Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2011

Кардиопротективен ефект на статиновата терапия – нови цели и възможности

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р А. Постаджиян



През последната година бяха публикувани няколко важни документи, като препоръките на Европейското кардиологично дружество за поведение при дислипидемии и при миокардна реваскуларизация, резултатите от метаанализи, касаещи ефикасността и безопасността на статиновата терапия при пациенти с исхемична болест на сърцето[1-5]. Обединяващото звено във всички посочени препоръки е, че своевременната и продължителна терапия с адекватна доза статин до достигане прицелни нива на LDL холестерола е основа на съвременната кардиопротективна терапия. Необходимо е новостите от тези ръководни правила и метаанализи да се познават с оглед ефективното им приложение в ежедневната клинична практика.

Ръководни правила на ЕSC/EAS за поведение при дислипидемии
Съобразно ръководните правила, определянето на общия сърдечно-съдов риск се основава на[2,3,6]:

  • Данни за преживян атеротромботичен инцидент (миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, периферно-съдов инцидент), както и документирани данни от инвазивни или неинвазивни тестове за атеросклеротично съдово засягане, независимо от неговата локализация.
  • Данни за захарен диабет първи или втори тип и бъбречно засягане.
  • Оценка на 10-годишния риск за първи фатален атеросклеротичен инцидент по SCORE.

Тук е мястото да се отбележи, че SCORE системата улеснява оценката за поява на първи фатален сърдечно-съдов инцидент (миокарден инфаркт, инсулт, периферна оклузия, включително и внезапна сърдечна смърт) при пациенти без клинично установено заболяване. Данните от неинвазивните и инвазивни тестове за атеросклеротично заболяване, доказателствата за преживян сърдечно-съдов инцидент или наличие на ИБС еквивалент (захарен диабет, бъбречна недостатъчност) поставят пациентите автоматично в групата на много висок риск от бъдещи инциденти, без нужда за определяне на риска по SCORE. За определяне риска за поява на общите (фатални и нефатални) сърдечно-съдови инциденти полученият резултат по SCORE трябва да бъде умножен по три. Този коефициент е по-висок за жени и по-нисък при възрастните пациенти.

Рискови категории и прицелни нива в хода на терапията
Съобразно получените данни пациентите се разделят в четири рискови категории – с много висок, висок, умерен и нисък сърдечно-съдов риск.

Пациентите с много висок риск са болните, при които се наблюдава всяко от посочените:

  • Документирано СС заболяване от инвазивни (коронарна ангиография) или неинвазивни тестове (СТ или ЯМР ангиография, стрес ЕхоКГ, наличие на каротидни плаки при ехо-доплер сканиране), преживян миокарден инфаркт, ОКС, коронарна реваскуларизация (PCI или АоСВ) или други реваскуларизационни процедури (периферно-съдова реконструктивна хирургия, каротидна ендартеректомия или стентиране), исхемичен мозъчен инсулт, периферно-съдова болест.
  • Пациенти с тип II захарен диабет или тип I с белези на органна увреда (микроалбуминурия).
  • Пациенти с хронично бъбречно засягане - скорост на гломерулна филтрация GFR <60 ml/min/1.73 m2.
  • Изчислен 10-годишен риск за фатално СС заболяване по SCORE ≥10%.

В групата пациенти с висок риск попадат:

  • Пациенти със значимо повишение на отделен рисков фактор като фамилна дислипидемия, тежка хипертония или хиперхолестеролемия. За отбелязване е фактът, че диаграмите по SCORE включват стойности на систолното артериално налягане до 180 mmHg и общ холестерол до 8 mmol/l. Наличието на стойности над посочените автоматично поставя пациентите в групата на висок риск-
  • Изчислен 10-годишен риск за фатално СС заболяване по SCORE ≥5% -<10%.

В групата пациенти с умерен риск попадат тези с изчислен SCORE ≥1% - <5%, това е може би най-многобройната група пациенти. Различни фактори като фамилна история за преждевременна коронарна болест, абдоминално затлъстяване, ниски нива на HDL-C и повишени триглицериди, hsCRP, Lp(a), фибриноген, хомоцистеин, apoB могат да предоставят допълнителна информация за по-прецизна оценка на риска сред тази група пациенти. Един от посочените показатели – ниво на HDL-C за първи път е интегриран в SCORE диаграмите, информацията от неговото изследване може да доведе до рекласификация на риска и се препоръчва от ESC[7,8] (диаграми по SCORE с включени данни за HDL-C са налични на www.heartscore.org).

В групата пациенти с нисък риск попадат тези с изчислен SCORE под 1%.
Същевременно ръководните правила на Европейското дружество на кардиолозите препотвърждават достигането на прицелни нива на LDL-C като основен таргет на провежданите немедикаментозни мерки и лекарствена терапия. Препоръката се поддържа от резултатите от проведените широкомащабни проучвания, които установяват паралелна редукция на честотата на сърдечно-съдовите инциденти с понижаване на LDL-C. В зависимост от определената рискова категория са и овите таргети на терапията (Табл. 1).

Табл 1. Таргетни нива за LDL-C в зависимост от рисковата категория


Рискова категория

Таргетни нива за LDL-C

Много висок риск

<1.8 mmol/L или над 50% редукция от изходните стойности на LDL-C

Висок риск

<2.5 mmol/L

Умерен риск

<3 mmol/L

От вторичните цели на терапията трябва да бъде отбелязано значението на nonHDL-C (комбинация от VLDL, IDL и LDL-C), особено при пациентите с комбинирана дислипидемия, захарен диабет, метаболитен синдром и хронична бъбречна недостатъчност[9,10]. NonHDL-C може да бъде лесно изчислен, като разликата между общия и HDL-C в mmol/L. Не трябва да се забравя обаче, че основният смисъл при изследване на вторични таргети е едва след достигане на прицелните стойности за LDL-C с оглед оптимизиране на липидопонижаващата терапия при пациентите с много висок или висок риск. Препоръчваните таргети за nonHDL-C са <2.6 mmol/L при пациентите с много висок и <3.3 mmol/L при пациентите с висок риск или ориентировъчно таргетът за LDL-C в дадената рискова група плюс 0.8 mmol/L.

Нови данни за ефикасност и безопасност на статиновата терапия
Успоредно с прилаганите нефармакологични мерки сред лекарствените средства за лечение на хиперхолестеролемията с доказан ефект върху редукция на сърдечно-съдовите инциденти е водещо значението на хидрокси-метил-глутарил СоА-редуктазните инхибитори (статините). При редица пациенти като тези с много висок риск тяхното приложение е доказано, независимо от изходните нива на LDL-C. Други групи пациенти, показани за статинова терапия, са тези с висок риск (SCORE ≥5% -<10%) и стойности на LDL-C над 2.5 mmol/L, както и тези с умерен риск (SCORE ≥1%-5%), при които LDL-C остава над 3 mmol/L, независимо от приложените немедикаментозни мерки.

Няколко нови метаанализи хвърлят допълнително светлина върху ефикасността и безопасността на статиновата терапия при отделни клинични индикации. Метаанализът на CTT от 2010 година включва близо 170 000 пациенти от общо 26 рандомизирани проучвания[4]. Този метаанализ допълва публикуваните през 2005 г. резултати на същия колектив за приблизително 20% редукция на съдовите инциденти (коронарна смърт, нефатален МИ, коронарна реваскуларизация или смърт) за всеки 1 mmol/L понижение на LDL-C при употребяващите статинова терапия [11]. Специален интерес за авторите е въпросът дали редукцията на LDL-C с около и над 50% от изходните нива е свързана с намаление честотата на големите сърдечно-съдови инциденти спрямо обичайната 30-40% редукция при употреба на стандартна доза статин. Освен данните за ефикасност, е проследена и безопасността, свързана с достигане на ниски нива на LDL-C. В търсене на отговор са включени данните от 2 групи проучвания – 5 проучвания (39 612 болни) с интензивна срещу стандартна доза статин и среден период на проследяване 5.1 години и 21 проучвания (129 526 болни) на стандартна доза статин спрямо плацебо и средно 2.8 годишен период на проследяване. Публикуваните резултати са особено важни в няколко направления:

  • Високите дози статин водят до допълнително понижение на LDL-C със средно 0.51 mmol/L, което е свързано със значима допълнителна редукция на големите съдови събития с 15% (p<0.0001), на коронорната смъртност и нефатален миокарден инфаркт с 13% (p<0.0001), на нуждите от коронарна реваскуларизация с 19% (p<0.0001) и на исхемични мозъчен инсулт с 16% (p=0.005).
  • Установява се значима 10% пропорционална редукция на общата смъртност и 14% на смъртността, дължаща се на съдови причини за 1 mmol/L понижение на LDL-C. Редукцията на съдовата смъртност е свързана с намаление на смъртността, дължаща се на коронарна болест с 20% и други сърдечни причини с 11% за mmol/L понижение на LDL, без значим ефект върху смъртността, дължаща се на мозъчен инсулт или други съдови причини (Фиг. 1).
  • Ефектът върху сърдечно-съдовите инциденти е значим още през първата година (12% редукция) и нараства с увеличаване на времето на приложение на статиновата терапия (~25% редукция за последващите години).
  • Намалението на релативния риск от големи сърдечно-съдови събития е пропорционално на понижението на LDL-C и е налице независимо от изходните стойности на LDL (Фиг. 2).
  • Намалението на LDL-C до много ниски стойности не води до повишаване на несъдовата смъртност или честотата на карциномите.
  • Налице е несигнификантно повишение на честотата на рабдомиолиза единствено за сметка на високи дози Simvastatin (80 mg).

Ефектът върху чернодробните ензими не е оценен в този метаанализ, но съществуват достатъчно данни, че повишение на трансаминазите се наблюдава в до 10% от приемащите статин, то е дозозависимо, като само в 1% от случаите това повишение е над 3 пъти горната граница на нормата и налага преустановяване приема на статина[12,13]. Липсват обаче доказателства, че подобно повишение е израз на хепатотоксичност, която да налага често мониториране на чернодробните ензими или да е причина за лишаване на пациентите от доказано кардиопротективна терапия[14]. Обратно, Athyrosи сътр. в post-hoc анализ на GREAСE проучването проследяват динамиката на трансаминазите и честотата на сърдечно-съдови инциденти при пациенти с неалкохолен стетохепатит и изходно повишени до 3 пъти горна граница на нормата чернодробни ензими[15]. Резултатите от проучването категорично доказват понижение на ALAT в статиновата група за разлика от отчетеното повишение на показателя при пациентите, оставени без статинова терапия. Нещо повече, в хода на проследяването групата пациенти с изходно повишени чернодробни ензими, получаващи статин имат достоверно по-ниска честота на сърдечно-съдови инциденти спрямо пациентите, които започват статинова терапия с нормални нива на ALAT.

Пациентите с остър коронарен синдром и след проведени коронарни интервенции са друга група болни с много висок риск и абсолютна индикация за провеждане на статинова терапия, независимо от изходните нива на LDL-C с цел достигане и поддържане на таргет от под 1.8 mmol/L или над 50% от изходните нива. Наскоро публикуван метаанализ на Pattiи сътр. обединява наличните данни за значението на претретирането с висока доза статин преди провеждането на каронарна интервенция, последвано от продължителен прием при пациенти с ОКС или стабилна ангина пекторис[5]. В анализа са включени данните от 13 рандомизирани проучвания и 3 341 пациенти. Сравнени с болните, които не са получили статин или той е в ниска доза (n=1649), претретираните с висока доза (80 mg Atorvastatin или 40 mg Rosuvastatin) пациенти имат достоверно по-малко перипроцедурни миокардни инфаркти (44% редукция на риска, p<0.00001). Честотата на големи сърдечни усложнения (смърт, миокарден инфаркт, реваскуларизация на таргетен съд) в рамките на 30-дневен период на наблюдение също е значимо по-ниска в групата пациенти, третирани с висока доза статин (7.4% срещу 12.6%, 44% редукция на риска, p<0.00001). За отбелязване е фактът, че благоприятният ефект е независим от клиничната индикация за перкутанна интервенция – ОКС или стабилна ангина, установява се както при пациенти без, така и при такива на хроничен прием на статин и е най-голям сред пациентите с висока възпалителна активност, маркирана с повишение на hsCRP[5,16]. Като възможно обяснение авторите обсъждат редица плейотропни ефекти – подобряване на коронарната микроциркулация, подтискане на възпалителния процес и ендотелната активация, антитромбозно действие. Резултатите от този метаанализ препотвърждават зачението на възпалителната компонента в развитието на атерогенезата и отново поставят въпроса за двоен таргет (успоредно достигане на прицелни нива на LDL и hsCRP) в хода на статиновата терапия, каквито доказателства вече съществуват от проучвания в условията на първична и вторична профилактика[17-19].

Практически подходи в избора на статин
Обсъдени заедно, посочените данни доказват, че благоприятният ефект на статиновата терапия зависи основно от степента на понижение на LDL-C и от ефекта върху по-малко изяснени холестерол-независими механизми. Както се посочва в ръководните правила на ESC, отделните статини в различна дозировка се различават по степента на понижение на LDL-C, като в практически аспект се препоръчва изборът на статин да е основан на необходимата редукция на LDL-C с оглед достигане и поддържане на таргетните нива за определената рискова група. В ръководните правила се предлага следната последователност в избора на статин при конкретния пациент[2,3]:

  • Оценка на общия сърдечно-съдов риск.
  • Информиране и включване на пациента в лечебния процес.
  • Идентифициране таргетните нива на LDL-C за конкретната рискова категория.
  • Изчисляване на процентната редукция на LDL-C с оглед достигане таргетни нива (Фиг. 3).
  • Избор на статин и дозировка, която да доведе до търсената редукция (Фиг. 4).
  • Повишаване на дозата на статина до достигане на таргетни нива.
  • В случай на недостигане на прицелни нива в хода на статинова монотерапия и приложени високи дозировки, да се обсъдят лекарствени комбинации с други холестерол-понижаващи медикаменти.

Подобен практически подход е особено актуален в светлината на докладваните резултати от CEPHEUS България, включващо данните на 2 500 пациенти, които получават медикаменти за намаляване на холестерола от минимум три месеца с оглед първична или вторична превенция на сърдечно-съдовите инциденти[20]. Основна цел на проучването е оценка на спазването на препоръките за постигане и поддържане на LDL-C в нашата страна. Въпреки че пациентите приемат лечение за понижаване на холестерола, изследваната липидограма показва, че над половината от тях не постигат препоръчваните стойности на LDL-C. Като част от проучването е проведена анкета с лекари и пациенти, която изследва причините за непостигане контрол на холестерола. Резултатите изтъкват значението на няколко фактори, които определят успеха на лечението, а именно:

  • Доброто познаване от лекаря на Европейските препоръки за контрола на сърдечно-съдовия риск.
  • Информираността на пациента за поставените цели на лечението.

 

КНИГОПИС:
  1. The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Guidelines on myocardial revascularization. European Heart Journal (2010) 31, 2501–2555.
  2. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818.
  3. The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias addenda. European Heart Journal; doi:10.1093/eurheartj/ehr169.
  4. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials. Lancet 2010;376:1670–1681.
  5. Patti G, Cannon C, Murphy SA et al. Clinical benefit of statin pretreatment in patients undergoing percutaneous coronary intervention. A collaborative patient-level meta-analysis og 13 randomized studies. Circulation 2011; 123: 1622-1632.
  6. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007; 14(Suppl 2):S1–S113.
  7. Cooney M, Dudina A, Bacquer DD, Fitzgerald A, Conroy R, Sans S, Menotti A, Backer GD, Jousilahti P, Keil U, Thomsen T, Whincup P, Graham I. How much does HDL cholesterol add to risk estimation? A report from the SCORE investigators. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2009; 16:304–314.
  8. Cooney MT, Dudina A, De Bacquer D, Wilhelmsen L, Sans S, Menotti A, De Backer G, Jousilahti P, Keil U, Thomsen T, Whincup P, Graham I M. HDL cholesterol protects against cardiovascular disease in both genders, at all ages and at all levels of risk. Atherosclerosis 2009; 206:611–616.
  9. Robinson JG, Wang S, Smith BJ, Jacobson TA. Meta-analysis of the relationship between non-high-density lipoprotein cholesterol reduction and coronary heart disease risk. J Am Coll Cardiol 2009; 53:316–322.
  10. Charlton-Menys V, Betteridge DJ, Colhoun H, Fuller J, France M, Hitman GA, Livingstone SJ, Neil HA, Newman CB, Szarek M, DeMicco DA, Durrington PN. Targets of statin therapy: LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS). Clin Chem 2009; 55:473–480.
  11. Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaborators. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366: 1267–78.
  12. Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, Gotto AM, Shepherd J, Westendorp RG, de CraenA J, Knopp RH, Nakamura H, Ridker P, van Domburg R, Deckers JW. The benefits of statins in people without established cardiovascular disease but with cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2009;338:b2376.
  13. Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Primary prevention of cardiovascular mortality and events with statin treatments. A network meta-analysis involving more than 65,000 patients. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 1769–1781.
  14. Bader T. The myth of statin-induced hepatotoxicity. Am J Gastroenterol2010; 105: 978–80.
  15. Athyros VG, Tziomalos K, Gossios TD, et al, for the GREACE Study Collaborative Group. Safety and effi cacy of long-term statin treatment for cardiovascular events in patients with coronary heart disease and abnormal liver tests in the Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation (GREACE) Study: a post-hoc analysis. Lancet 2010; published online Nov 24. DOI:10.1016/S0140-6736(10)61272-X.
  16. Di Sciascio G, Patti G, Pasceri V, Gaspardone A, Colonna G, Montinaro A. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary interventions: results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) randomized trial. J Am Coll Cardiol 2009; 54:558–565.
  17. Murphy SA, Cannon CP, Wiviott SD, de Lemos JA, Blazing MA, McCabe CH, Califf RM, Braunwald E. Effect of intensive lipid-lowering therapy on mortality after acute coronary syndrome (a patient-level analysis of the Aggrastat to Zocor and Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy- Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 trials). Am J Cardiol 2007; 100:1047–1051.
  18. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FAH, et al. Reduction in C-reactive protein and LDL cholesterol and cardiovascular event rates after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER trial. Lancet. 2009; 373:1175-1182.
  19. Ray KK, Cannon CP. The potential relevance of the multiple lipid independent (pleiotropic) effects of statins in the management of acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol. 2005; 46:1425-1433.
  20. Н. Гочева. ХII Национален конгрес по кардиология. Cepheus – основни резултати. Албена 2010, 7-10.10