Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2012

Захарен диабет и заболявания на щитовидната жлеза

виж като PDF
Текст A
Доц. д-р М. Орбецова



Захарният диабет и заболяванията на щитовидната жлеза са най-масовите ендокринни нарушения, като честотата им нараства с възрастта. Открива се тясна връзка между нарушенията във въглехидратния толеранс и отклоненията във функцията на щитовидната жлеза, но поради хетерогенността и на двете ендокринопатии, механизмите, които лежат в основата на взаимодействията между тях, са комплексни и продължават да бъдат обект на изясняване. Интересна и не докрай проучена е връзката между субклиничните форми на хипер- и хипотиреоидизма и нарушенията в глюкозната хомеостаза.  
 
Епидемиологични данни  
Диабетиците показват по-висока честота на нарушения във функцията на щитовидната жлеза в сравнение с общата популация. В обширен метаанализ върху 10 920 пациенти със захарен диабет се съобщава за средна честота на тиреоидни заболявания от 11%[1]. Данните за двата основни типа захарен диабет - тип 1 (Т1ЗД) и тип 2 (Т2ЗД) не се различават сигнификантно, но женският пол е засегнат два пъти повече от мъжкия пол[2]. Наблюдава се много широка вариабилност между проучванията по отношение на разпространеността на тиреоидните заболявания при диабетици – от 4.8% до 31.4%, което отчасти може да се обясни с различните критерии за диагноза на захарния диабет и с разнообразието от съпътстващи тиреоидни нарушения.  
 
Общоизвестно е, че при пациентите с органоспецифично автоимунно заболяване съществува по-висок риск от поява на друг автоимунен процес. Ако в анализите се включи и целенасочено изследване на антитела в насока диагноза на Т1ЗД и на автоимунно тиреоидно заболяване, честотата на съчетана патология нараства. Това се потвърждава от проучване на Barker и сътр. върху наличието на положителни титри на тиреоидни антитела при 814 пациенти с Т1ЗД. Анти-тиреопероксидазните (Ат-ТРО) и анти-тиреоглобулиновите (анти-ТГ) антитела са най-честата находка при изследваните пациенти и достигат 29%[3]. В скорошно румънско проучване автоимунен тиреоидит се среща по-често при пациенти с Т1ЗД в сравнение с контролната група (56% спрямо 16%, P=0.006). Това се отнася и за хипоехогенността на щитовидната жлеза при УЗД (48.5% спрямо 26%, P=0.017). Хипотиреоидизъм се открива при 18.2% от диабетиците спрямо 6% от контролите[4].  
 
И други проучвания, главно при деца и подрастващи, сочат подобни резултати. До 20% от децата и младежите с диабет имат повишен титър на тиреоидни антитела, а 3.8% развиват автоимунен хипотиреоидизъм според Kordonouri и сътр.[5]. В голям педиатричен център в Германия, обхванал 495 пациента с Т1ЗД, в допълнение се открива и бързопрогресиращо нарастване на честотата на тиреоидни антитела с възрастта – от 3.5% при децата под 5 години до 25.3% във възрастта 15-20 години[6]. Тъй като тиреоидните заболявания са присъщи на женския пол, не е изненадващо, че до 30% от жените с Т1ЗД развиват автоимунно заболяване на щитовидната жлеза. Честотата на постпарталния тиреоидит при жени с диабет е 3 пъти по-висока в сравнение с популацията жени без диабет[7].  
 
При пациенти с новодиагностициран захарен диабет и доказан предшестващ автоимунен тиреоиден процес се откриват по-високи титри на антитела срещу панкреасните бета-клетки (антиинсулинови и антиостровноклетъчни) и по-тежка клинична картина в сравнение с тези без автоимунно тиреоидно заболяване[8].  
 
При Т2ЗД също се съобщава за по-висока честота на заболявания на щитовидната жлеза, като най-разпространен според повечето проучвания е хипотиреоидизмът. Така, при скрининг за щитовидна патология при 1 310 пациенти със захарен диабет в обширно Шотландско проучване честотата на тиреоидните заболявания възлиза на 13.4%, като в 6.8% диагнозата е поставена по време на скрининга. Най-честото тиреоидно нарушение в това проучване се оказва субклиничният хипотиреоидизъм (9). Интересни са данните от проучване върху 959 пациенти с Т2ЗД в Обединеното Кралство[10], в което потиснат ТСХ се открива в 6.8% от случаите (недиагностициран изявен хипертиреоидизъм в 0.3% и субклиничен хипертиреоидизъм в 3.3%. Повишен ТСХ се открива в 2.6% (недиагностициран изявен хипотиреоидизъм в 0.5% и субклиничен хипотиреоидизъм – в 1.4%).  
 
Влияние на тиреоидната дисфункция върху гликемичния контрол – практически аспекти  
Отклоненията в тиреоидните хормони могат да окажат влияние върху контрола на захарния диабет, което трябва внимателно да се преценява в клиничната практика при избора на терапия и титриране на дозата на антидиабетните препарати. Лечението на тиреоидната дисфункция и постепенното достигане на еутиреоидно състояние налага индивидуален подход на проследяване и преоценка на лечението.  
 
Хипертиреоидизъм  
Хипертиреоидизмът се съпътства главно от влошаване на гликемичния контрол и повишаване на инсулиновите нужди. Повишените нива на тиреоидните хормони водят до хипергликемия поради по-бърза и усилена стомашно-чревна глюкозна абсорбция, повишаване нивата на неестерифицираните мастни киселини (НЕМК), които са субстрат за глюконеогенеза и индукция на хиперпроинсулинемия и хиперинсулинемия при намалена хепатална инсулинова чувствителност (Фиг. 1). Повишената ендогенна глюкозна продукция и повишената гликогенолиза в черния дроб са основен фактор за нарушение на въглехидратния толеранс. Развива се постепенно и периферна инсулинова резистентност с персистираща хиперинсулинемия, въпреки повишения инсулинов клирънс[11-13]. Счита се, че продължителна и тежка тиреотоксикоза може да доведе до необратимо панкреасно увреждане.  
 
В клиничната практика при пациентите със захарен диабет и хипертиреоидизъм трябва да се обърне внимание върху следните аспекти:  
1. При диабетици с необяснимо влошаване на гликемичния контрол трябва да влезе в съображение насочено търсене на съпътстващ хипертиреоидизъм;  
2. Тиреотоксикозата може да демаскира латентно протичащ захарен диабет;  
3. Задълбочаването на тиреотоксикозата може да индуцира кетоацидоза при пациенти не само с Т1ЗД, но и Т2ЗД, поради изразените липолитични ефекти и повишеното чернодробно бета-окисление с генериране на кетотела при излишък на тиреоидни хормони[14].  
4. Изразените ефекти на повишените тиреоидни хормони върху липидния метаболизъм могат да влошат сърдечно-съдовия статус, който по принцип е компрометиран при диабетици и в допълнение към аритмогенното действие на последните, да провокират сериозни сърдечно-съдови инциденти[2].  
5. При хипертиреоидни пациенти диференцирането на нарушенията във въглехидратния толеранс трябва да става много внимателно, тъй като тиреостатичното лечение намалява хипергликемията;  
6. При диабетици с активен хипертиреоидизъм антидиабетното лечение трябва да се адаптира, като се има предвид влошаване на гликемичния контрол паралелно на степента на повишаване на тиреоидните хормони.  
7. Възстановяването на еутиреоидното състояние налага преоценка на хипогликемизиращото лечение – напр. инсулиновите нужди намаляват и дозата на екзогенния инсулин следва да бъде намалена поради риск от хипогликемия.  
8. Преходната тиреоидна дисфункция (транзиторен хипертиреоидизъм с последващ транзиторен или траен хипотиреоидизъм) при постпарталния тиреоидит може да индуцира различни колебания в гликемични контрол при жени с диабет, което налага мониториране на нивата на ТСХ и преоценка на антидиабетната терапия.  
 
Няма ограничения за употребата на тиреостатици при пациенти със захарен диабет, но дълготрайна терапевтична ремисия се достига при по-малко от 40% от случаите с Базедова болест[6]. В повечето случаи на хипертиреоидизъм, особено при токсична нодозна струма и автономни функциониращи аденоми на щитовидната жлеза, влиза в съображение радикалното лечение – оперативно или с радиоактивен йод.  
 
Хипотиреоидизъм  
Хипотиреоидизмът се характеризира с намалена абсорбция на глюкоза от стомашно-чревния тракт, забавено периферно глюкозно усвояване и глюконеогенеза, намалена чернодробна глюкозна продукция и намалена периферно-тъканна глюкозна наличност[15] (Фиг. 1). При хипотиреоидните пациенти има директни доказателства за намален инсулинов клирънс и намален метаболитен клирънс на глюкозата. Инсулинова резистентост се наблюдава и при клинично изявените, и при субклиничните форми на тиреоидната хипофункция[16].  
 
При дефицит на тиреоидни хормони могат да се наблюдават разнообразни промени във въглехидратния метаболизъм, но рядко се достига до значима клинична изява на последните. Този феномен може да бъде обяснен с едновременно наличие на намалена глюконеогенеза, респ. намалена чернодробна глюкозна продукция и периферна инсулинова резистентност. Ето защо, намаленото усвояване на глюкозата обикновено се компенсира от по-ниската ендогенна глюкозна продукция и по този начин се поддържа баланс на глюкозния метаболизъм.  
 
В светлината на гореописаните взаимодействия за практиката е важно да се има предвид, че макар и по-рядко, пациенти с диабет и хипотиреоидизъм могат да изпаднат в хипогликемия. Нуждите от екзогенен инсулин при хипотиреоидизъм са по-ниски поради намаления му клирънс (забавено разграждане). Загубата на апетит и намаления внос на въглехидрати също може да допринесе за намалени нужди от хипогликемизиращо лечение. Най-общо, хипотиреоидни пациенти с Т1ЗД крият повишен риск от хипогликемия. Корекцията на хипотиреоидното състояние налага отново повишаване на инсулиновата доза до оптимална. По-изразена хипогликемия при хипотиреоидизъм при отхвърляне на медикаментозна причина налага търсене на съпътстващ дефицит на контраинсуларни хормони (хипокортицизъм, хипопитуитаризъм).  
 
Трябва да се обърне внимание върху неблагоприятното отражение на дефицита на тиреоидни хормони върху липидния метаболизъм – повишаване на общия и LDL-холестерол и на триглицеридите. Тези липидни и липопротеинови нарушения са присъщи и на субклиничните форми на заболяването. Когато се съчетаят и с диабетна дислипидемия, особено при декомпенсиран диабет, сърдечно-съдовият риск нараства. Хипотиреоидизмът може да доведе до повишаване на артериалното налягане или да влоши съществуваща хипертония. Всичко това налага внимателна оценка и проследяване на сърдечно-съдовия статус при пациенти с диабет и хипотиреоидизъм и своевременно включване на хиполипидемизираща и антистенокардна терапия в допълнение към лечението на основните заболявания.  
 
Диагноза на тиреоидната дисфункция при диабет  
Диагностицирането на отклонения във функцията на щитовидната жлеза при пациенти с диабет на базата на клинични прояви е затруднено. Лошият контрол на диабета протича със симптоми, сходни на тези при хипертиреоидизъм – редукция на тегло при повишен апетит, лесна уморяемост, невровегетативни прояви. От друга странаq по-тежката диабетна нефропатия налага диференциална диагноза с хипотиреоидизма поради изява на оточен синдром, покачване на телесното тегло, бледа кожа, астено-адинамия и пр.  
 
Диагностичният процес се усложнява и поради отражението на декомпенсирания диабет върху нивата на тиреоидните хормони, присъщи на по-тежки извънтиреоидни ситемни заболявания. Типичните промени включват нисък серумен Т3 поради нарушена есктратиреоидна конверсия на T4 в T3; нисък серумен T4 поради намалено белтъчно свързване; несъответно нисък серумен ТСХ. В практиката често неправилно се започва тиреостатично лечение при нисък ТСХ, без да се оцени извънтиреоидната му генеза. Изследването на тиреоидните антитела, вкл. ТСХ-рецепторните, спомага за оценка наличието и вида на съпътстващ автоимунен процес на щитовидната жлеза.  
 
Лечение с Метформин и функция на щитовидната жлеза  
Метформинът е антихипергликемизиращ перорален препарат, средство на първи избор за лечение на Т2ЗД, който влиза в съображение и при Т1ЗД в комбинация с инсулин. Метформинът действа главно чрез потискане на чернодробната глюконеогенеза и гликогенолиза. В експериментални проучвания е намерено, че на ниво хипоталамус метформинът противодейства на ефектите на Т3[17,18]. При опитни животни (плъхове) е намерено, че метформинът преминава кръвно-мозъчната бариера и концентрациите му в хипоталамуса съответстват на плазмените му нива[19].  
 
Вече се натрупват данни, макар и при по-малки групи пациенти, че метформинът потиска ТСХ до субнормални нива без белези на хипертиреоидизъм или промени в FT4 и FT3[17]. В проспективни проучвания при пациенти с диабет и хипотиреоидизъм на стабилно заместително лечение с L-тироксин, ТСХ сигнификантно спада спрямо изходния при тримесечно прилагане на метформин, а след спиране на лечението търпи обратна динамика[20,21]. Скорошно проучване върху 66 пациенти с бенигнени тиреоидни нодули показва, че метформинът сигнификантно намалява размера на нодулите при пациенти с инсулинова резистентност – в рамките на 6-месечно лечение паралено на спадането на ТСХ, възлите намаляват обема си с 30% при монотерапия с метформин и с 55% при добавяне на метформин към стабилизирана доза L-тироксин[22].  
 
Натрупващите се проучвания демонстрират супресивен ефект на метформина върху секрецията на ТСХ при хипотиреоидни пациенти, очевидно независим от лечението с Т4, който не променя профила на секреция на тиреоидните хормони. Възвръщане към първоначалните нива на ТСХ настъпва 3 месеца след спиране на приема на метформин. Механизмите на този ефект на метформина са все още дискутабилни, има редица хипотези, които подлежат на изясняване.  
 
Заключение  
Тиреоидната дисфункция е относително честа при пациенти със захарен диабет и може да предизвика значими метаболитни усложнения. Поради това при всички диабетици е необходим скрининг за наличие на отклонения в хормоналната продукция и автоимунния статус на щитовидната жлеза. Изследването на ТСХ е средство на първи избор за осъществяване на такъв скрининг. При автоимунен захарен диабет (Т1ЗД) се препоръчва изследване и на тиреоидни антитела. При наличие на такива е необходимо ежегодно проследяване на ТСХ. Ако не се открие автоимунно тиреоидно заболяване, ТСХ може да се проследява на 2-3 години. При Т2ЗД ТСХ се изследва още при поставяне на диагнозата и при нормални стойности се проследява поне на 5 години.  
 
КНИГОПИС:
 
1.   Duntas LH, J Orgiazzi, G Brabant. The Interface Between Thyroid and Diabetes Mellitus Clin Endocrinol, 2011;75(1):1-9.  
2.   Kadiyala R, R Peter, OE Okosieme. Thyroid dysfunction in patients with diabetes: clinical implications and screening strategies. International Journal of Clinical Practice, 2010; 64, 1130–1139.  
3.   Barker JM, J Yu, L Yu, et al. Autoantibody ''subspecificity'' in type 1 diabetes. Diabetes Care, 2003; 28, 850–855.  
4.   Idriceanu J, M Graur, C Preda, al. Thyroid pathology in patients with type 1 diabetes mellitus Endocrine Abstracts, 2011; 26 P439.  
5.   Kordonouri O, AM Maguire, M Knip, et al. Other complications and associated conditions with diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes, 2009; 10, 204–210.  
6.   Holl RW, B Boehm, U Loos, et al. Thyroid autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. HormoneResearch in Pediatrics, 1999; 52, 113–118.  
7.   PWu. Thyroid Disease and Diabetes. Clinical Diabetes, 2000; 18, 1.  
8.   Molina Lacasa A, Fernández Castañer M, Pérez Maraver M, et al. Autoimmune thyroid pathology in recently diagnosed diabetes mellitus type 1. Rev Clin Esp. 1998; 198(12):818-821.  
9.   Perros P, RJ McCrimmon, G Shaw, B Frier. Frequency of thyroid dysfunction in diabetic patients: value of annual screening. Diabetic Medicine, 1995; 12, 622–627.  
10.   Gonem S, A Wall, P De.Routine screening for thyroid disease in patients with diabetes mellitus: is it worthwhile? Endocrine Abstracts, 2007; 13 P317.  
11.   Lambadiari V, P Mitrou, E Maratou, et al. Thyroid hormones are positively associated with insulin resistance early in the development of type 2 diabetes. Endocrine, 2010; 39, 28–32.  
12.   Brenta G. Diabetes and thyroid disorders. British Journal of Diabetes and Vascular Disease, 2010; 10, 172–177.  
13.   Potenza M, MA Via, RT Yanagisawa. Excess thyroid hormone and carbohydrate metabolism.Endocrine Practice, 2009; 15, 254–262.  
14.   Loeb JN. Metabolic changes in thyrotoxicosis. In: L.E. Braverman, R.D. Utiger eds. Werner and Ingbar's The Thyroid, 7th edn. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1996; 687–693.  
15.   Ramasamy V, R Kadiyala, F Fayyaz, et al. Value of a baseline serum thyrotropin as a predictor of hypothyroidism in patients with diabetes. Endocrine Practice, 2010;14:1–25.  
16.   Maratou E, DJ Hadjidakis, A Kollinas, et al. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hypothyroidism. European Journal of Endocrinology, 2009; 160, 785–790.  
17.   Łabuzek K, D Suchy, B Gabryel, et al. Quantification of metformin by the HPLC method in brain regions, cerebrospinal fluid and plasma of rats treated with lipopolysaccharide. Pharmacological Reports 2010; 62, 956–965.  
18.   Zolk O. Current understanding of the pharmacogenomics of metformin. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2009; 86, 595–598.  
19.   Bogachus LD, LP Turcotte. Genetic downregulation of AMPK-alpha isoforms uncovers the mechanism by which metformin decreases FA uptake and oxidation in skeletal muscle cells. American Journal of Physiology. Cell Physiology, 2010; 299, C1549–C1561.  
20.   Vigersky RA, A Filmore-Nassar, AR Glass. Thyrotropin suppression by metformin. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism; 2006, 91, 225–227.  
21.   Isidro ML, MA Penin, R Nemina, et al. Metformin reduces thyrotropin levels in obese, diabetic women with primary hypothyroidism on thyroxine replacement therapy. Endocrine, 2007; 32, 79–82.  
22.   Rezzonico J, M Rezzonico, E Pusiol, et al. Metformin treatment for small benign thyroid nodules in patients with Insulin resistance. Metabolic Syndrome and Related Disorders; 2010, 9, 69–75.