Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2011

Роля на промените в еластиновата обмяна в процеса на съдовото стареене при метаболитен синдром

виж като PDF
Текст A
Eд. Мекенян, Сн. Тишева



Метаболитният синдром (МС) е фактор, който значително повишава кардиоваскуларния риск и се дефинира по критерии на СЗО, EGIR, Националната програма за изучаване на холестерола (NCEP), Американския колеж по ендокринология, IDF и Американската кардиологична асоциация като мултифакторно състояние. Присъщи за МС са процесите на ранно стареене на съдовата стена.В структурата на съдовата стена важно място заемат фибрилерните белтъци еластин и колаген, а хемодинамичните свойства на съдовете са в пряка зависимост от състава и организацията на екстрацелуларния матрикс (ЕЦМ). Еластинът е един от основните градивни компоненти на стената на съдовете. Основната му характеристика е неговата еластичност, което позволява на тъканите, в чиито състав той участва да възстановяват формата си след разтягане или свиване. Загубата на еластичност на съдовете е основен компонент в патогенезата на сърдечно-съдовите усложнения. Тези патологични процеси са изследвани при различните компоненти на МС - обезитет, диабет, АХ. Изследването на основните имунологични детерминанти на еластиновата обмяна при МС като съчетание от тези патологични процеси биха могли да бъдат ранни маркери за промените в съдовата стена и терапевтичния ефект върху нея.

Метаболитният синдром е фактор, който значително повишава кардиоваскуларния риск. МС се дефинира по критерии на СЗО (WHO), Европейската група за изучаване на инсулиновата резистентност (EGIR), Националната програма за изучаване на холестерола (NCEP), Американския колеж по ендокринология (ACE), Интернационалната диабетна федерация (IDF), Американската кардиологична асоциация като мултифакторно състояние[1].

Най-често срещаните компоненти на МС са:
Абдоминално затлъстяване - 44%.
Хипертриглицеридемия - 33%.
Нисък HDL-холестерол - 40%.
Високо АН - 39%.
Висока кръвна захар - 31%.

Методите, с които се изследват и оценяват фибрилерните структури на ЕЦМ са твърде малко, а познанията за техните специфични промени в норма и при съдовите патологични процеси са оскъдни. G. Faury и колегите му представят интересен пример на доминантна мутация в ЕЦМ протеин-еластин, която води до структурни промени в развитието, каращи животните да придобият хипертония в зрялата си възраст[4].

По-голямата част от характеристиките, касаещи функцията на съдовете и действащите физични сили се изчисляват трудно и са сложни производни, които не оценяват точно биомеханичните качества на съдовата стена, поради което не се прилагат в клиничната практика.

Предвид тежестта и високата смъртност от настъпилите усложнения, са необходими нови надеждни методи за ранно диагностициране на нарушенията в съдовия еластицитет и стареенето на съдовете, където терапевтичната намеса е най-полезна.

Един такъв метод е основан на изследването на маркерите на еластинова обмяна и тяхната динамика в хода на стареенето на съдовете.

Еластинът е един от основните градивни компоненти на стената на съдовете. Основната му характеристика е неговата еластичност, което позволява на тъканите, в чиито състав той участва да възстановяват формата си след разтягане или свиване. Загубата на еластичност на съдовете е основен компонент в патогенезата на сърдечно-съдовите усложнения.Двете основни структурни макромолекули - еластин и колаген, както протеогликаните и гликопротеините играят съществена роля в структурните характеристики на съдовете (хидратиране, йонна филтрация, взаимодействие между ЕЦМ молекулите)[3,5] (Фиг.1).

Еластинът (Фиг. 2) е хидрофобен протеин, с ниска разтворимост и висока трайност, с много дълга продължителност на живота, който е основен механичен компонент на много тъкани, включително кожа, бели дробове и съдове. Образува се чрез свързването и изграждането на надмолекулна структура от много молекули на разтворимия протеин тропоеластин, като се образува неразтворимата и устойчива надмолекулна система на еластина с множество кръстосани връзки между изграждащите я протеинови нишки[2].

Въпреки високата си трайност, под влияние на редица фактори - компоненти на метаболитния синдром - артериална хипертония, захарен диабет, дислипидемия, еластинът се метаболизира и променя, което променя неговите свойства и следователно свойствата на тъканите, в чийто състав той участва. Триизмерната подредба на новосинтезираните компоненти на ЕЦМ след някаква лезия на съдовата стена никога не е оптимално функционална, като тази на синтезираните в процеса на развитието[8,9]. Този тип реагиране се наблюдава при няколко съдови патологии – атеросклероза[8,10], хипертония[10], варици. При други състояния увреждането надхвърля възможностите на ГМК да реагират например при аневризми. ЕЦМ секретира ключовите сигнали към клетките като ги ориентира за тяхното разположение, възраст, тип диференциация. В действителност повечето “часовници на развитието” се контролират от ЕЦМ. Функционалните свойства на съдовата стена в норма и при артериална хипертония зависят от състоянието, обмяната и репаративните процеси на двата основни фибрилерни компоненти на ЕЦМ - еластин и колаген[11,12].

При пациентите с хипергликемия (със захарен диабет) протича процес на неензимното гликиране на дългоживеещите протеини (колаген и еластин), което променя тяхната функция. Този процес включва три типа реакции[13]:

  • Ранни реакции на Майлард, водещи до образуването на Шифови бази и тяхната конверсия до фруктозамини.
  • Интермедиерни реакции на Майлард, при които се образуват свободни реактивни алфа-дикарбонил глиоксални съединения, способни да образуват кръстосани връзки с протеини.
  • Късни реакции на Майлард с формиране на връзки между гликирани протеини, познати още като аdvanced glycation end products или AGEs.

Натрупването на AGEs в тъканите променя структурата и функцията им.

Неензимното гликиране на белтъците колаген и еластин е ключов механизъм в патогенезата на усложненията при диабет и възрастово зависимите промени при стареенето на тъканите.

Основните маркери, характеризиращи еластиновата обмяна, са еластин деградационните продукти, AGEs (advansed glycation end products) и антиеластиновите антитела от клас IgG, IgM, IgA, IgD. Тези маркери са използвани в редица проучвания като основен диагностичен критерий за стареенето на съдовете.

Анализът на антителата срещу AGEs антитела показват, че те акумулират в очните лещи (недиабетични и без промени като при катаракта, проксималните бъбречни тубули при пациенти с диабетна нефропатия и ХБН, периферните нерви при диабетна невропатия, атеросклеротичните лезии на съдовата стена, 2-microglobulin-овите амилоидни фибри при хемодиализни пациенти, сенилните плаки при пациенти с болест на Alzheimer). Данните потвърждават, че с възрастта те се включват все повече при мозъчните заболявания.

В проучване на Николов и сътр.[15] е проследена динамиката в обмяната на еластина при деца със захарен диабет 1-ви тип и наличието на съдови усложнения при тези пациенти. Като маркери са използвани антиеластинови антитела (АЕАbs). Тези антитела се образуват срещу компонентите на еластиновата обмяна и се откриват в серума на всички хора. Нивата им корелират с нивата на серумните пептиди, получени при еластиновата обмяна. В резултат на това се образуват циркулиращи имунни комплекси (серумен пептид-AEAbs). Установени са нивата на свободните AEAbs (несвързани в имунни комплекси) и по какъв начин нивата им кореспондират с развитието на съдови усложнения при деца диабетици. Статистически е установено, че нивата на свободните AEAbs са по-високи при пациентите диабетици в сравнение с контролната група, като най-високи са нивата в групата с диагностицирани съдови усложнения. Установена е и зависимост между завишените нива на свободните AEAbs и наличието на микроалбуминурия, ретинопатия и невропатия. Това доказва, че нивата на антиеластиновите антитела могат да се използват като имунологичен маркер, определящ степента на промяна на еластиновия търновър, а така също могат да бъдат използвани като прогностичен белег за развитието на съдови усложнения.

В серума на деца с родители хипертоници Gminskietal.[16] установяват високо ниво на ЕДП при ниски нива на АЕА. Те установяват също статистически достоверна разлика в нивата на ЕДП в сравнение с нерискова група деца.

Г.Николов, Байданов, Петкова (2000) проучват промените на ЕДП и колагендеградационните продукти (КДП) при 113 деца с повишен кардиоваскуларен риск и установяват промени, корелиращи с променения атерогенен риск[15].

В следващо изследване на Тишева[17] се проследяват промените в имунологичните маркери на еластиновата обмяна при пациенти хипертоници, при които е включена системна антихипертензивна терапия. За целта са подбрани 80 пациенти с новооткрита умерена артериална хипертония (АХ). При хипертониците повишаването на ЕДП е съпроводено с повишаване на нивата и на антиеластиновите антитела. Нарушен е характерният баланс, описан при здрави лица - ниски еластинови пептиди, по-високи нива на антиеластиновите антитела. Статистически достоверно са повишени нивата на IgM - антиеластиновите антитела (p=0.003) и на най-типичните за разгънатия имунен отговор IgG-антиеластинови антитела (p=0.0003), паралелно с повишаването на еластиновите пептиди.

При хипертониците еластолизата е ускорена и дисбалансирана – повишава се значително количеството на ЕДП и антиеластиновите антитела, еластиновата деградация се “подмладява“ – при по-млади пациенти има характеристиката на такава, присъща за по-късните периоди от живота на човека. Нарушен е балансът между количествата ЕДП и нивата на антиластиновите антитела, присъщ за здрави лица, като се доближава по характеристиката си до еластиновата деградация при здравите лица в шестата декада. Установяваме, че стойностите на ЕДП сред пациентите с АХ са разпределени по тип “мозайка” и са по-високи при хипертоници, чиито родители са хипертоници.

Николов и Христова[18] изследват нивата на еластин-деградационните продукти (ЕDP) в серума на деца с наднормено тегло и фамилност за артериална хипертония. За целта са оформени 4 групи: 18 деца с обезитет и артериална хипертония (АХ); 23 с обезитет без АХ и фамилност за АХ; 25 деца с обезитет без АХ и фамилност за AH и контролна група от 21 здрави деца без обезитет. Най-високи са нивата на EDP, установени в серума на първата група деца с обезитет и АХ. Важно е да се отбележи, че нивата на EDP във втората група с фамилност за АХ, но без артериална хипертония, са също значително по-високи от контролната група, докато нивата на EDP в групата на децата с обезитет, но без АХ и фамилност за АХ, са близки с тези на контролната група. Тези данни говорят, че нивата на EDP могат да бъдат използвани като ранен маркер за тенденциите в промените на инсулиновата резистентност и на артериална хипертония при пациенти с наднормено тегло и фамилност за АХ.

В аналогично изследване Gminski и сътр.[16] са доказали, че нивата на EDP са завишени в серума на деца с фамилност за атеросклероза.

Teзи резултати се потвърдени от Lindholt и сътр.[19], които доказват, че нивата на EDP са силен предиктор за разширяването на аневризмата на абдоминалната аорта.

Горните изследвания могат да се обобщят, както следва: При наличие на основните рискови фактори, характеризиращи метаболитния синдром, като АХ, захарен диабет, дислипидемия, маркерите на еластинова обмяна могат да послужат като:

  • Диагностичен критерий за сърдечно-съдови усложнения.
  • Прогностичен критерий за сърдечно-съдови усложнения.

В тези изследвания се разглеждат динамиката в маркерите на еластиновата обмяна за всеки един от рисковите фактори поотделно, а не сумарният им ефект.

В заключение при метаболитния синдром е необходимо да се проследят промените в маркерите на еластинова обмяна при съчетаното действие на няколко рискови фактори, характеризиращи симптомо-комплекса на метаболитния синдром. Необходим е сравнителен анализ в динамиката на маркерите на еластинова обмяна при групи пациенти с по един, два и три от основните рискови фактори, характеризиращи метаболитния синдром – артериална хипертония, захарен диабет, дислипидемия. Необходимо е проследяване на корелацията между нивата на маркерите на еластинова обмяна и честотата на сърдечно-съдови усложнения при пациентите, както и сравнителен анализ на значимоста на различните рискови фактори върху нивата на маркерите на еластинова обмяна.

КНИГОПИС:

  1. 4-th MSDA congress-Lisbon, Portugal, 16-20.05.2007.
  2. J. J. Oliver; D. J. Webb. Noninvasive Assessment of Arterial Stiffness and Risk of Atherosclerotic Events. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2003; 23:554.
  3. Akhtar S, Meek KM, James V. Immunolocalization of elastin, collagen type I and type III, fibronectin, amd vitronectin in extra-cellular matrix components of normal and myxomatous mitral heart valve chordae tendineae. Cardiovasc Pathol 1999; Jul-Aug 8(4): 203-1.
  4. Faury G. Function-structure relationship of elastic arteries in evolution: from microfibrils to elastin and elastic fibres. Pathol Biol 2001 (Paris), May, 49(4): 310-25.
  5. Mayne R, Brewton RG. New members of the collagen super-family. Curr Opin Cell Biol 1993; Oct; 5(5): 883-90.
  6. Mecham R, Whiterhause LA, Wrenn DS, Parks WG, Griffin GL, Senior RM, Crouch EC, Stenmark KR, Voelkel NF. Smooth muscles mediated connective tissue remodeling in pulmonary hypertension. Science 1987; 237: 423-426.
  7. Mecham, R., R. M. Senior Extracelular matrix promotes elastogenic differentiation in ligament fibroblasts in "Extracelular Matrix: Structure and Function" (Reddi A. H. Ed, New York, Allan R. Liss. Inc, 25, 1985, 383-392.
  8. Hsu-Wong S, Katchman SD, Ledo I., Wu M, Khillan J, Bashir MM, Rosenbloom J, Uitto J. Tissue-specific and developmentally regulated expression of human elastin promoter activity in transgenic mice. J Biol Chem 1994; 269: 18072-18075.
  9. Egan B, Schork N, Panis R, Hinderliter A. Vascular structure en-hanced regional resistance responses in mild essential hypertension. Hypertens 1988; Jan, 6(1): 41-8.
  10. Cammusi A, Bianchi G. Genetics of essential hypertension. Hypertension 1988; 12: 620-628.
  11. Katsuda S, Okada Y, Nakanishi I. Abnormal accumilation of elastin-associated microfibrilis durinf elastolysis in the arterial wall. Exp Mol Pathol 1990; Feb, 52(1): 13-24.
  12. Mecham R, Mecham P, Hinek A, Gali L, Robert M. Senior and Lance A Liotta. The Elastin shows structural and functional similarities. Journal of biological chemistry 1989; 264 (28): 16652-16657.
  13. E. Konova, S. Baydanoff, M. Atanasova, A. Velkova. Age-related changes in the glycation of human aortic elastin. Experimental Gerontology 39 (2004) 249-254.
  14. V. Monnier, D. Sell, S. Miyata. 1992. Advanced Maillard reaction products as markers for tissue damage and uremia:relevance to diabetic nephropaty. Acta Diabetol. 29, 130-135.
  15. G. Nicoloff, A. S. Weiss, V. Iotova, V. Tzaneva, C. Petrova, N. Domuschieva, A. Nikolov, P. Tzvetanov, P. Christova. Abnormal levels of serum antielastin antibodies in children with diabetes mellitus type 1. Journal of investigative medicie 2006 Dec; 54(8):461-7.
  16. Gminski J, Drozdz M, Ulfig-Maslanka R, Najda J. Evaluation of elastin metabolism in children from families with high risk of atherosclerosis. Atherosclerosis 1991; Dec; 91(3): 185-9.
  17. S. Tisheva. Changes in elastin degradation immunological indices in patients with moderate arterial hypertension maintained on systematic antihypertension treatment. Biotechnol. & Biotechnol. Eq. 19/2005/3.
  18. G.Nicoloff, P.Christova. Elastin degradation products among obese children with family history of arterial hypertension. Diabetologia Croatica 32-1, 2003
  19. J. Lindholt, L. Heickendorff, S. Antonen, H. Fasting, E. Hennenberg. Natural history of abdominal aortic aneurysm with and without coexisting chronic obstructive pulmonary disease. J Vasc Surg 1998; 28:226-233.
  20. Expert Panel. JAMA. 2001; 285:2486-2497.
  21. US adults aged 20 yaers and older (NHANES 1999-2000 data) - Ford ES, et al. Diabetes Care 2004; 27; 2444-2449.
  22. Grundy SM.Am J Cardiol.1998;81;18-25.
  23. KA et al.Atherosklerosis 1999; 145;227-238 SC&EASD Guidelines-European Heart Journal 2007; 2B:BB-136.
  24. Mayne R, Brewton RG. New members of the collagen super-family. Curr Opin Cell Biol 1993; Oct; 5(5): 883-90.
  25. Murzin AG, Brenner SE, Hubbard T, Chothia C. SCOP: a structural classification of proteins database for the investigation of sequences and structures. J Mol Biol 1995; 247: 536-540.