Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2013

Епилепсия в детска възраст

виж като PDF
Текст A
Д-р Д. Христова



Високата заболеваемост от епилепсия в детска възраст налага своевременно диагностициране, етиологично изясняване и адекватно лечение. Прогнозата на детската епилепсия и епилептичните синдроми зависи от типа на епилептичния синдром, етиологията, честотата на епилептичните пристъпи, наличието на умствен и неврологичен дефицит и отговора към първия антиепилептичен медикамент (АЕМ).  
 
Познаването на епилептичните пристъпи в детска възраст е от особена важност за разграничаването им от честите пароксизмални неепилептични пристъпи в детството. Преценката за начало на антиепилептично лечение на новодиагностицирана детска епилепсия се базира на комплексното характеризиране на епилептичния синдром, икталната и интериктална ЕЕГ и промените при невроизобразяващите и метаболитните изследвания. При избора на АЕМ при деца се оценява различната фармакокинетика и фармакодинамика в детството, както и отличното познаване на медикаментите, за да се лекува със средството, което ще овладее пристъпите, без да провокира други вид пристъпи, и ще е с най-малко странични прояви върху физическото и умственото развитие.  
 
Съвременната епилептология даде възможност за своевременно диагностициране, класифициране на епилепсиите и синдромите, и адекватно патофизиологично лечение. Диагностицирането на епилептичните синдроми в детството е възможно при типизиране на епилептичните пристъпи въз основа на анамнезата, възрастовото начало, вид и честота на припадъците, ЕЕГ характеристиката им и установяване на етиологията им[1,9].  
 
Честотата на епилепсията в детска възраст достига до 250/100 000[9]. От 75 000 болни от епилепсия в България, 35 000 са деца. Високата заболеваемост на епилепсия в детството е свързана с по-висока епилептогенеза между 3-мес. и 3-год. възраст, проявата на органични мозъчни увреждания (кортикални дисплазии, хетеротопии, постисхемични и постенцефалитни лезии, мезиотемпорална склероза) и генетични фактори (каналопатии).  
 
Особеностите на епилепсиите при децата са: възрастово-зависима клинична картина, повишена готовност за пристъпи в серии/синдроми на West, Dravet, Lennox-Gastaut[3,5,7,14], миоклонични и абсансни епилепсии[8], чести епилептични статуси и висока честота на епилептичните енцефалопатии до 3 год.[10].  
 
Прогнозата на детските епилепсии основно е свързана с вида на епилептичния синдром, етиологията, наличието на интелектуален и неврологичен дефицит, както и с отговора от приложеното лечение. Бенигнените (идиопатични) епилепсии се характеризират с добра прогноза – ремисии в юношеска възраст, липса на тежки пристъпи, съхранено поведение и интелект[2,6,10]. При епилептичните енцефалопатии пристъпите и/или ЕЕГ разряди увреждат умственото развитие, поведение и когницията[3,4,5,7]. Познавателните нарушения се дължат на функционални нарушения при епилептичните енцефалопатии при ранно начало[5,7], чести пристъпи и конвулсивни, и неконвулсивни епилептични статуси[3,4], електричен епилептичен статус по време на бавновълнов сън (ESES). Когнитивният дефицит може да е проява на страничен ефект от някой АЕМ и продължителна политерапия.  
 
Епилептични синдроми с неблагоприятна прогноза са симптоматичните парциални епилепсии и синдромите на West, Dravet, Lennox-Gastaut. При симптоматичните парциални епилепсии определящи фактори за терапевтична резистентност са етиологията и локализацията на епилептогенното огнище. С висока резистетност е съчетанието между хипокампална склероза и кортикална дисплазия.  
 
Терапевтична резистентност се установява при 25-30% от епилепсиите, въз основа на типа на епилептичния синдром, етиологията, локализацията на епилептогенното огнище, пристъпен полиморфизъм, отговор към лечението на първия АЕМ, честотата на пристъпите преди лечението[11,12,13].  
 
Епилептичните пристъпи са епизоди от внезапно настъпващо количествено и/или качествено нарушение на съзнанието, на сензорната, двигателната и вегетативна функция. Според клиничната характеристика и ЕЕГ епилептичните пристъпи са парциални (фокални) и генерализирани.  
 
Парциалните пристъпи са простите пристъпи без засягане на съзнанието, кратки, моторни или сензорни, могат да прогресират в комплексни или вторично да генерализират. ДД включва преходни исхемични атаки, хемифациални спазми, тикове. Комплексните парциални пристъпи са с помрачено съзнание, могат да прогресират във вторично генерализирани. ДД включва синкопи, преходни исхемични атаки, мигрена, разстройство на съня (сомномболизъм, бруксизъм), нарколепсия, преходна глобална амнезия, психогенни пристъпи.  
 
Генерализираните припадъци са със загуба на съзнание и ЕЕГ с генерализирана пароксизмална активност, с двустранно синхронно начало. Биват генерализирани тонично-клонични гърчове (ГТКГ), тонични, клонични, атонични, миоклонични, абсанси. ДД включва синкопи, афективно-респираторни пристъпи, мозъчен инсулт, катаплексия, базиларна мигрена, електролитни нарушения, невротични тикове (за абсанси).  
 
Епилепсията е хронично мозъчно разстройство, което се характеризира с повтарящи се епилептични пристъпи, дължащи се на ексцесивни разряди на мозъчните неврони. Диагностицира се като хронично неврологично заболяване при наличие най-малко на два спонтанни епилептични пристъпа. При единствен епилептичен пристъп диагнозата епилепсия е възможна при данни за кортикална увреда - с прояви на нарушен неврологичен статус, интелектуален дефицит, промени в невроизобразителните изследвания или епилептоформени промени в ЕЕГ.  
 
Припадъците при остри увреждания на мозъчните структури (травми, инсулти, енцефалити) или от нарушен метаболизъм (хипогликемия, хипокалциемия, хипо-, хипернатриемия, хипомагнеземия, синкоп) и фебрилните гърчове не са епилепсия.  
 
Епилептичният синдром е комплекс от симптоми и белези на базата на тип пристъпи, възрастово начало, неврологичен статус, фамилност, прогноза и характерна ЕЕГ. Най-чести епилептични синдроми в детска възраст – West синдром, Lennox-Gastaut синдром, Landau-Kleffner синдром, Dravet синдром, GEFS + синдром.  
 
Етапи в диагностициране на епилепсия  
1. Характеризиране на пристъпите – разграничаване на епилептични от неепилептични пристъпи.  
2. Определяне вида на епилептичния пристъп според Международната класификация на епилептичните пристъпи. 3. Класифициране на епилептичния синдром според Международната класификация на синдромите.  
4. Изясняване на етиологията – симптоматична, крипторгенна, идиопатична – чрез приложение на невроизобразяващи, лабораторни, метаболитни, генетични и други изследвания.  
 
Основни изследвания за диагностициране и проследяване на епилепсията  
1. ЕЕГ и видео-ЕЕГ, като липсата на патология в ЕЕГ не изключва диагнозата епилепсия. Липсата на разряди в ЕЕГ в хода на лечението означава, че вероятно то е ефективно. Само въз основа на пароксизмална активност в ЕЕГ без съответна клиника не може де се постави диагнозата епилепсия.  
2. Невроизобразяващите (КТ и МРТ) са задължителни при новооткрита епилепсия, повтарят се при прогресиращ ход на заболяването. МРТ е по-информативна от КТ и е средство на избор за етиологично изясняване на симптоматичните епилепсии в детска възраст за доказване на кортикална дисплазия (лизенцефалия, пахигирия, фокални кортикални дисплазии, микрополигирия) и дефекти в невроналната миграция (субкортикална лентовидна или нодуларна хетеротопия, перивентрикуларна хетеротопия), хипокампална глиоза, малки лезии и неоплазми. КТ установява мозъчна атрофия, исхемии, калцификати, кисти, тумори. ТФЕ – визуализира вентрикулните, перивентрикуларни структурни промени и агенезия на карпус калозум.  
3. Доплерова и транскраниална доплерова сонография доказват хипоплазии, стенози и тромбози на маргиналните и мозъчни артерии.  
4. Магнитно-резонансната ангиография – установява мозъчни артерио-венозни малформации, стенози, хипоплазии и тромбози на вътрешната сънна артерия, средните, предни, задни и базиларни артерии.  
5. Мониторинг на серумните нива на антиепилептичните медикаменти – извършва се след приключване на титрирането на медикаментите, през 6 мес. и по индикации – промени в теглото, политерапия, неефективност.  
6. Ликворно изследване – при съмнение за менингит, остър или подостър енцефалит, субарахноидален кръвоизлив и левкодистрофия.  
7. Метаболитни и генетични изследвания – при съмнение за дисметаболитна енцефалопатия, левкодистрофия, невролипидоза, митохондриална болест, терапевтично резистетна епилепсия, прогресиращ неврологичен дефицит.  
 
Възрастово свързани епилептични синдроми  
В кърмаческа възраст – бенигнени миоклонични епилепсии, идиопатични и симптоматични епилептични енцефалопатии (синдроми на Ohtahara, West u Dravet), фебрилни припадъци и фебрилни припадъци с генерализирана епилепсия + (GEFS+).  
В детска възраст – генерализирани идиопатични епилепсии (детска абсансна епилепсия, миоклонично-абсансна, с миоклонични абсанси), бенигнени идиопатични фокални епилепсии с центротемпорални спайкове (Роландова) и с окципитални пароксизми (синдроми на Panayiotopoulos u Gastaut), симптоматични фокални епилепсии, вкл. енцефалит на Rasmussen и епилептични енцефалопатии (синдроми на Lennox-Gastaut, Landau-Kleffner, електричен епилептичен статус по време на бавновълнов сън ESES).  
В юношеска възраст – идиопатичните генерализирани епилепсии (ювенилна абсансна, ювенилна миоклонична и епилепсия с ГТКГ при събуждане).  
 
Синдром на WEST  
Най-честата епилептична енцефалопатия с начало между 3-12 мес., честотата е 3-5 на 10 000 новородени. Клинично се проявява с триада от:  
1. Инфантилни спазми (при събуждане, унасяне, умора, които биват флексионни, екстензионни, смесени, симетрични и асиметрични).  
2. Изоставане в НПР при 2/3 от заболелите.  
3. ЕЕГ – най-често хипсаритмия. Има неблагоприятна прогноза – висока смъртност - 5%, преход в синдром на Lennox-Gastaut или фокални епилепсии в 25-65%, когнитивен дефицит в 66%, моторен дефицит, с нормално развитие са 15-30% от криптогенните/идиопатични случаи.  
 
Лечение: ACTH/3-12 Е/кg с отговор от 50-90%, VGT/50-150 mg/кg - отговор в 23-65% VPA – 20-50 mg/кg, NTZ, TPM, LTG, LET, В6 100-300 mg/kg.  
 
Ранна тежка миоклонична епилепсия синдром на DRAVET  
Честота: 1% от епилепсиите в детска възраст. Етиология: в 60% се установява мутация в SCN1A. Клиника: начално нормално развитие, с дебют от сложни фебрилни гърчове след 6-мес. възраст с добавяне на полиморфни пристъпи – генерализирани, фокални, миоклонични в 80%, с начало 1-5 год., атипични абсанси в 40%, с начало 1-12 год., чести конвулсивни, миоклонични и абсансни статуси – 40%, пристъпите се провокират от фебрилитет, фотостимулация, движение на очите. Регрес в интелекта и когницията - в 100% и в моторното развитие - в 60%, 1-2 год. от началото на заболяването. Лечение: терапевтична резистентност, VPA, CZP, NZP, ESM, PB, LEV, бромиди.  
 
Синдром на LENNOX–GASTAUT  
Честота: 5-10% от епилепсиите в детска възраст. Начало: между 1 и 7 год. Етиология: в 70% е симптоматичен, над 50% от децата с West синдром. Клиника – полиморфни пристъпи (генерализирани, фокални, атипични абсансни, миоклонични с начални drop attacks, неконвулсивни и конвулсивни статуси), ЕЕГ – генерализирани разряди от бавни-острия и остра-бавна вълна комплекси под 3 Hr в будност и генерализирани бързи ритми над 10 Hr по време на сън. Увреждания в когницията и поведението. Лечение: фармакорезистентност, първи избор на медикаменти – VPA, LTG, TPM, атернативно лечение – ESM, LEV, CBZ, PB, PHT, курсове с ACTH кортикостероиди, Rufinamide с доказана висока ефективност. Нефармакологично лечение: оперативно, кетогенна диета, вагус нерв стимулация. Прогноза: неблагоприятна, висока смъртност в 5%, интелектуален дефицит - в 85-95% и персистиране на пристъпите - до 96%, като след пубертета са нощни тонични.  
 
Синдром на LANDAU–KLEFFNER  
Начало: 2-8 год. Клиника: афазия в 100% прогресираща или флуктуираща. Поведенчески отклонения: в 75% - хиперактивност, агресивност, психоза, ГТКГ, фокални – прости или комплексни, ВГТКГ, ЕЕГ – с огнищна абнормност темпорално или парието-окципитално острия, комплекси, мултифокални и генерализирани, по време на сън с поява на CSWS, която определя прогнозата за интелекта. Прогноза: лоша, по-благоприятна при начало на афазията след 5 год., с краткотрайна проява, бързо подобрение на ЕЕГ. Лечение: VPA, ESM, Clobazam, Sulthiam LTG, LEV, TPM, ZNS, ACTH или кортикостероиди с начални високи дози до 3 мес.  
 
Електричен епилептичен статус по време на бавновълнов сън (ESES)  
Начало: 1-10 год. Пик: 4-5 год. Клиника: полиморфни епилептични пристъпи, дефицит на вниманието, хиперактивност, агресивност, орофациална апраксия, абнормен неврологичен статус при 1/3.  
 
Стадии:  
1. Редки нощни хемиконвулсии.  
2. Поява на CSWS, зачестяване на пристъпите, изява на дневни атипични абсанси, миоклонични, клонични, орофациални, интелектуален и поведенчески дефицит.  
3. Редки нощни ГТКГ, дневни атонични.  
4. Постепенно подобрение на пристъпите и ЕЕГ с остатъчни прояви. ЕЕГ - продължителни острия-бавна вълна по време на бавновълнов сън (CSWS) в над 85% от времето на сънния запис, в будност фронтални и темпорални фокуси. Лечение: VPA LTG LEV TPM CBZ.  
 
Хемиконвулсия-хемиплегия епилепсия (HHE)  
Начало: 5 мес.-4 год. Етиология: HSV инфекция на ЦНС или мозъчен инсулт. Клиника: 1-ви стадий - HH синдром (хемиконвулсии-хемипареза) 2-ри стадий - HHE синдром при 80% след HH. Диагноза: ликворно изследване, KT, MPT (оточна хемисфера с последваща хемиатрофия). Лечение: VPA, CBZ, OxCBZ, LTG, LEV, TPM, хирургична намеса. Прогноза: хемипареза, афазия, терапевтично резистентна парциална епилепсия.  
 
Енцефалит на RASMUSSEN  
Начало: 14 мес.-14 год. Клиника: чести фокални пристъпи до epilepsia partialis continua в 60%, прогресираща хемипареза, прогресираща мозъчна атрофия от KT и МРТ. Етиология и патогенеза: имуномедиирана епилептична енцефалопатия, с възможна вирусна, бавновирусна и автоимунна патогенеза. Лечение: AEM, интравенозно IG и плазмафереза с временен успех, единствено функционалната хемисферектомия преустановява процеса.  
 
Идиопатични генерализирани епилепсии  
Детска абсансна епилепсия  
Начало: 4-9 год. Клиника: типични абсанси, най-често с миоклонии на клепачите многократно дневно. При простите типични абсанси съзнанието се изключва, при комплексните има и други моторни компонети (клонични, тонични, автоматизми, автономна дисфункция). ЕЕГ: генерализирана пароксизмална активност от острие-бавна вълна 3-4 Hr. Лечение: VPA, ESM, LTG, Clonezepam. Прогноза: добра. Неблагоприятна при начало под 4 год. и над 9 год., и когато има ГТКГ (20-60%).  
 
Ювенилна абсансна епилепсия  
Начало: около пубертета. Клиника: по-рядко абсанси, около 80% получават ГТКГ. ЕЕГ: генерализирани комплекси остра-бавна вълна при иктален запис. Лечение: VPA, LTG.  
 
Ювенилна миоклонична епилепсия  
Най-честата ИГЕ 1-3/1 000. Начало: 8-18 год. Клиника: миоклонии, ГТКГ, клонични, абсанси най-често след сън, епилептичен абсансен статус. Провокиращи фактори: сънна депривация, фотостимулация, алкохол. ЕЕГ: генерализирани комплекси остра-бавна вълна и полиспайк – вълна 4-6Hr, с нормална основна активност. Лечение: VPA, Clonezepam, LEV, LTG, TPM, ZNS. Влошава се от: VGB, TGB, CBZ, OXCBZ, PHT, GBP, PGB. Прогноза: при спиране на лечението - рецидиви в 90%.  
 
Епилепсия с ГКТГ при събуждане  
Начало: 9 -24 год. Честота: 22–37% от ИГЕ. Клиника: основен тип са ГТКГ до 2 ч. след събуждане, възможни са типични и атипични абсанси и миоклонии. ЕЕГ: дезорганизирана основна активност и генерализирани пароксизми от остра-бавна вълна.  
 
Миоклонично–астатична епилепсия (на Doose)  
Начало: 2-5 год. Етиология: установена мутация в Na+ канали SCN1A, SCN2A, SCN1B субединици. Клиника: при изходно нормално развитие започват миоклонично-астатични пристъпи, възможни са абсанси, миоклонии, тонични, неконвулсивни абсансни статуси и ГТКГ. ЕЕГ: с нормална основна активност и полиспайк-вълна разряди. Лечение: VPA, ниски дози LTG, ESM, бензодиазепини, TPM, LEV, бромиди, кортикостероиди. Възможно е влошаване от CBZ, VGB и PHT. Прогноза: добра при 50%, при останалите протича с терапевтична резистентност, конгнитивен дефицит, поведенчески отклонения, дискоординационен синдром.  
 
Епилепсия с миоклонични абсанси  
Начало: 5 мес.-13 год. Честота: 0.5-1% от ИМЕ. Клиника: характерни миоклонии (периорални, на ръцете, раменете, асиметрични), ГТКГ, атонични, абсансни статуси. Провокират се от ХВ и ФС. ЕЕГ – кратки генерализирани фокални или мултифокални острие-бавна вълна. Иктален запис - комплекси и полиспайк-бавна вълна. Прогноза: често терапевтична резистентност, конгнитивен дефицит, преход към ювенилна миоклонична епилепсия. Лечение: високи дози VPA+LTG, ESM, LEV, CLZ.  
 
Идиопатична бенигнена фокална детска епилепсия (роландова епилепсия)  
Честота: 15% от епилепсиите под 16 год. Начало: 3-13 год. Клиника: основен тип са фокалните моторни (роландови) и ВГТКГ. ЕЕГ: интериктално е с нормална основна активност и типично роландово огнище – центротемпорална остра-бавна вълна по единично и в кластери. Прогноза: ремисии до 18 год. при 99%. Невинаги е необходимо лечение. При усножнена еволюция възникват обучителни затруднения, нарушено внимание, а в ЕЕГ мултифокална абнормност, генерализирани абсансподобни разряди, негативен миоклонус (спонтанен или провокиран от CBZ) разряди по време на сън. При атипичната роландова епилепсия (Pseudo-Lennoх синдром), освен роландови пристъпи има и атонични, инхибиторни и атипични абсанси, а ЕЕГ е с фокални центротемпорални спайкове и генерализирани пароксизми при събуждане, CSWS. Прогноза: добра. Лечение: добър контрол от VPA, CBZ, LTG, Gabapentin (GBP).  
 
Бевигнени детски окципитални епилепсии  
Начало на тип Gastaut: 15 мес.-17 год. Клиника: прости фокални със зрителни халюцинации, верзивни, дневни и чести, съчетани с иктално и постиктално главоболие. ЕЕГ: окципитални пароксизми при затваряне на очите. Лечение: CBZ, VPA. Начало на тип Panayiotopoulos - 3-6 год. Клиника: редки припадъци по време на сън с верзивно начало, повръщане, конвулсии, хемиконвулсии или ГТКГ, зрителни халюцинации при 7%. ЕЕГ: окципитални пароксизми или спайкове, генерализирани разряди или без патология. Прогноза: добра. Лечение: CBZ, VPA, LEV, Suthiam, Diazepam.  
 
Симптоматични фокални епилепсии  
Темпоралнодяловите симптоматични епилепсии са най-честите. Егиология – тумори, енцефалити, мезиотемпорална склезора, дисплазии и травми. Биват латерални (неокортикални при 1/3 от случаите) и медиални (мезиални при 2/3 от случаите) при хипокампална склероза или друга етиология, установена от MPT. Клиника – прости и комплексни фокални пристъпи с/без ВГТКГ, с епигастрални усещания, автономна дисфункция, психосензорни усещания (deja vu, jamais vu), мирисни и вкусови халюцинации, зрителни феномени, двигателни орофациални автоматизми, вокализации. При латералната (неокортикална) локализация има афазия, повръщане и слухови симптоми. С терапевтична резистентност. При мезиотемпорална склероза се провежда оперативно лечение.  
 
Фронталнодялова симптоматична епилепсия – с прости, комплексни и ВГТКГ, главно по време на сън. Фронталните пристъпи са кратки, без постиктална обърканост, бърза генерализация, изразена моторна изява (тонична, постурална) мимически автоматизми в началото, често падане при двустранни разряди. Пристъпите от моторната кора са прости фокални моторни в една част на тялото с последваща ирадиация, миоклонични, epilepsia partialis continua. Чести са постикталните (Тодови) парези. Пристъпите от вторичната моторна кора са хипермоторни, асимитрични движения на крайниците. ЕЕГ – фонтална нискоамплитудна бърза активност, ритмични острия, високоамплитудни бавни вълни.  
 
Париеталнодялова симптоматична епилепсия – прости парциални сетивни пристъпи (болка, парестезии) или моторни с/без ВГТКГ, Тодови парези.  
 
Окципиталнодялови симптоматични епилепсии – от кортикални дисплазии, съдови малформации, ХИЕ, тумори, целиакия. Пристъпи са простти фокални със зрителни симптоми (възбудни, рядко халюцинации, иктална слепота, хемианопсии), ВГТКГ, контралатерална адверзия на погледа и нистагъм, премигване, иктално или постиктално главоболие.  
Епилепсията в детска възраст през последните десетилетия е с увеличена честота и разпространение. Съвременната епилептология дава все по-големи възможност за подобряване на прогнозата на това тежко неврологично заболяване в детска възраст, като прецизно определя вида на епилептичните пристъпи и епилептични синдроми, етиологично ги изяснява и дава възможност за съхранение на конгницията и интелекта с провеждане на ефективна антиепилептична терапия – медикаментозна, хирургична и с приложение на кетогенна диета.  
 
КНИГОПИС:
 
1. Национален консенсус за диагностика и лечение на епилепсията 2003. Българска неврология. 2003,3 /1/, 65-82.  
2. Ambrosetto G.Tassinari CA. Antiepileptic drug treatment of benign childhood epilepsy with rolandic spikes, is it necessary? Epilepsia 1990, 31, 802-805.  
3. Arizmanogiou A. Prognosis of Lennox Gastaut syndrome. In: Prognosis of epilepsies. Editor P. Jallon. Paris, John libbey, 2003, 277-288.  
4. Beaumanoir A. W. Blumme. Lennox-gastaut syndrome. In : Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. Roger J., Bureau M., Dravet Ch., Genton P., Tassinari CA, Wolf P./editors/, John Libbey, France, 2005, 125-148  
5. Chiron C. Prognosis of severe myoclonic epilepsy in infancy /Dravet syndrome/. In: Prognosis of epilepsies. Editor P. jallon. Paris, John Libbey, 2003, 239-248.  
6. Dalla Bernandina B.q V Sgro, N. Fejerman. Epilepsy with centro-tempora spikes and related syndromes. In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. Roger J., Bureau M., Dravet Ch., Genton P., Tassinari CA, Wolf P./editors/, John Libbey, France, 2005, 205-226.  
7. Dravet Ch, M. Bureau, H. Oguni et al. severe myoclonic epilepsy in infancy/Dravet syndrome/ In: Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. Roger J., Bureau M., Dravet Ch., Genton P., Tassinari CA, Wolf P./editors/, John Libbey, France, 2005, 89-114.  
8. Dulac O. A. Kaminska. Prognosis of myoclonic astatic epilepsy. In ; Prognosis of epilepsies. Editor P. Jallon. John Libbey, 2003, 231-238.  
9. Gubeman A, J.Bruni. Essentials of clinical epilepsy, Boston, Butterworth, 1999, 205.  
10. Guerrini R, Arzimanoglou ,A.Brower O. rational for treating epilepsy in children. Epileptic Disord. 2002, 4/Suppl 2/, S9-S21.  
11. Hauser WA, Rich SS, Lee JR et al. Risk of recurrent seizures after two unprovoked seizures. N Engl J Med. 1998, 338, 429-434.  
12. Kwan P, Brodie MJ, Early identification of refractory epilepsy, New Engl J Med. 2000, 342, 314-319.  
13. Mac Donald BK, Johanson AL, Goodridge DMC et al. Factor predicting of epilepsy after presentation with seizures. Ann Neurol. 2000, 48, 833-841.  
14. Panayotopoulos CP. A clinical guide to epileptic syndromes and their treatment. Based on the new ILAE diagnostic scheme. Oxfordshire, Blandon Medical Publishing, 2002, 278.