Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2011

Металопротеиназа-9 – роля в патогенезата и клиниката на сърдечно-съдовите заболявания

виж като PDF
Текст A
К. Витлиянова



Съвременните фундаментални изследвания върху патогенетичните механизми на сърдечно-съдовите заболявания (ССЗ) са насочени към идентифициране на маркери на тежестта на заболяването, представляващи интерес както от терапевтична гледна точка, така и като индикатори за успех на провежданата терапия.

През последното десетилетие се натрупаха достатъчно данни в подкрепа на ролята на миокардния извънклетъчен матрикс в поддържането на миоцитната цялост, камерната геометрия и механична функция. Натрупването на доказателства води до насочване на изследователския интерес към фамилията от ензими на матриксните металопротеинази (MMP), имащи отношение към патогенезата на левокамерна (LV) дисфункция и представляващи потенциален биомаркер в тази насока.

Характеристика на металопротеиназите
Матриксните металопротеинази са сложна група от ендопептидази с установена важна роля в сърдечно-съдовата физиология и патология. ММР-9 е представител на фамилия от цинкзависими протеази, регулираща синтеза и деградацията на миокардните екстрацелуларни матриксни протеини. Металопротеиназите притежават свойствата да се прикрепват към компоненти на екстрацелуларния матрикс и в частност към колагена и еластина. MMP се секретират от активираните макрофаги в стената на артериалните съдове. Съществуват няколко типа MMP, като от активираните макрофаги при хора най-често се експресира MMP-9.

Способността на ММР да променят тъканите е важно от гледна точка на нормалната и патологична физиология. Известни са приблизително 20 различни вида MMP, класифицирани в групи в зависимост от вида на протеолитичния субстрат (компонента от екстрацелуларния матрикс), спрямо който действат и разграждат съответно. Групата на MMP включва колагенази (MMP-1 и MMP-13), стромелизини, като MMP-3, желатинази, като MMP-2 и MMP-9 и мембранни MMP. Тази класификация на базата на субстрата на действие е била особено полезна преди години. С натрупването на допълнителни знания за ензимната активност на MMP ползата от тази класификация се поставя под въпрос, тъй като субстратният профил на ензима е повече относителен, отколкото абсолютен.

MMP-9, известна още като желатиназа B или 92-kDa тип IV колагеназа, е с установена висока експресия в уязвимите зони на атеросклеротичните плаки, което стои в основата на предположенията за участието й в лявокамерното (LV) ремоделиране, следствие от атерогенезата и руптурата на атеросклеротични плаки.

MMP се секретират в латентни проформи, изискващи активация за превръщането им в активни за протеолиза форми. Активността им е ниска в здрави тъкани. Повишена експресия на MMP се наблюдава при различни патологични процеси, включващи възпаление и камерно ремоделиране след миокарден инфаркт (МИ), което потвърждава наблюденията за ролята им в патофизиологията и прогресията на атеросклеротичните болести.

Активността на MMP зависи в голяма степен от генната транскрипция и се регулира също чрез тяхната секреция като неактивни зимогенни форми, изискващи екстрацелуларна активация и ко-секреция на тъканния инхибитор на металопротеиназите (TIMP). При здрави индивиди секрецията им се осъществява в съдовата стена. MMP са ангажирани в патогенезата на атеросклерозата чрез улесняване на процесите на миграция на гладкомускулните съдови клетки през вътрешния еластичен слой към интимата на съда, където се осъществява пролиферацията и участието им във формирането на атеросклеротичните плаки. Активирането на MMP обаче може също така да допринесе за намаляване на обема на плаката чрез участието им в процесите на разграждане на екстрацелуларния матрикс в интимата на съда.

Роля на MMP в процесите на левокамерно ремоделиране при сърдечна дисфункция
Както беше отбелязано, MMP и по-специално ММР-2 и 9 заемат стратегическа роля в регулацията на екстрацелуларния колагенен матрикс, представляващ бавен процес с полуживот, възлизащ на около 25 дни, който в миокарда е с огромно въздействие върху процесите, отговорни за поддържане на най-ефективната форма на камерите. Възстановяването след МИ е изключително сложен процес, включващ застъпващи се фази на възпаление, формиране на нови тъкани, както и ремоделиране. MMP в миокарда с тяхната функция по отношение на екстрацелуларния матрикс са движеща сила, отговорна за прогресивното влошаване на помпената функция. На ролята им в ремоделирането чрез промените в екстрацелуларния матрикс се дължи предположението за връзка на степента на миокардните лезии с циркулиращите нива на MMP. Счита се, че металопротеиназите могат да се прилагат за проследяване и прогноза на камерната ремоделация, както и мониториране на провежданата медикаментозна терапия при даден пациент. По-късно фокусът на изследвания в тази насока се премества към съждението, че антагонистите на MMP могат да бъдат използвани като средство, предотвратяващо неблагоприятното моделиране след миокарден инфаркт.

Съществуват редица ограничаващи фактори в описаната верига от взаимодействия. В действителност LV регионално ремоделиране е продължителен процес, прoтичащ с месеци и години след началото на миокардната увреда. В оздравителния процес участват хемодинамични сили, симпатикусова активация, възпаление, формиране на нови съдове, а не само промени в екстрацелуларния матрикс.

MMP са с различен произход и времева активация след МИ и се регулират от редица биоактивни, сигнални молекули по време на миокардната ремоделация (ренин-ангиотензин-алдостеронова система, ендотелин-1, неврохормони, цитокини/хемокини, остеопонтин, трансформиращ растежен фактор-β, ОС, интегрин). Необходимо е да се отбележи динамичната роля на вътреклетъчните механизми и активация на транскрипцията в цялостния процес на ремоделация.

Доминацията на един или друг патофизиологичен път зависи от първоначалното заболяване. Плазмените нива на MMP не е задължително да съответстват на нивата в тъканите, поради пространствена и времева нехомогенност. Така разглеждането на ролята на MMP в LV ремоделацията не бива да се ограничава във взаимовръзката от типа причина-ефект, а по-скоро като сложно действие взаимодействие на различни субстанции и инхибиция. Ролята на MMP и техните инхибитори е изследвано в експерименти с животни. В ранната фаза на заздравяване на лезията, активираните MMP разграждат екстрацелуларния матрикс, разрушавайки фибриновата колагенна мрежа и така позволявайки на клетките на възпалението да мигрират в зоната на инфаркта и да отстранят некротизиралите миоцити. Независимо от техния възможно благоприятен ефект в постинфарктния период, активацията на MMP може също така да ускори редица неблагоприятни ефекти. Активността на MMP-9 и MMP-2 се повишава в точно определено време и се свързва с времето на руптура на миокарда след МИ при мишки.

Неблагоприятните ефекти на MMP вероятно са следствие от деградация на компонентите на екстрацелуларния матрикс и разрушаване на миоцитно-матриксната мрежа и по този начин причинявайки допълнителна миоцитна увреда. Този ефект на MMP може да е самостоятелно съществуващ като механизъм на допълнителна увреда към вече формираните LV руптура, дилатация и дисфункция. MMP участват също във фиброзната дегенерация на органите, ангажирани в несърдечните промени при ХСН като периферни мускули, бъбреци и бял дроб.

Няколко проучвания дискутират модулацията на активността на MMP като потенциална терапевтична цел в контекста на контрол на процесите на LV ремоделиране и МИ. Дългосрочната инхибиция обаче на всички MMP може да взаимодейства с процесите на ремоделиране на нормалната тъкан с последващи нежелани клинични ефекти. Руптуриралите плаки се различават хистоморфологично от стабилните плаки. Нестабилните плаки се характеризират с по-високо липидно съдържание, инфилтрация на клетки на възпалението на фиброзната шапка и адвентицията, притежават тънка шапка с недостиг на гладкомускулни клетки. Изчерпването на матриксни компоненти от фиброзната шапка, дължащо се на нарушен баланс между синтез и разграждане води до изтъняване на фиброзната шапка, предразполагащо към руптура, спонтанна или в отговор на други тригериращи фактори. Повишените процеси на разграждане в матрикса са първоначално предписани на MMP от макрофагите в атеросклеросклеротичните плаки. MMP могат обаче да се активират също от тромбина в плаките. Тромбинът може да ускори нестабилността на плаката, чрез повишаване на локалната активност на MMP. Руптурата на атеросклеротичната плака по правило води до локална повишена продукция на тромбин, която от своя страна може да улесни протеолитичната активация на MMP и така да даде старт на порочен кръг с участието на тромбоцитната агрегация, продукция на тромбин и прогресираща MMP активация.

Клинични проучвания върху ММР-9

Kelly и сътр. изследват времевите промени в плазмените концентрации на MMP-2 и MMP-9 след МИ и тяхната връзка с ехокардиографските параметри на LV-функция и ремоделация. Те регистрират, че по-високите пикови стойности в момента на хоспитализация при пациенти с остър MИ на плазмената MMP-9 са свързани с по-висока степен на нарушение на LV-функцията, докато повишенията с платовидна форма на MMP-9 в дните след остър МИ са свързани с по-ниска степен на ремоделация и относително съхранение на камерната функция. Според резултатите на Kellyи сътр., и след сравнение с резултатите от други експериментални проучвания може да се направи изводът, че освен приносът на ензима към формирането на неблагоприятно LV-моделиране, MMP-9 вероятно участва също в процесите на оздравяване и цикатризация на увредените зони. Поради нееднаквото рапределение по пол проучването не може да отговори на въпроса дали ранните промени в MMP-9 са свързани с половата специфичност на LV-ремоделирането в късния постинфарктен период.

От резултатите от проучването на Kellyи сътр. произтичат и други важни за клиничната практика изводи и по-специално за потенциалните ползи от приложение на инхибитори на MMP.

MMP-9 е повишена при пациенти с триклонова болест в сравнение със здрави контроли или пациенти с едно- и двуклонова болест, което дава основания да се счита, че повишените нива на MMP-9 отразяват тежестта на коронарна атеросклероза. По данни на друго проучвание MMP-9 и нейният инхибитор TIMP-1 при пациенти със стеноза на лявата предна десцендентна артерия са сравнени с тези на здрави индивиди. Кръвните проби са били взети от аортата или голяма вена в рамките на 12 ч. от началото на симптомите на МИ или до 48 ч за групата пациенти с нестабилна стенокардия. И в двете групи са наблюдавани повишени стойности както на MMP-9, така и на TIMP-1, отнесено към концентрациите на пациенти със стабилна ангина пекторис и здрави контроли. Получените резултати посочват повишена продукция на MMP-9 и TIMP-1 в коронарните артерии при остър коронарен синдром и води до предположението, че MMP-9 и TIMP-1 действат като маркери на руптура на атеросклеротичните плаки.

Lubos и сътр. публикуват данни, според които TIMP-1 е независим прогностичен фактор за сърдечно-съдова смърт при пациенти с възможна исхемична болест на сърцето (ИБС), включени в проучването AtheroGene. Подобни резултати за ролята на повишените TIMP-1 нива са установени при пациенти с ИБС в проучването Framingham Heart Study. TIMP-1 предсказва както прогнозата, така и риска от възникване на ССЗ.

MMP се повлияват от редица фармакологични агенти. В тази група се включват нитроглицеринът, калциевите антагонисти Аmlodipin, Diltiazem и Losartan, като регистрираните ефекти се отнасят предимно за MMP-1 и MMP-2 в култури от човешки съдови ендотелни и гладкомускулни клетки.

В заключение, интересът към изясняване ролята на ММР-9 е продиктуван от възможностите за развитие на неинвазивен тест за чувствителността на атеросклеротичните плаки с участието на ММР-9, както и модулация на активността на ММР-9 под въздействие на съответни фармакологични средства при пациенти със ССЗ, включително такива със сърдечна недостатъчност и левокамерна дисфункция.

Необходими са допълнителни изследвания в насока изясняване на патофизиологичната роля на MMP и TIMP в генезата и развитието на ССЗ. Липсват достатъчно данни от епидемиологични проучвания за прогностичната роля на ММР-9 при пациенти със ССЗ. Проведените до момента проучвания върху характеристиката на ММР-9 при пациенти със ССЗ са единични при липса на единни резултати и изводи.

 

КНИГОПИС:

1 . Spinale F.G. Matrix metalloproteinases. Regulation and dysregulation in the failing heart. Circ Res 2002; 90:520-530.
2. Banfi C., Cavalca V., Veglia F., et al. Neurohormonal activation is associated with increased levels of plasma matrix metalloproteinase-2 in human heart failure. Eur Heart J 2005; 26:481-488.
3. Spinale F.G., Coker M.L., Krombach S.R., et al Matrix metalloproteinase inhibition during the development of congestive heart failure: effects on left ventricular dimensions and function. Circ Res 1999;8 5:364-376.
4. Nagase H, Woessner Jr JF. Matrix metalloproteinases. J Biol Chem 1999; 274: 21491–21494.
5. Thomas CV, Coker ML, Zellner JL, Handy JR, Crumbley AJ, Spinale FG. Increased matrix metalloproteinase activity and selective upregulation in LV myocardium from patients with end-stage dilated cardiomyopathy. Circulation 1998;97:1708-1715.
6. Galis ZS, Khatri JJ. Matrix metalloproteinases in vascular remodeling and atherogenesis: the good, the bad, and the ugly. Circ Res. 2002; 90: 251–262.
7. Brown DL, Hibbs MS, Kearney M, et al. Identification of 92-kD gelatinase in human coronary atherosclerotic lesions: association of active enzyme synthesis with unstable angina. Circulation. 1995; 91: 2125–2131.
8. Loftus IM, Naylor AR, Goodall S, et al. Increased matrix metalloproteinase-9 activity in unstable carotid plaques: a potential role in acute plaque disruption. Stroke. 2000; 31: 40–47.
9. Shah PK. Role of inflammation and metalloproteinases in plaque disruption and thrombosis. Vasc Med 1998; 3: 199–206.
10. Ravn HB, Falk E. Histopathology of plaque rupture. Cardiol Clin 1999; 17: 263–270.
11. Ardans JA, Blum A, Mangan PR, Wientroub S, Cannon RO III, Wahl LM. Raloxifene-mediated increase in matrix metalloproteinase-1 production by activated monocytes. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:1265–1268.
12. Frantz S. Healing after myocardial infarction. Cardiovasc Res 2005; 66: 22–32.
13. Vanhoutte D, Schellings M, Pinto Y, Heymans S. Relevance of matrix metalloproteinases and their inhibitors after myocardial infarction: a temporal and spatial window. Cardiovasc Res 2006; 69: 604–613.
14. Arnold MO, Sussex B, Braunwald E. Cardiovascular death and left ventricular remodeling two years after myocardial infarction: baseline predictors and impact of long-term use of captopril: information from the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) trial. Circulation 1997; 96:3294–3299.
15. Ertl G, Frantz S. Healing after myocardial infarction. Cardiovasc Res 2005; 66: 22–32.
16. Deschamps AM, Spinale FG. Pathways of matrix metalloproteinase induction in heart failure: bioactive molecules and transcriptional regulation. Cardiovasc Res 2006; 69: 666–676.
17. Frangogiannis NG, Smith CW, Entman ML. The inflammatory response in myocardial infarction. Cardiovasc Res 2002; 53:31–47.
18. Tao ZY, Cavasin MA, Yang F, Liu YH, Yang XP () Temporal changes in matrix metalloproteinase expression and inflammatory response associated with cardiac rupture after myocardial infarction in mice. Life Sci 2004; 74: 1561–1572.
19. Hirohata S, Kusachi S, Murakami M, Murakami T, Sano I, Watanabe T, Komatsubara I, Kondo J, Tsuji T. Time dependent alterations of serum matrix metalloproteinase-1 and metalloproteinase-1 tissue inhibitor after successful reperfusion of acute myocardial infarction. Heart 1997; 78: 278–284.
20. Ravn HB, Falk E. Histopathology of plaque rupture. Cardiol Clin 1999; 17: 263–270.
21. Kelly D, Cockerill G, Thompson M, Khan S, Samani N, Squire I. Plasma metalloproteinase-9 and left ventriclar remodelling after acute myocardial infarction in man: a prospective cohort study. Eur Heart J 2007; 28: 711–718.
22. Inokubo Y, Hanada H, Ishizaka H, Fukushi T, Kamada T, Okumura K. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are increased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrome. Am Heart J 2001; 141: 211–217.
23. Lubos E, Schnabel R, Rupprecht HJ, Bickel C, Messow CM, Prigge S, et al. Prognostic value of tissue inhibitor of metalloproteinase-1 for cardiovascular death among patients with cardiovascular disease: results from the AtheroGene study. Eur Heart J 2006; 27: 150–156.