Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2011

Обезитет, артериална хипертония, PUFAs

виж като PDF
Текст A
К. Бакърджиева, Г. Найденова, Р. Комса-Пенкова, М. Цекова



Нарастващата честота на обезитета и метаболитния синдром през последните години е обезпокояващ факт.Активирането на възпалителните процеси, което при други условия е нормална защитна реакция на организма, стои в основата на този сериозен проблем.Вероятно има повече от една причина за тригерирането на този патогенетичен механизъм.До момента се приема, че метаболитното претоварване на адипоцитите води до дисфункция на клетъчните им органели и абнормна реакция от тяхна страна, генерираща порочен кръг, в който централно място заема повишената продукция на проинфламаторнисубстанции.

В хода на еволюцията в диетата е съществувал баланс между приема на омега-3 ({omega}-3) и омега-6 ({omega}-6) полиненаситени мастни киселини (PUFAs). Десетки години съотношението {omega}-6:{omega}-3 в диетата е било 1:1. Днес обаче, особено в т.нар. Западни общества, това съотношение е над 16:1 в полза на {omega}-6 PUFAs. Арахидоновата киселина (АА) - представител на {omega}-6 PUFA, е прекурсор на проинфламаторни субстанции, а ейкозапентаеновата (EPA) и докозахексаеновата (DHA), представители на {omega}-3 PUFA, са прекурсори на антиинфламаторни субстанции. Дисбалансът между про- и антиинфламаторните субстанции би могъл да бъде причина за доказаното хронично нискостепенно възпаление в мастната тъкан при метаболитен синдром.

Обезитетът е глобален проблем, засягащ все повече хора. Честотата му нараства с възрастта, но през последните години все по-често този проблем се наблюдава и в детска възраст. Така например до 2010 г. приблизително 43 милиона деца в света на възраст до пет години са били с наднормено тегло[1]. Затлъстяването безспорно е свързано с хипертонията, глюкозния метаболизъм и дислипидемията, които в съчетание оформят т.нар. метаболитен синдром, описан за първи път от Reaven[2].

Връзката между отделните компоненти на метаболитния синдром е безспорна, но кой от тях е водещият, предшестващ останалите?
Различните изследователски групи подчертават значението на един или друг компонент като водещ, от който произлизат останалите. Така например, Американската асоциация по ендокринология подчертава важността на инсулиновата резистентност като ключов елемент на метаболитния синдром[3]. Дълги години акцент се поставяше и на затлъстяването като основно патогенетично звено. По-късно стана ясно, че съществува т.нар. доброкачествено затлъстяване, при което въпреки високите стойности на BMI над 30, рискът от сърдечно-съдови инциденти при тези пациенти остава нисък[4-8]. През последните години се отделя внимание на т.нар. абдоминално или висцерално затлъстяване и свързаното с него хронично нискостепенно възпаление[9,10]. Ключовата му роля в патогенезата на метаболитния синдром на този етап е безспорна[11].

Кой е провокиращият момент, водещ до хронично активиране на имунната система и поддържане на нискостепенно хронично възпаление при пациентите с абдоминално затлъстяване и метаболитен синдром?
В широкия смисъл възпалението е физиологичен отговор на организма спрямо увреждащите стимули. В този процес главна роля изпълняват макрофагите в мястото на увредата, които чрез произведените от тях хемокини, цитокини, простагландини, интерлевкини и др. медиатори на възпалението неутрализират увреждащия агент. На следващия етап се осъществява превключване на клетъчния отговор от синтеза на проинфламаторни към синтеза на антиинфламаторни фактори - резолвини и протектини и възстановяване на увредената тъкан[12]. Клетките, участващи във възпалителния процес претърпяват апоптоза и след фагоцитирането им от макрофагите се осъществява възстановяване на увредените тъкани. Ако някои от тези механизми не функционира пълноценно, възпалителният процес преминава в хронично протичане и имунната система остава продължително активирана.

Според някои автори метаболитното претоварване на адипоцитите, провокирано от съвременната диета, богата на мазнини, води до тяхната хиперплазия. Надхвърлянето на капацитета им за съхраняване на липиди е свързано с механично увреждане на адипоцитите и в крайния стадий води до тяхната руптура. Този модел би могъл да обясни наблюдаваната повишена апоптоза на висцералните адипоцити при метаболитен синдром, която тригерира патологичен имунен отговор[13]. От друга страна обаче, метаболитното претоварване на адипоцитите води до промяна на автокринните и паракринните им функции. Доказано е наличието на т.нар. toll-like рецептори (TLRs) по повърхността на висцералните адипоцити[16]. Свързването им със свободните наситени мастни киселини, чието ниво в плазмата е повишено при диета, богата на мазнини, води до каскада от реакции, в които ключова роля като втори посредник изпълнява нуклеарният фактор κB (NFκB) (Фиг. 1). Като краен резултат висцералните адипоцити придобиват поведение на имунни клетки и започват да синтезират TNF-α, IL-6, MCP-1 (моноцит хемоатрактант протеин-1), CRP, MIF (фактор, инхибиращ миграцията на макрофагите) и др. проинфламаторни субстанции и хемокини[14,15].


В неактивно състояние NF-κB, състоящ се от две субединици RelA и p50, се намира в цитозола на клетката, свързан в комплекс с инхибиращ протеин IκBα. Под действие на външни сигнали, напр. свързване на свободни мастни ненаситени киселини с TLRs рецепторите по външната повърхност на клетъчната мембрана на адипоцитите се активира ензимът IκB kinase (IKK). IKK от своя страна фосфорилира IκBα, което води до освобождаването на NF-κB от комплекса с инхибиращия го протеин. Свободният NF-κB преминава през нуклеарната мембрана и се свързва с участък от ДНК, в резултат на което се инициира транскрипция на съответния кодон и последваща транслация със синтеза на проинфламаторни фактори и хемокини.

Висцералните адипоцити притежават висока активност и от метаболитна гледна точка. Тя е обусловена от повишената продукция на ангиотензиноген, резистин, ASP (протеин стимулиращ ацилирането) и др. субстанции, наречени адипокини, които имат отношение към повишените стойности на артериалното налягане, инсулиновата чувствителност, нарушения глюкозен толеранс и нарушената обмяна на липидите[17,18,19,20].

Въпреки че висцералното затлъстяване е ключово звено в патогенезата на метаболитния синдром, в клиничната практика се срещат и пациенти с метаболитен синдром и неговите усложнения, при които висцералното затлъстяване не присъства. Освен това, добре познат клиничен факт е т.нар. метаболитно неутрално затлъстяване (МНЗ). При тези пациенти е налице по-малка обиколка на талията, преобладава периферното подкожно затлъстяване, нормални стойности на глюкоза на гладно и ОГТТ, запазена инсулинова чувствителност, значително по-ниски нива на проинфламаторните маркери[21].

Защо адипоцитите във висцералната област имат различно поведение от това на адипоцитите в подкожната мастна тъкан? Дали става въпрос за различни видове мастна тъкан или това са стадии на един и същ процес?
До момента е установено, че висцералните адипоцити са с по-големи размери и по-предразположени към апоптоза в сравнение с тези от подкожната мастна тъкан[22]. Доказано е също така, че при МНЗ нивото на адипонектин е сходно с това при пациенти с нормален ВМI[5]. Адипонектинът е хормон, който се синтезира от мастната тъкан и модулира редица метаболитни процеси в организма, включително свързани с мастния и глюкозен метаболизъм[23]. Доказано е и супресивното му действие върху метаболитните промени в организма, водещи до диабет тип 2, атеросклероза, неалкохолна мастна дегенерация на черния дроб. Пониженото му ниво е обособено и като самостоятелен рисков фактор за изява на метаболитен синдром[23,24,25]. До момента е известно, че нивото на адипонектин в организма се определя от наличието на полиморфизми в гените, кодиращи синтезата му[26].

Възможно ли е при пациентите с МНЗ да са налице и други фактори, които обуславят различното поведение на адипоцитите?
От доказаните до момента факти относно метаболитния синдром и сърдечно-съдовите събития, свързани с него става ясно, че основното патогенетично звено е нискостепенното хронично възпаление в мастната тъкан и метаболитната трансформация на адипоцитите. Възможно ли е дисбалансът между проинфламаторните и антиинфламаторните фактори в организма да е предпоставка за това и как бихме обяснили метаболитната дисфункция в такъв случай?

Съотношението {omega}-6:{omega}-3 е над 16:1[27]. Причината за това е високият прием на зърнени култури и растителни мазнини като соево, слънчогледово, царевично, маслиново олио и др. (т.нар. Western diet). Това води до повишени нива на {omega}-6 и по-конкретно на арахидонова киселина (АА) във фосфолипидите на клетъчните мембрани и понижени нива на {omega}-3, в това число докозахексаенова (DHA) и ейкозапентаенова (EPA) мастни киселини. От АА посредством фосфолипаза и липоксигенеза се продуцират простагландини, тромбоксани, липоксини, които имат проинфламаторно и протромбогенно действие. EPA и DHA са прекурсори на ейкозаноиди, наречени резолвини и докозаноиди, наречени протектини, които имат антиинфламаторен и антитромбогенен ефект. Следователно дисбалансът между тези мастни киселини води до превалиране на проинфламаторните субстанции и доминиране на възпалителните процеси в организма[28].

Освен това е доказано, че DHA и EPA в мембраната на клетките изпълняват важна роля в процесите на клетъчния сигналинг. Така например, като втори посредници те се свързват с нуклеарния рецептор PPAR-α и инхибират експресията на гените, свързани със синтеза на проинфламаторните маркери, а също така регулират експресията на гените, свързани с апоптозата[28,29]. Редица проучвания при експериментални животни доказват ефекта на ЕРА, посредством свързване с PPAR-γ и върху експресията на гените, кодиращи синтезата на адипонектин[30,31,32]. В допълнение на това свързването на PUFAs с TLRs рецепторите инхибира каскадата, тригерирана от NF-κB[16].

Съвсем логично възниква въпросът възможно ли е дефицит на тези мастни киселини да е причина за нарушеното възприемане на сигналите от външната среда и променения отговор на адипоцитите към тях?
През последното десетилетие усилията на учените са насочени към търсене на връзката между високата бионаличност на АА и риска от усложнения на метаболитния синдром. Така например резултати от редица проучвания доказват по-високи нива на АА в мастна тъкан при пациенти с остър миокарден инфаркт[33,34,35].

Безспорно затлъстяването, артериалната хипертония и сърдечно-съдовите инциденти са събития, които са патогенетично свързани и взаимно обуславящи се. Дали обаче първоначално и обединяващо звено не се явява дисбалансът между {omega}-3 и {omega}-6 полиненаситените мастни киселини? Има ли връзка между нивото на {omega}-3 и {omega}-6, висцералното затлъстяване и метаболитния синдром са въпроси, на които бъдещи проучвания ще дадат по-точен отговор.

 

КНИГОПИС:

1. WHO, Obesity and Overweight, Fact sheet № 311, March 2011.
2. Reaven G at al., Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988; 37:1595-1607.
3. Einhorn D at al., American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome. Endocrine Practice, 2003; 9:237–252.
4. Uretsky S, Messerli F, Bangalore S, Obesity paradox in patients with hypertension and coronary artery disease. American Journal of Medicine, 2007; 120:863–870.
5. Aguilar-Salinas C., García E., Robles L., High adiponectin concentrations are associated with the metabolically healthy obese phenotype. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2008; 93:4075–4079.
6. Wildman R. at al., The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999–2004) Archives of Internal Medicine, 2008; 168:1617–1624.
7. Stefan N, et al. Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans. Archives of Internal Medicine, 2008; 168:1609–1616.
8. Wildman RP. Healthy obesity. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 2009; 12:438–443.
9. Wellen KE, Hotamisligil GS. Obesity-induced inflammatory changes in adipose tissue. J Clin Invest., 2003; 112:1785-1788.
10. Nijhuis J, et al. Neutrophil activation in morbid obesity, chronic activation of acute inflammation. Obesity, 2009; 17:2014–2018.
11. Monteiro R. Chronic inflammation in the metabolic syndrome: emphasis on adipose tissue. In: Soares R, Costa C, editors. Oxidative Stress, Inflammation and Angiogenesis in the Metabolic Syndrome, Nerw York, NY, USA: Springer Science; 2009: 65–83.
12. Serhan CN. Resolution phase of inflammation: novel endogenous anti-inflammatory and proresolving lipid mediators and pathways. Annual Review of Immunology, 2007; 25:101–137.
13. Sethi J, Vidal-Puig A., Thematic review series: adipocyte biology. Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. Journal of Lipid Research, 2007; 48:1253–1262.
14. Alexaki V, et al. Adipocytes as immune cells: differential expression of TWEAK, BAFF, and APRIL and their receptors (Fn14, BAFF-R, TACI, and BCMA) at different stages of normal and pathological adipose tissue development. The Journal of Immunology, 2009; 183:5948–5956.
15. Schäffler A, Müller-Ladner U, Schölmerich J, Büchler C. Role of adipose tissue as an inflammatory organ in human diseases. Endocrine Reviews., 2006; 27:449–467.
16. Schäffler A, Schölmerich J, Salzberger B. Adipose tissue as an immunological organ: Toll-like receptors, C1q/TNFs and CTRPs. Trends in Immunology., 2007; 28:393–399.
17. Hayashi T, et al. Visceral adiposity and the risk of impaired glucose tolerance: a prospective study among Japanese Americans. Diabetes Care., 2003; 26:650–655.
18. Bacha F, Saad R, Gungor N, Janosky J, Arslanian SA. Obesity, regional fat distribution, and syndrome X in obese black versus white adolescents: race differential in diabetogenic and atherogenic risk factors. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism., 2003; 88: 2534-2540.
19. Nieves DJ, Cnop M, Retzlaff B, et al., The atherogenic lipoprotein profile associated with obesity and insulin resistance is largely attributable to intra-abdominal fat., Diabetes. 2003; 52:172–179.
20. Wagenknecht L. et al., Insulin sensitivity, insulin secretion, and abdominal fat: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS) Family Study. Diabetes., 2003; 52:2490–2496.
21. Stefan N. et al., Identification and characterization of metabolically benign obesity in humans. Arch Intern Med., 2008; 168:1609-1616
22. Monteiro R, de Castro PMST, Calhau C, Azevedo I. Adipocyte size and liability to cell death. Obesity Surgery., 2006; 16:804–806.
23. Díez J, Iglesias P., The role of the novel adipocyte-derived hormone adiponectin in human disease. Eur. J. Endocrinol., 2003; 148:293–300.
24. Ukkola O, Santaniemi M., Adiponectin: a link between excess adiposity and associated comorbidities. J. Mol. Med., 2002; 80 : 696–702.
25. Renaldi O, Pramono B, Sinorita H, Purnomo L, Asdie R, Asdie A ,Hypoadiponectinemia: a risk factor for metabolic syndrome. Acta Med Indones, 2009; 41 :20–24.
26. Vasseur F et al., "The genetics of adiponectin". Curr. Diab. Rep., 2003; 3 : 151–158.
27. Simopoulos,A., The importance of the omega-6/omega-3 fatty acid ratio in cardiovascular disease and other chronic diseases. Exp Biol Med, 2008; 233:674–88.
28. Bouwens M. et al., Fish oil supplementation induces anti-inflammatory gene expression profiles in human blood mononuclear cells. Am J Clin Nutr, 2009; 90:415–424.
29. Yaqoob P, Calder P., Effects of dietary lipid manipulation upon inflammatory mediator production by murine macrophages. Cell Immunol, 1995; 163: 120–128.
30. Flachs P. et al., Polyunsaturated fatty acids of marine origin induce adiponectin in mice fed a high-fat diet. Diabetologia. 2006; 49: 394–397.
31. Neschen S. et al., Fish oil regulates adiponectin secretion by a peroxisome proliferator-activated receptor-γ-dependent mechanism in mice. Diabetes, 2006; 55: 924–928.
32. Todoric J. et al., Adipose tissue inflammation induced by high-fat diet in obese diabetic mice is prevented by n-3 polyunsaturated fatty acids. Diabetologia, 2006; 49: 2109–2119.
33. Baylin A, CamposH. Arachidonic acid in adipose tissue is associated with nonfatal acute myocardial infarction in the central valley of Costa Rica. J Nutr, 2004; 134:3095–3099.
34. Kark J., Kaufmann N., Binka F., Goldberger N., Berry E., Adipose tissue n-6 fatty acids and acute myocardial infarction in a population consuming a diet high in polyunsaturated fatty acids. Am J Clin Nutr, 2003;77:796–802.
35. Martinelli N. et al., FADS genotypes and desaturase activity estimated by the ratio of arachidonic acid to linoleic acid are associated with inflammation and coronary artery disease. Am J Clin Nutr, 2008; 88:941–949.