Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2013

Прогресивна системна склероза

виж като PDF
Текст A
Д-р Л. Маринчев, д-р Д. Танев



Прогресивната системна склероза (ПСС) е системно заболяване на съединителната тъкан, което се характеризира с уплътняване на кожата и фиброзни промени на вътрешните органи, изразена патология на малките кръвоносни съдове и чести нарушения на клетъчния и хуморалния имунитет.  
 
Разликата между прогресивната системна склероза и локализираното кожно заболяване е в ангажирането на вътрешните органи. Локализирана склеродерма се ограничава до фиброзни промени на кожата и подкожната тъкан. Установени са сходни хистопатологични и серологични прояви на локализираната и системната форма, предполагащи сходни патогенетични механизми и евентуално сходни генетични и екологични фактори.  
 
С оглед кожното ангажиране ПСС се разделя на две подгрупи: ограничена кожна склероза, характеризираща се със засягане на кожата дистално от лактите и коленете; и разпространена кожна склероза, при която са налице промени проксимално от лактите и коленете.  
 
CREST синдром (calcinosis, Raynaud`s phenomenon, oesophageal dysmotility, sclerodactyly and teleangiectasia) е старо название, което не се покрива с ограничената форма на ПСС. Болните с ПСС понякога развиват припокриващи синдроми с други системни заболявания като СЛЕ, РА и полимиозит.  
 
Диагноза  
Диагнозата не представлява проблем при разгърната форма на болестта, но в началото може да са налице само синдром на Рейно и някои неспецифични оплаквания от страна на вътрешните органи. Най-често се използат диагностичните критерии на H. Mathies от 1983 год.:  
Голям критерий: Разгъната склеродермия - типични кожни промени по крайниците, лицето, шията и торса с микростомия и/или акроостеолиза.  
 
Малки критерии:  
1. Синдром на Рейно  
2. Склеродактилия.  
- невъзможност за захващане на кожна гънка на гърба на средна фаланга  
- цикатрикс или улцерация в дисталната част на един пръст  
3. Хистологични данни за склеродермия при биопсия от гърба на средна фаланга на пръст.  
4. Редукция на капилярното русло при капиляроскопия.  
5. Езофагопатия.  
6.Двустранна базална белодробна фиброза.  
 
Диагнозата е сигурна в 95-98% при наличие на големия критерий и/или на 3 малки критерия.  
 
1. Епидемиология  
Честотата на ПСС варира в различни популации, най-вероятно поради генетични фактори или влияние на околната среда. ПСС е по-честа в САЩ (276 случая на 1 млн възрастни), отколкото в Европа (8-15 случая на 1 млн. Възрастни). Реалната честота на болестта най-вероятно е по-голяма поради пропускането на леко протичащите случаи. Заблеваемостта се оценява на 1-20 случая на 1 млн. ПСС е три пъти по-честа при жени, отколкото при мъже.  
 
2. Етиология  
Предполага се влиянието на фактори на околната среда като органични разтворители и токсини. Наличието на инфекциозни агенти като цитомегаловирус, както и повишеният оксидативен стрес, водещ до образуване на повишено количество свободни радикали, също може да допринасят за развитието на болестта.  
 
3. Патогенеза и генетично предразположение  
Налице са три основни механизма, отговорни за клиничните и патологичните прояви на ПСС: 1. съдова увреда, ангажираща основно микроциркулацията; 2. имунни нарушения (промени както в хуморалния, така и в клетъчния имунитет) и 3. активиране на фиброгенезата- налице е свръхпроизводство на колаген, основно типове I и III, и пролиферация на фибробластите. За момента няма единна теория, обясняваща генетичните аспекти в развитието на ПСС. Наблюдавани са повишен брой случаи на ПСС сред членовете на определени семейства. Различната честота на болестта в различни етнически групи се свързва с отделни HLA антигени.  
 
4. Клинична картина  
 
Антитела
 
В голям процент от болните се установяват повишени ANA, които следва да се проследяват и от гледна точка на невъзможността за прилагане на Купренил при стойности над нормата. Най-често срещаното антитяло при дифузната форма на ПСС е Scl-70, то се установява при около 40% от болните. Останалите антитела като U1–RNP, PM–Scl или anti-M2 се позитивират при не повече от 10% от пациентите и имат много по-малка диагностична стойност.  
 
Синдром на Рейно  
Епизодичен вазоспазъм, индуциран от студ или стрес се проявява при около 5% от възрастното население, предимно млади жени. При първичния синдром на Рейно липсва друго органно засягане. Вторичният синдром на Рейно се изявява в контекста на друго СЗСТ. При установяване на това състояние следва да се изключат причини като вибрационна болест, прием на бета-блокери, криоглобулинемия. Над 95% от болните от ПСС имат прояви на синдром на Рейно, около 50% от болните от СЛЕ или Полимиозит също имат такива оплаквания. В този аспект всеки пациент със синдром на Рейно следва да се разглежда като евентуално болен от ПСС. Синдромът се проявява с побеляване на пръстите, които са студени и с намалена чувствителност, последвано от цианоза - посиняване, което може да трае часове. След преминаване на пристъпа кожата порозовява, болните може да усещат мравучкане.  
 
Органно засягане  
Изходът от болестта основно се определя от тежестта и размера на органното засягане. Някои от усложненията са почти универсални, например ангажирането на хранопровода, други се установяват при около 10-15% от случаите.  
 
Кожно засягане  
Уплътняването на кожата е най-разпознаваемата проява на болестта, но не е изявена еднакво при всички пациенти. В началото на болестта кожата изглежда оточна, впоследствие тя изтънява и се уплътнява. Характерни са участъци на хипер- и хипопигментация, телеангиектазии. С развитието на болестта се развива склеродактилия- изтъняване на пръстите, които не могат да се свият в юмрук и да се изпънат напълно, често са налице трофични язвички по върховете на пръстите като „ухапване от плъх”; микростомия- отворът на устата намалява, тя не може да се отвори широко, което пречи и на стоматологична намеса, болните не могат да свирнат с уста, скъсява се френулума на езика, мимиката намалява. В аспекта на кожното засягане следва да се спомене наличието на васкулит, който може да бъде от много леко изявен до разпространени некрози.  
 
Ставно и мускуло-скелетно засягане  
Ангажирането на ставите варира от леки артралгии до неерозивен артрит, протичащ по типа на РА. Често е налице съмнение дали се касае за артрит в хода на ПСС или припокриващ синдром между склеродермия и истински ревматоиден артрит. Фиброзата на кожата на пръстите често води до флексионни контрактури. При по-дълбока фиброза се обхващат сухожилните влагалища, което води до болка и ограничен обем движения. Мускулната слабост, както и дифузните миалгии, са чести оплаквания на фона на бавно прогресираща фиброза на напречно-набраздената мускулатура. Същинска възпалителна миопатия се среща рядко. Комбинирането й с полиартрит и полимиозит е налице при болни със смесена съединително-тъканна болест (ССТБ), при тях често са повишени анти-U1–RNP антителата. При дългогодишно протичане на болестта се наблюдава акроостеолиза- остеолиза на главата или на целите дистални фаланги.  
 
Белодробно засягане  
Белодробното засягане може да протече като пулмонална хипертония или белодробна фиброза.  
Пулмонална хипертония  
Пулмоналната хипертония е най-честата причина за смъртен изход при болните, директно дължаща се на ПСС. Честотата й е около 10%, макар че варира твърде много в различни проучвания поради разлика в диагностичните критерии и използваните диагностични методи. Тя се проявява при дългогодишно протичане на ограничените форми на болестта. Сигурна диагноза се поставя само при катетеризация на дясна камера и се дефинира като пулмонално налягане над 25 мм живак в покой. Горното състояние следва да се отличава от повишено налягане в белодробните съдове при изразена пулмофиброза. С въвеждането в употреба на нови препарати като блокери на ендотелиновите рецептори и инхибитори на фосфодиестеразата преживяемостта се повишава, но все още има много какво да се желае в този аспект. С оглед ранна диагноза се препоръчва ежегодно извършване на неинвазивни тестове като дифузия на въглеродния диоксид (DLCO), ЕхоКГ и спирометрия и при наличие на патологични резултати болните следва да се насочват за дясна сърдечна катетеризация.  
 
Пулмофиброза  
Белодробната фиброза е често срещана проява, установява се при около 30% от болните. Проявява се по-често в първите 4 години от заболяването на пациентите с дифузно ангажиране. Наличието на Scl-70 антитела обикновено се свързва с развитие на пулмофиброза. Понастоящем КТ с висока резолюция (HRCT) е златният стъндарт в диагностицирането на това органно засягане. Бронхо-алвеоларният лаваж може да бъде полезен за оценка на разпространеността на болестта, но не и на активността. Белодробната биопсия определено не е рутинен метод, но в случаите, когато се извършва, хистологичната картина е на неспецифична интерстициална пневмония и се различава от тази при идиопатичната пулмофиброза. Лечението с циклофосфамид е показало някои положителни ефекти, но търсенето на по-успешно лечение продължава. С цел ранна диагноза е нужно да се провеждат редовно спирометрии, за да се доловят дори и леки, постепенни промени към влошаване на дихателната функция.  
Бъбречно засягане и склеродермна ренална криза  
Клинично значимо бъбречно ангажиране се проявява при част от болните в две основни форми- остра нефропатия с малигнена хипертония и ренална криза; и по рядко като постепенно развитие на ХБН с или без артериална хипертония, но без ренални кризи. Реналната криза се развива при около 10% от болните и се изразява във внезапно развитие на малигнена хипертония, която, нелекувана, води бързо до развитие на бъбречна недостатъчност и смърт. Основният проблем е разпознаването на реналната криза както от болния, така и от лекаря. Кризата протича често неспецифично с главоболие, нарушено зрение преди развитието на енцефалопатия; впоследствие се развиват сърдечна недостатъчност и остра олигурична бъбречна недостатъчност. Лечението с АСЕ-инхибитори е задължително. При всички пациенти следва да се следи АН и бъбречната функция. Около половината болни, развили това усложнение, достигат до диализа; в част от случаите обаче бъбречната функция се възстановява до 2 години след острата фаза, поради което се препоръчва да не се избързва с решението за бъбречна трансплантация. Основата е в обучението на болните, редовното следене на АН, избягването на нефротоксични медикаменти и високи дози КС.  
 
Засягане на ГИТ  
Често се среща ангажиране едновременно на горния и долния отдел на СЧТ. До 90% от болните са с нарушен мотилитет на хранопровода и гастро-езофагеален рефлукс. Оплакванията често са от чувство на засядане на храна в хранопровода, атипична гръдна болка или кашлица. Понастоящем стриктури на езофага се срещат рядко. Лечението с инхибитори на протонната помпа имат много добър ефект като симптоматично лечение. Засягане на тънкото черво с бактериален свръхрастеж, диария и малабсорбция отговарят добре на лечението с широкоспектърни антибиотици. Парадоксално, при ангажиране на дебелото черво се наблюдава упорит запек или редуване на запек и диария. Коремните операции следва да се избягват при възможност за консервативно лечение поради трудното заздравяване на оперативните рани и тенденцията към постоперативни илеусни прояви.     
 
Сърдечно засягане  
Сърдечно засягане се среща често при болните с ПСС и може да се обективизира с ЕхоКГ, ЕКГ или сцинтиграфия с талий, но най-често протича субклинично. Клинично значими прояви се установяват в крайните етапи на болестта- гръдна болка, палпитации и диспнея. Засягането на малките съдове в миокарда води до фиброза на миокарда и развитие на аритмии, диастолна дисфункция и сърдечна недостатъчност; последната може да не се прояви с изразен оточен синдром поради уплътняването на кожата и подкожната тъкан. Малки по обем перикардни изливи често се установяват с ЕхоКГ, но те не са хемодинамично значими. Редките големи изливи са с лоша прогноза.  
 
Други симптоми  
Сика-синдромът е чест при болни с ПСС, но обичайно не е така изразен, както при болни с първичен синдром на Сьогрен.  
Болката е обичайна при ПСС, като се дължи на различни причини- улцерации на пръстите, ставни контрактури, фиброза на сухожилия, артрит.  
Депресиите са чести при болните с ПСС, но тежестта не корелира с активността на системното заболяване.  
Еректилната дисфункция е много честа при мъже с ПСС, като много често не се установява и оценява адекватно. За щастие това нарушение се повлиява в значителна степен от лечението с фосфодиестеразни инхибитори. Сексуалните нарушения сред жените също са чести- симптомите включват вагинална сухота и диспареуния, причинена от стеснен фиброзно интроитус.  
 
Лабораторна диагностика  
При ПСС липсват специфични лабораторни находки. Повишена СУЕ е налице при активност на болестта, в малък процент от случаите се наблюдава левкопения или тромбоцитопения.  
 
Лечение  
Използваните медикаменти се разделят в няколко групи:  
1.   Лекарства, които спират развитието на болестта.  
Основният медикамент в тази група е Купренил (D-penicillamin). Той разкъсва дисулфидните мостове в макромолекулите на колагена. Започва се с ниска доза и постепенно броят таблетки се увеличава до нивото на поносимост, най-често 2-3 табл./дн. При липса на странични прояви се приема в продължение на години. Страничните явления са дозозависими и биват левкопения, протеинурия, повишаване на чернодробните ензими, лупусободобни синдроми. Поради последната проява преди започване на лечението следва да се изследват ANA и при повишени стойности Купренил не следва да се прилага.  
 
Друг използван медикамент е Колхицин. Той инхибира превръщането на проколагена в колаген. Обичайната дневна доза е 3-5 mg или максималната поносима от страна на ГИТ. Приема се също продължително време.В миналото често са били провеждани продължителни венозни курсове с Пеницилин във високи дози.  
 
2.   Имуносупресори.  
При ПСС са били използвани повечето медикаменти от тази група. Най-изразен ефект се съобщава при употреба на Метотрексат в доза поне 15 мг седмично. За кортикостероидите като монотерапия се твърди, че нямат ефект, те се предпочитат в комбинация с други имуносупресори при изразено висцерално ангажиране. Азатиоприн (Имуран) е друг използван препарат, особено при наличие на васкулит, пулмофиброза и бъбречно засягане по типа на гломерулонефрит.  
 
3.   Медикаменти, повлияващи съдовите прояви.  
3.1 Калциеви антагонисти. Основно са показани при синдром на Рейно и при пулмонална хипертония. Най-използваните медикаменти от групата са Дилтиазем, Амлодипин и Фелодипин.  
Пентоксифилин (Агапурин) се използва при синдром на Рейно, но няма данни за траен ефект.  
3.2 АСЕ инхибитори. Имат съдоразширяващ ефект. Тази група медикаменти са с изразен положителен ефект в повлияването на реналните кризи, както и намаляват проявите на сърдечна недостатъчност и доказано удължават живота на болните с ПСС. В последните години се използват и инхибиторите на ангиотензиновите рецептори.  
 
4.   Медикаменти, повлияващи коагулацията и реологията.  
Използват се продължителни инфузии на Хепарин, в последните години заместен от нискомолекулни хепарини за подкожна апликация. В амбулаторни условия се използват индиректни антикоагуланти - основно Синтром. Стойностите на INR трябва да се поддържат в рамките 2-3.  
 
5.   Препарати, повлияващи пулмоналната хипертония.  
5.1 Калциеви антагонисти. В последните години се изместват от новите групи медикаменти.  
5.2 Простациклинови аналози. Имат мощен съдоразширяващ ефект, като основно въздействат на белодробната артерия и в минимална степен системното кръвообръщение. Представители на тази група са Iloprost, Epoprostenol, Treprostinil, Betaprost.  
5.3 Антагонисти на ендотелиновите рецептори. Значително повишават белодробното артериално налягане, намаляват съдовото ремоделиране и предотвратяват развитието на пулмофиброза. Разделят се на две групи. Представител на неселективните антагонисти е Bosentan, а Sitaxsentan е селективен рецепторен инхибитор.  
5.4 Инхибитори на фосфодиестераза-5. Потискат съдовото ремоделиране, намаляват пулмоналното налягане. Представители на групата са Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil.  
 
6.   Симптоматично лечение.  
При ангажиране на хранопровода и развитие на гастро-езофагеален рефлукс се налага прием на инхибитори на протонната помпа.  
 
 
 
КНИГОПИС:
 
1.   Шейтанов Й., Рашков Р. Системни заболявания на съединителната тъкан. ЦИМ, 1999, стр. 65-92.  
2.   Яблански К., Коларов Зл. Системна прогресивна склеродермия. МЛН 2007, стр. 187-206.  
3.   Imboden J., Hellmann D., Stone J. Current Diagnosis and Treatment in Rheumatology. 2007, The McGraw-Hill Companies.  
4.   Matucci-Cerinic M., Miniati I., Denton C. Systemic sclerosis. In: EULAR Compendium on Rheumatic diseases. Ed. J.Bijlsma. BMJ Publishing group and EULAR 2009, 290-296.