirin или на плацебо плюс Aspirin и проследени за период от 28 месеца по отношение на сърдечно-съдова смърт, нефатален миокарден инфаркт или инсулт. В CHARISMA са участвали болни на възраст най-малко 45 години и с диагностицирана преди това мозъчно-съдова, коронарна артериална или периферна артериална болест (вторична превенция) или наличие на множествени сърдечно-съдови рискови фактори (първична превенция). При рандомизираните на clopidogrel (75 mg/ден) и ниска доза Aspirin (75-162 mg/ден) е регистрирана по-малка честота на първичните крайни резултати (миокарден инфаркт, инсулт или сърдечно-съдова смърт) – 6.8% в сравнение със 7.3% при получавалите само Aspirin и понижаването на относителния риск с 7.1%.

Двойно-сляпото, рандомизирано и плацебо-контролирано проучване CLARITY-TIMI 28 (Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy - Thrombolysis in Myocardial Infarction Study), обхванало 3500 пациенти на възраст от 18 до 75 години със STEMI през последните 12 часа, потвърждава хипотезата за необходимостта от допълнителна антитромбоцитна терапия с clopidogrel.В това изследване е приложена натоварваща доза от 300 mg clopidogrel и поддържаща доза от 75 mg/ден (терапевтична група) или плацебо (контролни случаи). Два до осем дни след фибринолизата е проведена коронарна ангиография. Първични критерии за оценка са: оклузия на инфаркт-свързаната артерия, дефинирана като степен на кръвоток по TIMI (thrombolysis in myocardial infarction) 0 или 1, летален изход или миокарден инфаркт по време на катетеризацията. Болните са били проследявани за период от 30 дни. Резултатите показват, че при 21.7% от контролите в сравнение с 15% от тези в терапевтичната група са възникнали първични крайни резултати или това означава намален относителен риск с 36%.
Лечението с clopidogrel е довело до статистически значима редукция на сърдечно-съдовата смърт, миокардния инфаркт или рекурентната исхемия, водеща до спешна реваскуларизация, с 20% в сравнение с плацебо за един месец проследяване. Честотата на масивно (понижаване на хемоглобина с >50 g/l или интракраниална хеморагия) или на леко (редукция на хемоглобин с 30-50 g/l) кървене не се различава статистически както по време на ангиографията, така и до 30-ия ден след това, включително и при пациентите с GABG.

Проучването COMMIT (Clopidogrel and Metorpolol in Myocardial Infarction Trial), сходно на CLARITY-TIMI 28, включва пациенти с остър МИ (46 000 души) с цел да оцени ефективността на clopidogrel 75 mg/ден (без натоварваща доза). При рандомизираните на антитромбоцитното средство е регистрирано сигнификантно в сравнение с плацебо намаление на два показателя: сърдечно-съдово събитие (смърт, миокарден инфаркт, исхемичен инсулт) и обща смъртност. Както в CLARITY-TIMI, рискът за хеморагии – церебрални или нецеребрални, фатални или нефатални, е съпоставим с този в контролната група (вътреболнична честота 0.58% и 0.54%). Отделният анализ на двете подгрупи участници – с диагностицирана преди това мозъчно-съдова, коронарна артериална или периферна артериална болест (вторична превенция) или с множествени рискови фактори (първична превенция) показва, че двойната антитромбоцитна терапия с clopidogrel и Aspirin може да е от полза за вторична превенция на миокардния инфаркт и мозъчния инсулт.

По–значима редукция на този риск се отчита при пациенти с висок сърдечно–съдов риск, при тези с остър коронарен синдром, както и при пациенти след интракоронарно имплантиран стент.

При пациенти с ОКС без ST-елевация комбинацията от Aspirin и clopidogrel, приложена след реваскуларизация и конвенционална антиисхемична терапия редуцира риска от сърдечно-съдова смъртност, миокарден инфаркт или инсулт от 11.4 % до 9.3 %, в сравнение със самостоятелната употреба на Aspirin.

При пациенти след ОМИ със ST-елевация и успешна фибринолиза, приложението на клопидогрел с аспирин намалява риска от сърдечно-съдови инциденти след 30-ия ден от 10.9% до 9.1% , но увеличава риска от кървене от 1.7% до 1.9% .

Комбинираната антитромбоцитна терапия с Aspirin и clopidogrel редуцира риска от инстент-тромбоза след коронарна ангиопластика (РСІ) - до 27% намаляване на релативния риск в проучването CREDO. При пациенти с имплантирани метални стентове се препоръчва терапия поне един месец с clopidogrel, докато при медикамент-излъчващите стентове препоръчваната терапия е за не по-малко от една година. При пациенти с установена ИБС, самостоятелното приложение на клопидогрел намалява риска от сърдечно–съдови инциденти, исхемичен мозъчен инсулт, миокарден инфаркт и е със значимо по–нисък риск от кървене от ГИТ, в сравнение с аспирин (2.7 до 2.0%). Clopidogrel се препоръчва като алтернатива при невъзможност за прием на Aspirin при пациенти с ИБС.

Clopidogrel е проучен при повече от 100 000 пациенти в голям брой проучвания. Проучването МАТСН е проведено сред 7600 с преживян исхемичен инсулт или ТИА, на средна възраст 66 години. При пациенти с преживян исхемичен мозъчен инсулт или транзиторни исхемични атаки (ТИА), комбинираната антитромбоцитна терапия (clopidogrel и Aspirin) води до сигнификантна редукция на риска от големи сърдечно-съдови инциденти, сравнено с монотерапията с аспирин до 4.5%.

При пациенти с преживян исхемичен мозъчен инсулт и ТИА антитромбоцитната терапия с Aspirin и clopidogrel се препоръчва при вторична профилактика.

CARESS е проучване, проведено с дуплекс-сонография при пациенти със значими каротидни стенози и преживян мозъчен инсулт или ТИА през последните три месеца, което доказва ефективността на clopidogrel и Aspirin при тиха церебрална микроемболия и каротидни стенози.

Профилактиката на атеротромботичните инциденти (миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, периферна съдова болест) има съществено позитивен ефект върху пациента и обществото.

Антитромбоцитните инхбитори повлияват положително пациентите с ОКС и последваща коронарна интервенция, както и пациентите с мозъчно-съдова болест, по отношение на редуциране на риска за големи сърдечно-съдови и периферно-съдови инциденти.

Glopenel е генеричен клопидогрел на българската фармацевтична компания Софарма АД. Следвайки традициите на Софарма, да създава и произвежда качествени лекарства на достъпни цени, Glopenel e изключително добре позициониран, защото профилактиката на атеротромботичните инциденти (миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, периферна съдова болест) има съществено позитивен ефект върху пациента и обществото.