Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2011

Терапевтична еквивалентност на оригиналния клопидогрел (Plavix®) и генеричното му копие (Egitromb®) Резултати от сравнително рандомизирано кръстосано сляпо изпитване

виж като PDF
Текст A
В. В. Якусевич, А. С. Петроченко, В. А. Симонов, Н. Ю. Левшин, А. Д. Деев



Цел
Да се проучи терапевтичната еквивалентност (ефикасност, безопасност и поносимост) на оригиналния (Plavix) и генеричния (Egitromb) кло­пидогрел при пациенти с висок риск от сърдечно-съдови усложнения.

Материали и методи
31 пациенти с ИБС с показания за терапия с клопидогрел са включени в сляпо, рандомизирано, кръстосано изпитване. Половината от пациентите са приемали оригинален клопидогрел (75 mg/ден) през първите две седмици, а след това са приемали генеричен клопидогрел в същата доза през следващите 2 седмици. Останалите пациенти са приемали лекарствата в обратен ред. Направена е оценка на антиагрегантната активност на Plavix и Egitromb по ефекта върху АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация в началото и след 2 седмици лечение с всяко лекарство.

Резултати
Двyседмичният прием на всяко лекарство предизвиква значително намаляване на АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация, като ефектът се запазва при замяна на оригиналния клопидогрел с Егитромб и обратно. Динамиката в промяната на агрегацията е идентична, независимо от началния лекарствен продукт. Не са установени статистически значими различия в показателите за агрегацията по време на лечението с оригиналния и генеричния продукт. Не са наблюдавани нежелани събития, свързани с приема на изпитваните лекарства.

Заключение
Генеричното лекарство Egitromb (Egis, Унгария) и оригиналният клопидогрел Plavix (Sanofi-Aventis, Франция) имат еквивалентен антиагрегантен ефект.

 

Лекарствата от тиенопиридиновата група, към която се отнася клопидогрел, заедно с ацетилсалицилова киселина (АСК), са основен компонент на антиагрегантната терапия. Клопидогрел понастоящем има утвърдена репутация на високоефективно и достатъчно безопасно лекарствено средство[4,5]. Освен алтернатива на АСК в случай на непоносимост към нея, клопидогрел може да бъде и допълнение към този лекарствен продукт при пациенти с висок сърдечно-съдов риск. Всички съвременни насоки за лечение на пациенти, преживели остър коронарен синдром, мозъчен (исхемичен) инсулт, епизод на критична исхемия на долните крайници, предлагат предписване на клопидогрел съвместно с АСК за период не по-малък от 12 месеца[6-8]. Освен това, в някои случаи се предвижда удвояване на първата натоварваща и последващата поддържаща доза от лекарствения продукт при пациенти, на които е направена хирургична реваскуларизация[9].

Въпреки това, лечението с оригинален клопидогрел е свързано със значителни материални разходи, които в повечето случаи са изцяло за сметка на пациента. Водеща причина за отказ от прием на лекарството е относително високата цена. Още по-неприятна картина показва анализът на предписаните лекарства от терапевтите и кардиолозите в Руската федерация през 2009 г., според който комбинирана антиагрегантна терапия с АСК и клопидогрел е прилагана на по-малко от 5% от пациентите с остър миокарден инфаркт[10]. Изход от създалата се ситуация може да бъде намерен чрез по-широко използване на генерични лекарства.

Целта на нашата работа е да се проучи клиничната еквивалентност (ефикасност, безопасност и поносимост) на оригиналния и генеричния продукт с активно вещество клопидогрел при пациенти с висок риск от сърдечно-съдови усложнения.

Основните цели на изпитването са:
- Да се сравни антиагрегантната ефективност на оригиналния и генеричния продукт с активно вещество кло­пидогрел при пациенти с висок риск от сърдечно-съдови усложнения.
- Да се сравни поносимостта и безопасността на оригиналния и генеричния продукт с активно вещество кло­пидогрел при пациенти с висок риск от сърдечно-съдови усложнения.

Изпитването е одобрено от Етичната комисия към Ярославската държавна медицинска академия.

Материали и методи
За постигане на определените цели, от базата данни на изследователския център към клиничната болница за бърза медицинска помощ в гр. Ярославъл са избрани пациенти, които отговарят на следните критерии: наличие на подписано информирано съгласие за участие в изпитването; възраст над 18 години; стабилно състояние в продължение на 2 месеца преди включване в изпитването и наличие на показания за приемане на клопидогрел (ИБС, церебрална и периферна атеросклероза); за жени - отрицателен тест за бременност и съгласие да използват подходящи методи за контрацепция.

Критериите за изключване са: тежка артериална хипертония; наличие на сериозни съпътстващи заболявания, изискващи активно медикаментозно лечение; анамнеза за ерозивно-улцерозни лезии на гастроинтестиналния тракт; тежко нарушена бъбречна или чернодробна функция; хеморагичен синдром; авитаминоза K; анамнеза за тежка алергия, лекарствена непоносимост, свръхчувствителност към някоя от съставките на изпитваните лекарства; участие в клинични изпитвания на лекарствени средства през последните 30 дни; други медицински или хирургични състояния, които по преценка на Изследователя противоречат на критериите за включване, повишават степента на риск за пациента, може да станат причина за прекратяване на участието в изпитването или да затруднят тълкуването на резултатите от изпитването; бременност и кърмене.

Дизайнът на изпитването е показан на Фиг. 1. Провеждането на изпитването е одобрено от Етичната комисия към Ярославската държавна медицинска академия.

 

След подписването на информирано съгласие, копие от което е дадено лично на пациента, е проведено скриниране с цел да се изясни дали пациентите отговарят на критериите за включване и изключване. Избрани са 30 пациенти с ИБС (стабилна стенокардия функционален клас 2-3). След това пациентите са рандомизирани в две групи. Пациентите в група 1 след период на изчистване са лекувани с генеричен клопидогрел (Egitromb, Egis, Унгария) в доза 75 mg дневно в продължение на 2 седмици, след което лекарството се заменя с оригиналното лекарство (Plavix, Sanofi-Aventis, Франция) при аналогична доза, прилагана през следващите 2 седмици. Пациентите в Група 2 са получавали същите лекарства в обратен ред. Трябва да се отбележи, че периодът на изчистване (7 дни) отговаря на средната продължителност на живот на тромбоцитите. Предвиденият в първата версия на протокола втори период на изчистване преди смяната на лекарството е отхвърлен по препоръка на Комисията по етика. Тъй като един от пациентите, преминал целия курс на лечение с всяко лекарство не се яви на заключителната визита (поради отсъствие от Ярославъл), допълнително към групата „plavix” е добавен друг пациент.

По време на визитите на пациентите в центъра, при всяка визита са извършвани процедурите, посочени в Табл. 1.

След 4 седмици терапия на пациентите е препоръчано да продължат да приемат лекарствата, а 5 седмици след започване на лечението чрез телефонен контакт на пациентите са зададени въпроси за откриване на нежелани лекарствени реакции.

За да се проследи ефективността на блокерите на тромбоцитните АДФ рецептори (P2Y12) е използван методът оптична агрегометрия на богата на тромбоцити плазма по метода на Born[14].

Изследването е проведено чрез оптичен двуканален агрегометър Chrono-Log 490 (САЩ), определящ степента на промяна на светлопропускливостта на инфрачервен лъч през богата на тромбоцити плазма при развитие на агрегация след добавянето към нея на индуктор (спектрофотометрия с фиксирана дължина на вълната на богата на тромбоцити плазма при температура на пробата 37°C, метод на Born); софтуер AGGRO/LINK 5.2.3. Като индуктор на агрегацията е използван АДФ (аденозин-5'-дифосфорна киселина динатриева сол, м.м. 471,2) („Технология-Стандарт”, Русия) с крайна концентрация при агрегометрия 5 μg/mL[15].

Обикновено след добавянето на индуктор към богата на тромбоцити плазма се развива агрегация на тромбоцитите, което води до промяна на светлопропускливостта на плазмата, отчитано с прибор в реално време. Изходната светлопропускливост на богатата на тромбоцити плазма се приема за 0%, а на бедната на тромбоцити плазма - 100%. Степента на промяна на светлопропускливостта на плазмата е пропорционална на активността на тромбоцитите на пациента.

Кръвта на пациентите е съхранявана във вакуумна система с 3.8% разтвор на натриев цитрат, при съотношение плазма/цитрат 9:1. За да се получи богата на тромбоцити плазма ((platelets rich plasma, PRP) се прави центрофугиране на получената от пациента цяла кръв при 100 g в продължение на 10 минути. След отделяне от първичната епруветка на PRP, проба от цяла кръв на пациента отново се центрофугира при 2400 g в продължение на 20 мин., в резултат на което се получава бедна на тромбоцити плазма (platelets poor plasma, PPP).

Табл. 1. Извършване на процедури по време на визитите


Процедури по време на визита

Скрининг – 7 дни

Първи курс

Втори курс

Визита 0
Рандомизация

Визита 1
Седмица 2
Завършване на лечението с първото лекарство

Визита 2
Седмица 4
Завършване на лечението

Контрола Седмица 5
Завършване на изпитването

Подписване на информирано съгласие

х

 

 

 

 

Анамнеза

х

 

 

 

 

Разглеждане на антитромботичната терапия

х

 

 

 

 

Разглеждане на съпътстващо лечение

х

х

х

х

 

Физикален преглед, пълна кръвна картина, изследване на урината за окултни кръвоизливи

х

х

х

х

 

Тест за бременност

х

х

 

 

 

Измерване на височина, тегло

х

 

 

 

 

Измерване на АН и СЧ

х

х

х

х

 

Изследване на кръв за тромбоцитна агрегация

х

х

х

 

 

ЕКГ

х

 

 

 

 

Даване на изпитваните лекарства

 

х

х

 

 

Оценка на точното спазване на правилния прием на лекарството

 

 

х

х

 

Връщане на изпитваните лекарства

 

 

х

х

 

Разглеждане на нежеланите събития

 

х

х

х

х

Плазмата се прехвърля в кюветите за еднократна употреба на агрегометъра, в кюветата с богата на тромбоцити плазма се поставя магнитна бъркалка за еднократна употреба (по време на изследването се върти в магнитно поле с честота от 1200 об/мин). Преди изследването плазмената проба се нагрява до 37°C. Обемът на изследваната плазма е 500 μL. Изследването се провежда за 6 минути.

Получените в реално време криви за промяна на светлопропускливостта след добавянето на АДФ към богата на тромбоцити плазма се представят в процент от изходната светопропускливост на богата на тромбоцити плазма, отчита се формата на получените криви - първа (обратима) и втора (необратима) вълна на агрегация.

След добавянето на АДФ към богата на тромбоцити плазма и взаимодействието на АДФ-рецепторите на тромбоцитната мембрана протича активация на частиците и медиирано увеличаване на експресията на тромбоцитните рецептори GPIIb/IIIa, което от своя страна води до усилване на тяхното взаимодействие и развитие на агрегация в кюветата на агрегометъра.

Въвеждането и редактирането на данните и статистическият анализ са направени в система SAS. Направено е описание на разпределението на променливите с помощта на изчисляване на средните стойности, стандартните отклонения и стандартните грешки, средни за непрекъснати характеристики, както и честотата и грешките при нея за бинарни (двоични) променливи. Използвани са стандартни критерии за сравнение, критерият на Student и критерият c2. За да се покажат ефектите от лечението в хода на клиничното изпитване са използвани модели на дисперсионен анализ (ДА) с многократни измервания, като се взема предвид рандомизацията, действащото лекарство и индивида (случайните ефекти). Използвани са критерият на Fisher за дисперсионен анализ и сдвоен t-тест.

Резултати от изпитването
При 6 от пациентите, включени в изпитването има мозъчно-съдови нарушения. Двама от тях имат анамнеза за исхемичен инсулт, четирима – за преходна исхемична атака. Предварителна антиагрегантна терапия са приемали 5 пациенти, при които се е наложило да се проведе период на изчистване.

Данните от рандомизацията са представени в Табл. 2, от където се вижда, че групата пациенти не се различават по възраст, хемодинамични параметри, индекс на телесната маса и агрегационна активност на тромбоцитите на изходно ниво. Проследяване на хемодинамичните показатели по време на изпитването не показва съществени отклонения в пулса и АН през целия период на наблюдение. Няма изменения и в съпътстващата терапия на пациентите.

Табл. 2. Резултати от рандомизацията

Параметър

Група 1 (n=15)

Група 2 (n=16)

Възраст, години

61.1±2.2

63.4±1.6

ИБС (стенокардия 2-3 ФК), n

15

16

Сърдечната честота, уд./мин.

68.8±1.9

66.9±2.0

Систолично налягане, mmHg

134.8±3.1

134.3±3.3

Диастолично налягане, mmHg

81.4±1.8

82.2±1.9

Индекст на телесната маса, kg/m2

30.6±1.2

29.3±1.3

Тромбоцитна агрегация (увеличение на светлопро-пускливостта след добавянето на 5μg/mL АДФ,%)

48.7±5.5

58.8±5.7

По всички показатели р>0.05

Основният изследван параметър – агрегационната активност на тромбоцитите изразено намалява след първите две седмици лечение с всяко от лекарствата (Фиг. 2). Показателят увеличаване на светлопропускливостта след натоварване на кръвта на пациентите с АДФ за група 1 е 24.9±7.8% (изходно ниво 48.7±7.2%, р<0.001), а за група 2 – 27.6±6.0 (изходно ниво 58.7±5.3%, р<0.001). Същевременно както изходните, така и определените в края на втората седмица показатели на агрегацията не се различават значително в групите (съответно р=0.10 и р=0.34). Следващите 2 седмици при преминаването на всяка група пациенти към прием на алтернативното лекарство, агрегацията на тромбоцити практически остава непроменена и при завършване на втория период на лечение показателите на АДФ-индуцираната агрегация (увеличение на светлопропускливостта) са определени съответно като 21.0±2.9% и 25.3±3.9% за групи 1 и 2 (Фиг. 2). Динамиката на агрегацията на тромбоцитите по време на изпитването в двете групи е еквивалентна (Δ57%). Трябва да се отбележи, че при двама пациенти в група 2 не е отчетено намаляване на нивото на агрегация през първите 2 седмици лечение, а при единия от тях е наблюдаван адекватен отговор през следващите 2 седмици. При втория пациент не е наблюдавана реакция на тромбоцитите и след замяната на лекарството. В група 1 при един пациент няма понижение на нивото на агрегация и при двете лекарства.

 

При телефонно проследяване на пациентите една седмица след завършване на втория етап на прием на лекарствата е изяснено, че приемът на лекарствата продължава при 24 души. В хода на изпитването не е наблюдавано нито едно нежелано събитие, свързано с приема на лекарствата и при двете групи.

Дискусия
Въпреки появата в последно време на нови лекарства, блокери на P2Y12 рецепторите (празугрел, тикагрелор), клопидогрел остава основното лекарство, допълващо или заместващо традиционната антиагрегантна терапия с АСК при пациенти с висок сърдечно-съдов риск[8,16]. В нашата работа като модел за сравнение на двата лекарствени продукта с активно вещество клопидогрел е избрана стабилно протичаща ИБС. Това е мотивирано от желанието да се сведат до минимум измененията в съпътстваща терапия за достатъчно краткия период на изпитването. Този период се определя от относително кратка продължителност на живот на тромбоцитите (7-10 дни), което позволява с увереност да се приеме, че достигнатият антиагрегантен ефект е достатъчен за оценка след 2 седмици редовен прием на лекарството.

Постоянното нарастване на ролята на генеричните лекарства поставя все по-високи изисквания за качеството им. В момента за регистрация на генерично лекарство и включването му в арсенала от лекарства, одобрени за употреба, се изисква потвърждение на фармакодинамичната и фармакокинетична еквивалентност с иновативно лекарствено средство. Разбираемо е, че в този случай и терапевтичните свойства на генеричното лекарство са идентични с тези на оригинала. В същото време, повечето изследователи в Русия и в чужбина приемат схващането, че сравнителните клинични изпитвания на генеричните и оригиналните лекарства са съществено допълнение към първите два параметъра и позволяват да се направи по-обективна оценка на възможността за замяна на оригинала с генеричното му копие[10,17-19]. Разбира се, тези изпитвания нямат характер на дългосрочни проспективни изпитвания с определяне на твърди крайни точки. Тяхната задача е да се установи съответствието на сравняваните лекарства по лесно определяеми крайни точки, които показват еднакъв терапевтичен ефект при оригиналния и генеричния продукт при малки извадки. При получаване на това съответствие валидността на екстраполиране на резултатите на проспективните изпитвания на референтния и генеричния продукт става по-обективна. Същевременно при сравнителните изпитвания трябва да се прилагат всички правила на добрата клинична практика (GCP). Приоритет се дава на рандомизираното, кръстосано, в идеалния случай сляпо сравнение, което прави възможно да се проследи ефективността и безопасността на сравняваните лекарства в две (или няколко) групи пациенти в един и същ период от време и да се сравни фармакодинамиката на двете лекарства последователно при всяка група пациенти.



При нашето изпитване, проведено по този дизайн, е изследвана антиагрегантната съпоставимост на референтния клопидогрел и неговия генерик (Egitromb). Тяхната биоеквивалентност е установена по-рано в канадската лаборатория Anapharm (Фиг. 3). Получените от нас резултати свидетелстват за идентичност на антиагрегантния ефект на тези лекарства. Предвид факта, че многократно потвърденият положителен ефект на оригиналния клопидогрел върху изхода от сърдечно-съдовите заболявания е свързан с влиянието на лекарството върху АДФ-индуцираната тромбоцитна агрегация, можем да предположим, че въз основа на получените от нас данни, същия ефект трябва да има и генеричният продукт.

Наблюдаваните от нас изолирани случаи на неефективност на изпитваните лекарства изглежда може да се обяснят с генотипните особености на някои пациенти, което е в съответствие с последните съобщения в литературата за зависимост на антиагрегантното действие на клопидогрел от генома на конкретния пациент[20,21].

Заключение
Лекарството Egitromb е висококачествено генерично лекарство с доказана фармакодинамична, фармакокинетична и терапевтична еквивалентност с оригиналния клопидогрел, което позволява да бъде широко използвано при всички показания на референтния клопидогрел.

КНИГОПИС:

1. Collaborative overview of randomized trials of antiplatelet therapy -I: Prevention of death, myocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various cate¬gories of patients. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 1994; 308(6921):81106.
2. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324(7329):71-86.
3. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345(7):494-502.
4. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348(9038): 1329-1339.
5. Fox K.A., Mehta S.R., Peters R. et al. Benefits and risks of the combination of clopidogrel and aspirin in patients undergoing surgical revascularization for non-ST-elevation acute coro¬nary syndrome: the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent ischemic Events (CURE) Trial. Circulation 2004; 110(10):1202-8.
6. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. 3rd etal. Early and sustained dual oral antiplatelet ther¬ apy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288(19):2411-20.
7. Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. et al. ACC/AHA 2007 Guidelines for the Man¬agement of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction. Guideline Revision. J Am Coll Cardiol 2007; 50(7):e 1-15.
8. National guidelines for antithrombotic therapy in patients with stable manifestations of atherothrombosis. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika 2009; 8(6), prilozhenie 6:1-28. Russian (Национальные рекомендации по антитромботической терапии у боль¬ных со стабильными проявлениями атеротромбоза. Кардиоваскулярная терапия и про¬филактика 2009; 8(6), приложение 6:1 -28).
9. Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2010;31(20):2501-55.
10. The use of clopidogrel at ACS. Kardiologiia 2009; 49(12):8-9. Russian (Применение кло¬пидогрела при ОКС. Кардиология 2009; 49(12):8-9).
11. Kesselheim A. S., Misono A. S., Lee J.L. et al. Clinical equivalence of generic and brand-name drugs used in cardiovascular disease: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008; 300(21):2514-26.
12. Verbeeck RK. Bioequivalence, therapeutic equivalence and generic drugs. Acta Clin Belg 2009; 64(5):379-83.
13. Yakusevich V.V. Assessment of quality of generic drugs in cardiology: realities and possi¬bilities. Rational Pharmacother Cardiol 2005; 1:13-18. Russian (Якусевич В.В. Оценка качества продуктов-дженериков в кардиологии: реалии и возможности. Рациональная фармакотерапия в Кардиологии 2005; 1:13-18).
14. Born G.VR. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets. J Physiol (Lon¬don) 1962; 162: 67.
15. Barkagan Z.S., Momot A.P. Diagnosis and controlled therapy of hemostatic disorders. M.: N'yudiamed; 2008. Russian (Баркаган З.С, МомотА.П. Диагностика и контролируе¬мая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед; 2008).
16. Dankovtseva E.N., Zateyshchikov D.A. Modern Aspects of clopidogrel. Rational Pharma¬cother Cardiol 2010; 6(2): 185-191. Russian (Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А. Со¬временные аспекты применения клопидогрела. Рациональная фармакотерапия в Кар¬диологии 2010; 6(2):185-191).
17. Dronova E.P, Lopatin Yu.M. Clinical and economic analysis of original and generic forms of clopidogrel in coronary artery disease after endovascular interventions. Kachestvennaya klinicheskaya praktika 2010; 1:1-8. Russian (Дронова Е.П..Лопатин Ю.М. Клинико-экономический анализ оригинальной и генерической форм клопидогрела при ишемической болезни сердца после эндоваскулярных вмешательств. Качественная клиническая практика 2010; 1:1-8).
18. Poponina T.M., Poponina Yu.S., Kapilevich N.A., Efimova E.V. Current approaches to pre¬vention of thrombotic complications in patients with acute coronary syndrome without ST segment elevation ST. Aktualnye voprosy bolezney serdtsa i sosudov 2009; 4:4-9. Russ¬ian (Попонина Т.М., Попонина Ю.С., Капилевич Н.А., Ефимова Е.В. Современные под¬ходы к профилактике тромботических осложнений у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Актуальные вопросы болезней сердца и сосудов 2009; 4: 4-9).
19. Shalnova S.A., Martsevich S.Yu. Russian clinical research in cardiology. Yesterday, today and tomorrow. Rational Pharmacother Cardiol 2010; 6(4):434-437. Russian (Шальнова С.А., Марцевич С. Ю. Российские клинические исследования в кардиологии. Вчера, сегодня, завтра. Рациональная фармакотерапия в Кардиологии 2010; 6(4):434-437).
20. Meshkov A.N. Pharmacogenetics of clopidogrel. Rational Pharmacother Cardiol 2010;6(4):569-572. Russian (Мешков А.Н. фармакогенетика клопидогрела. Ра-циональная фармакотерапия в Кардиологии 2010;6(4):569-572).
21. Sirotkina O.V., Bogdanova E.V., Bogankova N.A. et al. The effectiveness of antiplatelet ther¬apy, clopidogrel in patients with myocardial infarction with ST segment elevation. Kar¬diovaskulyarnaya terapiya i profilaktika 2009; 8(1):51 -5. Russian (Сироткина О.В., Бог¬данова Е.В., Боганькова Н.А. и др. Эффективность антиагрегантной терапии клопидогрелом у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2009; 8(1):51-5).