Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2011

Oстър коронарен синдром и захарен диабет – нарушена коагулация и възможности на антитромботичното лечение

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ст. Денчев, д-р Ж. Чернева



Според данните от последните проучвания диабетиците с остър коронарен синдром (ОКС), лекувани със стандартната антитромбoтична терапия – нефракциониран хепарин, клопидогрел и аспирин, имат по-висока честота на сърдечно-съдови инциденти (миокарден инфаркт) в сравнение с недиабетиците. Също така пациентите със захарен диабет и ОКС са с по-лоша дългосрочна прогноза дори след ПКИ[9,10,15]. При тях е установена по-голяма честота на усложнена плака с наличие на тромби, богати на фибрин и червени кръвни клетки преди ПКИ[11,14]. Обяснение за това са особеностите в хемостазата и по-големият брой сърдечно-съдови рискови фактори.

Налице са данни, че при диабетиците се наблюдава хиперкоагулация, свързана с различни механизми: по-голям размер на тромбоцитите[10], по-голяма гъстота на GP IIb/IIIa рецепторите[10,17], по-високи нива на P-селектина, на vWF[4,8], на фибриногена[4], на витронектина[5], на тромбин-антитромбиновия комплекс[3] и променен метаболизъм на тромбоксана[2].

От друга страна при пациентите със захарен диабет се установяват нарушения в различните механизми на регулацията на фибринолизата, например: намалено ниво на плазмин поради намалено свързване на t-PA и плазминогена за фибрина; повишено инхибиране на плазминогеновата активация от PAI-1 и на плазминовата активност от PI (повишено свързване на PI за фибриновата молекула, опосредствано от FXIIIa) и α2-macroglobulin. Поради нарушенията в метаболизма са установени пост-транслационни модификации на фибриновата молекула. В резултат фибриновите тромби при диабетиците са с по-малко пореста структура в сравнение с недиабетиците (като разликите корелират с гликемичния контрол) и са по-резистентни към фибринолиза. Това е свързано с повишено натрупване на фибрин в съдовете, по-силно изразена ендотелна дисфункция, което от своя страна стимулира развитието на макро- и микроваскуларни усложнения[4].

 

Тромбинът (IIa) се образува от протромбин (II) под въздействие на протромбиновия комплекс (факторите Xa, Va, калций и фосфолипидната мембрана), активиран от вътрешната и външната коагулационна система. Тромбинът опосредства разпадането на фибриногена до фибринови мономери, които полимеризират във фибринов съсирек. Той се стабилизира от FXIIIa (активиран от IIa) чрез създаване на напречни връзки.

Плазминът се образува от плазминогена под действието на тъканния плазминогенов активатор (t-PA). Реакцията се опосредства от свързването на плазминогена и t-PA към фибриновата молекула. Активността на t-PA се потиска от инхибитора на плазминогеновия активатор 1 (PAI-1). От друга страна, плазминовият инхибитор (PI) потиска свързването на плазминогена към фибрина или директно инхибира активността на плазмина, което нарушава фибринолизата. Плазминът също така се инхибира от α2-macroglobulin (α2-MG). Активираният thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFIa) инхибира способността на плазмина да стимулира фибринолизата, като отделя карбоксилния край на фибриновия съсирек.

Острата (краткотрайна) хипергликемия допълнително повишава тромбоцитната активност при увеличено напречно напрежение на съдовата стена (high shear stress). Тази активност слабо се повлиява от аспириновото инхибиране, което улеснява формирането на тромботични оклузии на стенозираните места на коронарните артерии. Това обяснява повишената честота на сърдечно-съдови инциденти при стресови състояния, особено при пациентите със захарен диабет. При тях тромбоцитната активност е изходно увеличена, което налага употребата на алтернативна терапевтична стратегия[6].

В проучването Platelet Receptor Inhibition for Ischemic Syndrome Management in Patients Limited By Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) е установено, че прибавянето на тирофибан към нефракциониран хепарин в сравнение с приложението само на хепарин намалява сърдечно-съдовите инциденти, особено миокардния инфаркт при пациентите с нестабилна ангина и остър миокарден инфаркт (ОМИ) без ST-елевация. При него диабетиците са били 20% от всички участници, като честотата на смъртността е била съответно 4.7% в групата с тирофибан и 15.5% в групата с плацебо[14,16].

ЕVEREST е проучване, което включва 93 пациенти (40.6% са диабетици), при което се сравняват различни терапевтични режими на GP IIb/IIIa инхибитори при пациенти с NSTEMI, подложени на ПКИ 24-48 часа след приемането. То установява, че ранното приложение на тирофибан (преди ангиографията) в сравнение с това на аbciximab подобрява миокардната реперфузия, свързана с намаляване големината на инфаркта[1].

При метаанализ на 6548 диабетици с NSTEMI (PARAGON A, PURSUIT, GUSTO IV) се установява, че приложението на GP IIb/IIIa инхибитори намалява 30-дневната смъртност, особено при онези от тях, при които е проведена ПКИ, независимо от това дали пациентите са на инсулино-лечение, на орална хипогликемична терапия или диета[11,12,17].

The Tirofiban novel dosing vs. abciximab with evaluation of clopidogrel and inhibition of thrombin study (TENACITY) trial сравнява различни терапевтични комбинации на GP IIb/IIIa инхибитори (тирофибан/аbciximab) и антитромбинови медикаменти (нефракциониран хепарин/бивалирудин) по отношение на смъртност, честота на миокарден инфаркт и кръвоизливи. В групата, получаваща тирофибан и бивалирудин, са регистрирани най-малко усложнения. Въпреки това изследователите уточняват, че са необходими още проучвания с потвърдителен характер[12].

The additive value of tirofiban administered with the high-dose bolus in the prevention of ischemic complications during high-risk coronary angioplasty (ADVANCE) (50% от пациентите са били с диабет) е единственото проучване, което има за цел да покаже ефективността от приложението на 25 μg/kg болус режим на тирофибан при високорискови пациенти след ангиография. То доказва по-голяма полза от употребата на тирофибан в сравнение само с нефракциониран хепарин, особено при пациентите с ОКС и захарен диабет[21].

The Multicentre Evaluation of Single High-Dose Bolus Tirofiban vs. Abciximab With Sirolimus-Eluting Stent or Bare Metal Stent in Acute Myocardial Infarction Study (MULTISTRATEGY) (23-32% от пациентите са били с диабет) е най-голямото проучване, което сравнява тирофибан с аbciximab при първична ПКИ с имплантация на обикновен или медикамент-излъчващ стент. Не е установена статистически значима разлика по отношение сърдечно-съдови инциденти на 8-ия месец в сравнение с аbciximab (съответно 9.9% vs. 12.4%). Ефективността на тирофибан в сравнение с аbciximab не е била различна при пациентите със и без захарен диабет. Единствено честотата на тромбоцитопения 50 000/mm3 е по-голяма в групата с аbciximab в сравнение с тази с тирофибан (съответно 0.5/2.4%)[20].

The Ongoing Tirofiban in Myocardial Infarction Evaluation (ON-TIME 2 trial) a placebo controlled, multicenter, international (On-TIME 2) е първото голямо проучване при пациенти със STEMI, което има за цел да покаже ползата от увеличената доза на тирофибан - 25 μg/kg преди първична ПКИ като допълнение към двойната антиагрегантна терапия (аспирин и клопидогрел) и нефракциониран хепарин. Установено е намаление на смъртността в групата с тирофибан в сравнение с тази с плацебо (съответно - 5.4/2.0%). Пациентите, при които е проведена ПКИ са 85%, като тези с най-голяма полза от употребата на тирофибан са възрастните >65 години, Killip class ≥2 и тези, при които антитромботичното лечение е започнато най-рано[22].

При проведен анализ на проучването ON-TIME II се сравнява ползата от приложението на болусна доза на тирофибан преди хоспитализацията при пациенти с остър миокарден инфаркт (ОМИ) със ST-елевация при пациенти със и без захарен даибет. 16% от пациентите са били с нарушения на глюкозния метаболизъм (известен захарен диабет или HBA1c >6.2%). Установено е, че приложението на болусни дози тирофибан преди хоспитализацията при пациенти със STEMI и първичната ПКИ подобрява ST-резолюцията и намалява големината на инфаркта при пациентите със захарен диабет. От друга страна при тях не е регистрирана по-висока честота на кръвоизливите в сравнение с плацебо групата (съответно – 10.1/16.7%). При недиабетиците е наблюдавана обратната зависимост – увеличение на кръвоизливите (съответно – 9.2/5.7%). Подобни са резултатите в проучването TRITON-TIMI 38, при което се сравнява ефективността на клопидогрел с празугрел при пациенти с ОКС и ПКИ. Установена е повишена честота на кръвоизливи при приложението на празугрел само при недиабетиците[7,18].

По-голямата честота на усложения при диабетици с остри коронарни синдроми е свързана с по-големия брой рискови фактори, по-често напредналата възраст и по-разпространеното съдово засягане. Неоптималната миокардна и епикардна реперфузия при перкутанна коронарна интервенция (ПКИ), оценена чрез myocardial blush grade и ST-резолюцията, се свързва както с по-тежката коронарна болест, така и с нарушената тромбоцитна функция. Ето защо при пациентите със захарен диабет и ОКС, приложението на високи дози GP IIb/IIIa инхибитори към стандартното антитромботично лечение (аспирин, клопидогрел и хепарин) е от особено значение за намаляване на усложненията и подобряване на преживяемостта.

КНИГОПИС:

  1. Bolognese L, Falsini G, Liistro F, Angioli P, Ducci K, Taddei T, et al. Randomized comparison of upstream tirofiban versus downstream high bolus dose tirofiban or abciximab on tissue-level perfusion and troponin release in high-risk acute coronary syndromes treated with percutaneous coronary interventions: The EVEREST trial. J Am Coll Cardiol. 2006 Feb 7;47:522-8.
  2. Davì G, Catalano I, Averna M, Notarbartolo A, Strano A, Ciabattoni G, et al. Thromboxane Biosynthesis and Platelet Function in Type II Diabetes Mellitus. New Engl J Med. 1990 Jun 21;322: 1769-1774.
  3. Davì G, Gennaro F, Spatola A, Catalano I, Averna M, Montalto G, et al. Thrombin-antithrombin III complexes in type II diabetes mellitus. J Diabetic Complications. 1992 Jan-Mar;6(1): 7-11.
  4. Dunn J., H. Philippou, R. Ariëns, P. Grant, 3 et al. Molecular mechanisms involved in the resistance of fibrin to clotlysis by plasmin in subjects with type 2 diabetes mellitus. Diabetologia. 2006;49: 1071–1080
  5. Esser P, Bresgen M, Weller M, Heimann K, Wiedemann P. The significance of vitronectin in proliferative diabetic nephropathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1994 Aug;232(8):477-81.
  6. Gresele P., G. Guglielmini, M. De Angelis, 3 et al. Acute, short-term hyperglycemia enhances shear stress-induced platelet activation in patients with type ii diabetes mellitus. JACC 2003; 41( 6):1013–20
  7. Hamm CW, van ´t Hof AW, Dill T, ten Berg J, On-TIME 2 Investigators,Prehospital Tirofiban in ST-Elevation Myocardial Infarction: One-Year Outcome of ON-TIME-2. American College of Cardiology (ACC) Annual Scientific Sessions, March 2009.
  8. Jilma B, Fasching P, Ruthner C, Rumplmayr A, Ruzicka S, Kapiotis S, et al. Elevated circulating P-selectin in insulin dependent diabetes mellitus. Thromb Haemost. 1996 Sep;76(3):328-32.
  9. Kip KE, Faxon DP, Detre KM, Yeh W, Kelsey SF, Currier JW, et al. Coronary angioplasty in diabetic patients: the National Heart, Lung, and Blood Institute Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty Registry. Circulation. 1996 Oct 15;94(8): 1818-25.
  10. Kleiman NS, Lincoff AM, Kereiakes DJ, Miller DP, Aguirre FV, Anderson KM, et al. Diabetes Mellitus, Glycoprotein IIb/IIIa Blockade, and UFH. Evidence for a Complex Interaction in a Multicenter Trial. Circulation. 1998 May 19;97(19): 1912-20.
  11. Lee KL, Woodlief LH, Topol EJ, Weaver WD, Betriu A, Col J, et al. Predictors of 30 day mortality in the era of reperfusion for acute myocardial infarction: results from an international trial of 41,021 patients. GUSTO-I investigators. Circulation. 1995 March 15;91(6): 1659-1668.
  12. Moliterno DJ. A randomized two-by-two comparison of high-dose bolus tirofiban versus abciximab and unfractionated heparin versus bivalirudin during percutaneous coronary revascularization and stent placement: The tirofiban evaluation of novel dosing versus abciximab with clopidogrel and inhibition of thrombin study (TENACITY) trial. Catheter Cardiovasc Interv. 2010 Nov 8.
  13. Roffi M, Chew DP, Mukherjee D, Bhatt DL, White JA, Heeschen C. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors reduce mortality in diabetic patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2002 Sep;23(18):1441-8.
  14. Silva JA, Escobar A, Collins TJ, Ramee SR, White CJ. Unstable angina: a comparison of angioscopic findings between diabetic and nondiabetic patients. Circulation. 1995 Oct;92(7): 1731-6.
  15. Stein B, Weintraub WS, Gebhart SP, Cohen-Bernstein CL, Grosswald R, Liberman HA, et al. Influence of Diabetes Mellitus on Early and Late Outcome After Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty. Circulation. 1995 Feb 15;91(4):979-89.
  16. The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms (PRISM-PLUS) Study Investigators. Inhibition of the platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. New Engl J Med. 1998 Aug 6;338(21):1488-97.
  17. Théroux P, Alexander J Jr, Pharand C, Barr E, Snapinn S, Ghannam AF, et al. Glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade improves outcomes in diabetic patients presenting with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction. Circulation. 2000 Nov 14;102(20): 2466-72.
  18. Timmer J., J. ten Berg, A. Heestermans, 3 et al. Pre-hospital administration of tirofiban in diabetic patients with ST myocardial infarction undergoing primary angioplasty: a sub-analysis of the On-Time 2 trial. EuroIntervention 2010;6:336-342.
  19. Tschoepe D, Roesen P, Kaufmann L, Schauseil S, Kehrel B, Ostermann H, et al. Evidence for abnormal platelet glycoprotein expression in diabetes mellitus. Eur J Clin Invest. 990 Apr;20(2):166-70.
  20. Valgimigli M, Campo G, Percoco G, Bolognese L, Vassanelli C, Colangelo S, et al. Comparison of angioplasty with infusion of tirofiban or abciximab and with implantation of sirolimus-eluting or uncoated stents for acute myocardial infarction: the MULTISTRATEGY randomized trial. JAMA. 2008 Apr 16;299(15):1788-99.
  21. Valgimigli M, Percoco G, Barbieri D, Ferrari F, Guardigli G, Parrinello G, et al. The additive value of tirofiban administered with the high-dose bolus in the prevention of ischemic complications during high-risk coronary angioplasty-The ADVANCE trial. J Am Coll Cardiol 2004 Jul 7;44(1):14-19.
  22. Van't Hof AW, Ten Berg J, Heestermans T, Dill T, Funck RC, van Werkum W, et al. Ongoing Tirofiban In Myocardial infarction Evaluation (On-TIME) 2 study group. Prehospital initiation of tirofiban in patients with ST-elevation myocardial infarction undergoing primary angioplasty (On-TIME 2): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2008 Aug 16;372(9638):509-10.