Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2014

Хранене на недоносените деца с ниско тегло

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ралица Георгиева



Грандиозният напредък на неонаталната интензивна терапия доведе до съществено подобряване на преживяемостта сред недоносените деца с много ниско и изключително ниско тегло при раждането. С това обаче и проблемът за оптималното ентерално и парентерално хранене стана още по-значим, предвид установената със сигурност връзка между нутритивното състояние в неонаталния и ранния кърмачески период, развитието на неврокогнитивните способности и заболеваемостта в зряла възраст.  

 
Актуални клинични проблеми при храненето на недоносени деца  
 
Недоносеното новородено дете, с много ниско и изключително ниско тегло, има силно ограничени енергийни резерви: 200-400 kcal, способни да осигурят нуждите само за първите 3-4 дни след раждането. Оптималното соматично и неврологично развитие на детето зависи изключително от качествената и количествена характеристика на екзогенния хранителен и енергиен внос. Недохранване в критичния период между 22 и 40 гестационна седмица (г.с.) е асоциирано с неблагоприятна прогноза за соматичния растеж, неврологичното състояние и когнитивните способности. Много проучвания, посветени на ранното физическо развитие на недоносените деца показаха, че дори в неонатологични звена с много високо ниво на интензивно лечение се констатира значителен растежен и тегловен дефицит в периода до изписване от неонатологичното отделение, като темповете на нарастване на телесната маса са значимо по-ниски от нормалните характеристики на феталния растеж. Това доведе до идеята за необходимостта да бъде повишен протеиновият и енергиен внос при недоносените деца, като се избягва неадекватният висок прием на мазнини и въглехидрати. Високоенергийният, но хипопротеинов хранителен режим при недоносените деца може да е причина за нарушения на растежа, по-високо съотношение между мастна/безмастна телесна маса и предразположеност към затлъстяване, инсулинова резистентност и диабет втори тип[10,13,17,42].  
 
Общите принципи за ранните постнатални хранителни нужди при недоносени деца могат да бъдат формулирани по следния начин:  
1.   Метаболитните и хранителни нужди на недоносените деца силно наподобяват тези по време на феталното развитие за съответната гестационна възраст.  
2.   Парентерално хранене е винаги показано в случаите, когато нуждите не могат да бъдат осигурени от ентералния хранителен прием:  
•   Глюкоза: 5-7 mg/kg/min след раждането до 10-11 mg/kg/min, разбира се при проследяване на кръвноглюкозните нива.  
•   Липиди: 2-3 g/kg/24 h, 18-27 kcal/kg/24 h.  
•   Аминокиселини: 3-4 g/kg/24 h за гестационна възраст 23-30 седмица, 2.5-3 g/kg/24 h за гестационна възраст 30-36 г.с., 2-3 g/kg/24 h за гестационна възраст 36-40 седмица.  
 
Парентералното хранене трябва да бъде започнато още в първите 1-2 часа след раждането, като се съчетава по възможност с въведено през първите два дни минимално ентерално хранене. Последното има за цел да стимулира хормоналната чревна функция, вилозния растеж и ензимния капацитет за дигестия и абсорбция.  
Проучванията показват, че оптималният подход е осигуряване на телесен състав, подобен на феталния на съответната гестационна възраст, отколкото просто достигане на близък до феталния темп на растеж[51].  
Недохранването, особено недостатъчният протеинов внос в критичните периоди на развитие и особено в неонаталния период, повлиява негативно линеарния растеж, окончателния ръст, неврокогнитивните способности и общото здравословно състояние. От друга страна прехранването, особено с мазнини и въглехидрати, се асоциира с неблагоприятни усложнения, като диабет втори тип и затлъстяване[14,28].  
Хипопротеиновият режим води до значителен мозъчен морфологичен дефицит с намаляване до 40% на общия мозъчен обем при недоносени деца, като това персистира и до юношеска възраст. Проучвания при животни показват, че феталното недохранване довежда до намалени размери на невроните и дендритните връзки.  
Особено интересна е корелацията между недохранването, белтъчния дефицит и обема на нуклеус каудатус, респ. когнитивните възможности. Нуклеус каудатус има отношение към образуването на невробластите и невронната миграция, а функционално – с паметта и комуникативните способности.  
 
Голяма част от недоносените деца имат когнитивни нарушения и твърде вероятно е това да се дължи на неадекватно белтъчно хранене. Проучване при недоносени деца на 7-годишна възраст доказва, че коефициентът на интелигентност корелира с обема на нуклеус каудатус, определен чрез изследване с ЯМР. При друго изследване проследяването е осъществено до 14-годишна възраст и се намира взаимовръзка между неадекватното хранене, вербалния коефициент на интелигентност и обема на нуклеус каудатус. Проучванията на Lucas и съавт. успяват да изследват връзката между храненето, телесния състав до юношеска възраст, обем и размера на мозъка и нуклеус каудатус и когнитивното развитие. Налице е и независима корелация между енергийния и белтъчен прием, и индекса за ментално развитие на 18-месечна възраст[2,3,23,32,48].  
Ефектът на адекватното хранене започва много рано. Всеки допълнителни 10 kcal/24 h са подобрили индекса на ментално развитие с 4.6 точки, а всеки грам протеин на ден с 8.2 точки, дори след корекцията на базата на други неонатални заболявания[49].  
NICHD Neonatal Research Network и Pediatrix организацията са провели проучване със сравняване на растежа между две групи недоносени деца, при едната от които е започнато няколко дни по-рано хранене с по-висок белтъчен внос. Не се намира статистически значима разлика между двете групи по отношение на теглото, ръста, обиколката на главата и безмастната тъкан. Тези проучвания обаче обхващат предимно храненето през първите 7-10 дни, когато колебанията в теглото са основно за сметка на водния баланс. Независимо от това обаче е ясно, че протеиновият внос е изключително важен за натрупване на безмастната телесна тъкан, а именно белтъчният компонент на мускулите, костите, мозъка и другите органи[11].  
Обоснована е необходимостта от обогатяване с протеин, особено при недоносени деца, които продължително време след раждането са на хранене с майчина или донорска кърма[32]. Ефектът по отношение на тегловния прираст и другите антропометрични показатели се влияе значително от енергийния прием, тъй като ако той е недостатъчен, допълнителният белтък се използва за оксидативен метаболизъм. Без допълнителния протеинов внос обаче е невъзможно подобряване на растежа, така се осигурява и по-добър растеж на мозъка и развитие на когнитивните способности.     
 
Независимо от актуализираните алгоритми за провеждане на парентерално хранене при недоносени деца, дефиниращи дозите и начина на приложение на глюкозни, аминокиселинни и липидни разтвори, ключовият елемент на храненето при недоносените деца е ранното въвеждане на ентерално хранене с оптимални качествени и количествени характеристики.  
 
Целта на ентералното хранене е:  
•   Осигуряване на трофична функция и стимулиране на червата.  
•   Осигуряване на оптимален хранителен състав.  
•   Избягване на продължителното парентерално хранене и неговите негативни ефекти върху интестиналната вилозна функция и ензимната секреция, а именнo намаляване секрецията на растежните фактори и ензим-стимулиращи инкретинови чревни хормони, повишаване на чревната пропускливост и др.  
 
Ентералното хранене при недоносените деца с ниско и изключително ниско тегло е проблематично поради често силно намаления хранителен толеранс през първите дни, както и поради повишения риск от развитие на некротизиращ ентероколит, който е обусловен от следните фактори в перинаталния период: асфиксия, инфекции, нарушения на хемодинамиката, артериална хипотония, хемодинамично значим персистиращ артериален канал, респ. мезентериална исхемия. Ранното ентерално хранене, може да предотврати чревната вилозна атрофия, да стимулира съзряването на гастроинтестиналния тракт и дори да намали честотата на некротизиращия ентероколит, особено ако се използва коластра или кърма.  
През 24-та г.с. анатомичното развитие на гастроинтестиналната система е добре представено. Повечето храносмилателни ензими са налице, както е налице и достатъчна стомашно-киселинна секреция. Независимо от ниската активност на лактазата, тя все пак е в състояние да подсигури усвояването на лактозата.  
Проблемът, който най-често възпрепятства ентералното хранене при недоносените деца с изключително ниско тегло, е ограниченият мотилитет на гастроинтестиналния тракт[45]. Изпразването на стомаха и транзитното чревно време са значително удължени и по-добре организирана чревна подвижност е налице едва през 32-34 г.с.
 
 
Минимално ентерално хранене  
 
В литературата могат да се намерят много различни определения на минималното ентерално хранене, но независимо от това, неговите основни характеристики са следните:   
•   Количеството на приеманото мляко е ограничено и варира от 5 до 25 ml/kg/24 h.  
•   Целта е не осигуряване на адекватен нутритивен внос, а преди всичко въздействие върху съзряването на гастроинтестиналния тракт и по-специално на чревната лигавица и вилозната и система.  
•   Директният контакт на кърмата с чревната лигавица в експериментални проучвания повишава интестиналната маса и усилва синтеза на ДНК[21].  
•   Клиничните проучвания при доносени и недоносени деца показват, че ентералното хранене води до повишаване на различни гастроинтестинални хормони, които оказват различни въздействия: стимулиране растежа на чревната мукоза, мотилитета на червата, както и повлияване на чернодробните и панкреасни функции. Малки количества мляко (кърма), напр. 12 ml/kg за 6 дни, са в състояние да индуцират промени в концентрацията на горепосочените хормонални фактори[30]. Редица клинични проучвания са доказали ефекта на минималното ентерално хранене в посока на скъсяване на периода до постигане на пълно ентерално хранене, по-бързо наддаване на тегло, по-добър хранителен толеранс, по-малка честота на необходимост от фототерапия и по-кратка хоспитализация.  
•   В превалиращия брой центрове минималното ентерално хранене се провежда с кърма.  
•   При започване на минимално ентерално хранене в периода 2-4-ти ден в сравнение с 5-7-ми ден се намира по-бързо установяване на пълно ентерално хранене и по-добро наддаване на тегло[1,8]. Американската асоциация по педиатрия препоръчва минималното ентерално хранене да започне през първите два дни при недоносени деца с тегло над 1 000 g[20].  
•   Мета-анализът, проведен от Cochrane Database System[24,25,52,53] показва следните данни – минималното ентерално хранене намалява времето до постигане на пълно ентерално хранене и продължителността на хоспитализацията. Противоречиви са данните за ранното или по-късно въвеждане на минималното ентерално хранене. Няма категорични данни и при сравнение на минималното ентерално хранене с по-агресивното въвеждане на ентералното хранене (Табл. 1).  
 
 
Стратегии за хранене на недоносените деца.  
 

Практика на хранене

Доказателства

Неизяснени проблеми

Минимално ентерално хранене (МЕХ).

Подобрява тегловната крива и намалява времето до пълно ентерално хранене.

Оптимална продължителност и доза. Поведение при клинично нестабилни деца.

МЕХ с начало 2-4 дни след раждането.

По-ранно достигане до пълно ентерално хранене.

Начало при недоносени деца, особено преди втори ден.

Увеличаване на ентералното хранене 15-20 срещу 30 mg/kg/ден.

30 ml/kg – по-бързо достигане до пълно ентерално хранене, по-кратък болничен престой.

Рискове и ползи при недоносени деца с изключително ниско тегло.

Инфузионно или болусно хранене.

Няма значима разлика.

Ефект върху апнеите.
Ефекти при недоносени с изключително ниско тегло.

Оценка на остатъчно съдържимо.

Няма данни.

Оценка на толеранс към храненето или ранен симптом на НЕК.

Хранене и кръвопреливане.

Хемотрансфузиите повишават риска от НЕК.

Хранене и НЕК при хемотрансфузии.

Хранене и ПАК.

При ПАК е налице понижен мезентериален кръвоток.

Хранене при ПАК - рискове

Хранене и лечение с индометацин и ибупрофен.

Намален мезентериален кръвоток, но запазен постпрандиален кръвоток.

Хранене – рискове.

Обогатяване на кърмата.

Няма данни за влошаване на толеранса.

Влияние по отношение на хранителния толеранс.

 
 
По-бързото увеличаване на ентералното хранене 30 ml/kg/ден в сравнение с 15-20 ml/kg/ден води до по-бързо увеличаване на теглото и достигане на пълно ентерално хранене, без увеличаване на риска от НЕК. Тези данни обаче също са за недоносени деца с тегло над 1 000 g и остава неясен проблемът при недоносени с изключително ниско тегло[9,27,37,44].  
 
Начин на хранене  
 
Най-често използваните методи за ентерално хранене при недоносени деца са с постоянна инфузия или интермитентно болусно с орогастрална или назогастрална сонда.  
Преимуществата на болусното хранене са подобрен толеранс поради по-бързо изпразване на стомаха, по-добър мотилитет на дуоденума, по-близки до физиологичните хормонални нива и др. Изследванията не намират значима разлика между двата метода по отношение времето за постигане на пълно ентерално хранене или растежа[41]. Инфузионното хранене може да повиши честотата на апнеите, но и тегловния прираст при недоносени деца с тегло под 1 250 g, както и да доведе до намаляване продължителността на болничния престой[22,47]. При недоносените деца хранени през назогастрална сонда се намират значимо по-често десатурации при поставяне на сондата и по време на хранене[46].  

 
Оценка на остатъчното стомашно съдържимо  
 
Остатъчното стомашно съдържимо често е обсъждано като важен клиничен показател за толеранса към ентералното хранене, забавено изпразване на стомаха или ранен симптом на некротизиращ ентероколит.  
Намален толеранс към ентералното хранене се дефинира при наличие на остатъчно стомашно съдържимо по-голямо от 2-3 ml[4,5,33] в зависимост от теглото, по-голямо или равно на 2 ml/kg т.м. или над 50% от обема на предишното хранене[16,43]. Налице са доказателства за връзка между повишеното остатъчно стомашно съдържимо и НЕК (некротизиращ ентероколит). В някои проучвания е обективизирано повишаване на остатъчното съдържимо 6 дни и повече преди диагнозата на НЕК[12].  
Интересни са резултатите за връзката между цвета на остатъчното стомашно съдържимо и риска от развитие на НЕК. В някои изследвания се съобщава за връзка между хематинните материи от стомаха и НЕК, но това не е установено напр. за жлъчнооцветеното стомашно съдържимо[4]. Последното в количество 2-3 ml не се асоциира с повишен риск от развитие на НЕК и не би трябвало да се отчита като индикация за спиране или намаляване количеството на ентералното хранене[33] при липса на други симптоми.  

 
Хранене и хемотрансфузии  
 
Някои проучвания са установили връзка между преливането на еритроцитен концентрат и НЕК (некротизиращ ентероколит). Интересно е, че т. нар. трансфузия асоцииран НЕК е с по-висок леталитет и необходимост от оперативно лечение. Мета-анализ на обсервационни проучвания установява повишена честота на НЕК 48-72 часа след преливане на еритроцитен концентрат, особено при по-незрелите и критично болни новородени деца[18,35,36]. Твърде неясни са причините за тази взаимовръзка – предполагаемите причини са намален кръвоток в мезентериалните съдове, имунологична реакция, вследствие на експозицията на свободен хемоглобин, цитокини, елементи на разрушени еритроцити[6,26]. Няма публикувани данни от рандомизирани проучвания относно ролята на прекратяване на ентералното хранене преди, по време и след кръвопреливане. Някои обсервационни проучвания установяват намаляване честотата на трансфузия асоцииран НЕК при спиране на ентералното хранене[18,36]. Други изследвания също намират значимо (от 39% до 0%) намаляване на честотата на хемотрансфузия асоциирания НЕК при спиране на храненето преди, по време и след трансфузия. Независимо от липсата на данни на базата на рандомизирани проучвания, тази препоръка би могла да се използва в клиничната практика[40].  

 
Хранене при недоносени деца с ПАК  
 
Няма категорични заключения относно ентералното хранене при недоносени деца с хемодинамично значим ПАК. Няколко проучвания не намират асоциация между наличието на персистиращ артериален канал и развитието на НЕК[31,34,39]. Индикациите за ентерално хранене в тези случаи се определят на базата на клиничното състояние, при динамично проследяване на толеранса.  

 
Хранене по време на приложение на ибупрофен или индометацин  
 
Повечето проучвания не намират асоциация между приложението на циклооксигеназни инхибитори и честотата на НЕК. Дори е установен понижен риск при лечение с ибупрофен[29,38].  

 
Обогатяване на кърмата  
 
Едно проучване установява, че обогатяването на кърмата може да намали скоростта на изпразване на стомаха поради повишения осмолалитет[19]. Няколко проучвания, включително мета-анализ, намират асоциация между обогатяването на кърмата, толеранса към ентералното хранене и честотата на НЕК[50].  
Най-важната промяна в стратегията за хранене на недоносените деца е осигуряването на висок аминокиселинен внос 3-4 g/kg т.м. в зависимост от възрастта, като излишъкът се използва за енергиен източник. Необходимият внос на глюкоза е 6-10 mg/kg/min или 30-45 kcal/kg/24 h. Препоръчваният липиден внос е 2-3 g/kg/24 h или 20-40 kcal/kg/24 h. Минималното ентерално хранене по възможност започва още през първите 24 или 48 часа, като предпочитаното мляко е коластра или майчина кърма.  
След периода на минималното ентерално хранене и при добър хранителен толеранс важен проблем е белтъчното съдържание на използваното мляко. Майчината и особено донорската кърма съдържат недостатъчно белтък за осигуряването на оптимален растеж и развитие на мозъка. В тези случаи е необходимо използването на специални обогатители на кърмата. Обогатяването може да се извърши по различни методики: стандартно с добавяне на препоръчаната от производителя доза към майчината или донорска кърма; таргетно обогатяване основано на предварително изследване качествения състав на кърмата, адаптирано обогатяване, което се оптимизира съобразно характеристиките на белтъчния метаболизъм на недоносените деца – динамиката в серумните нива на урея и креатинин.  
Друг начин за подобряване на протеиновия внос е промяна в белтъчното съдържание на адаптираните млека за недоносени деца, особено тези с изключително ниско тегло.  
При лош хранителен толеранс, много често срещан клиничен проблем на недоносените деца, могат да бъдат приложени методи за подобряване мотилитета на гастроинтестиналния тракт (прокинетици), адаптирани млека с частично или напълно хидролизиран протеин, пробиотици и др.  
Основната цел е осигуряване на близки до феталните темпове на растеж, но много по-важно е доближаване до качествения телесен състав на фетуса в съответната гестационна седмица. Актуално е търсенето на начини за диференциране на протеиново натрупване или увеличаване на мастните запаси. Рентгеновата абсорбциометрия (Dual X Ray absorptiometry) е с минимално лъчево натоварване и е референтен метод за определяне на телесен състав. Плетизмографията (air displacement pletysmography) e друго средство, при което се избягва и проблемът с йонизиращото лъчение.  
 
Тези методики все още не са навлезли в клиничната практика, но научните данни показват, че информацията за формирането и развитието на безмастната тъкан би допринесла съществено за оптимизиране на храненето на недоносените деца с постигане на растеж и телесен състав, които биха способствали за намаляване честотата на късните усложнения като когнитивни нарушения, затлъстяване и метаболитен синдром.  
 
 
 
Книгопис:

1.   Abdelmaaboud M, Mohammed A., Early versus late minimal enteral feeding in weeks preterm growth-resticted neonates with abnormal antenatal Doppler studies, J Maternal – Fetal Medicined on line ed, Nov, 2012, 719-723.  
2.   Abernethy LJ, Cooke RWI, Foulder – Hughes L, Caudate and hippocampal volumes, intelligence and motor impairment in 7-year old children, who were born preterm, Pediatr Res, 2004, 55; 884-893.  
3.   Arsanoglu S, Moro GE, Ziegler EE, Preterm infants fed fortified human milk receive less protein than they need, J Perinatol, 2007; 29; 489-492.  
4.   Bertino E., Giuliani F., Prandi G, Coscia A, Martano C, Fabris C, Necrotizing enterocolitis: risk factor analysis and role of gastric residuals in very low birth weight infants, J Pediatr Gastroenterol Nutrition, 2009,48( 4 ); 437-44.  
5.   Bankhead E., Boulata J et al, ASPEN, Board of directors, Enteral nutrition practice recommendation, JPEN, 2009,33 (2 ), 122-167.  
6.   Blau J, Calo JM, Dozor D, Sutton M., Alpan G, La Gamma EF, Transfusion related acute gut injury:necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates after packed red blood cell transfusion, J Pediatr 2011; 158; ( 3); 403-409.  
7.   Blennow M., Continious feeding promotes gastrointestinal tolerance and growth in very low birth weight infants, The Journal of Pediatrics, Jul 2005; 147(1); 43-49.  
8.   Bombell S, Mc Guire W., Early trophic feeding for very low birth weight infants, Cochrane Data base syst review, 2009, (3); CD 000504.  
9.   Caple J, Armentrout D, Huseby V et al., Randomized controlled trial of slow versus rapid feeding volume advancement in preterm infants, Pediatrics, 2004; 114 (6): 1597-1600.  
10.   Carlsson SJ, Ziegler EE, Nutrient intakes and growth of very low birth weight infants, J Perinatol, 1998; 18; 252-258.  
11.   Clark RH, Chace DH, Spitzer AR, for the Pediatrics Amino Acid Group, Effect of two different doses aminoacids, supplementation on growth and blood aminoacid levels in premature neonates admitted to the neonatal intensive care unit: a randomised controleed trial, Pediatrics, 2007; 120; 1286-1296, 362-370.  
12.   Cobb BA, Carlo WA, Ambalavanan N, Gastric residuals and their relationship to necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants, Pediatrics 2004; 113; 50-53.  
13.   Cooke RJ, Ainsworth SB, Fenton AC, Postnatal growth retardation: a universal problem in preterm infants, Arch Dis Child Fetal Neonatal ed, 2004; 89; F 428-F430.  
14.   Dabelea D, Pettitt Dj, Long term implications: child and adult, In: Hod M, Jovanovic L, 15. DiRenzo GC et al, Textbook of diabetes and pregnancy 2nd ed, London, Informa Healthcare, 2008, 1337-1443.  
15.   Dsilna A., Christensson K., Alfredsson L., Lagerkranz H, Blennow M., Continious feeding promotes gastrointestinal tolerance and growth in very low birth weight infants, The Journal of Pediatrics, 2005, 147 (1), 43-49.  
16.   Ehrenkranz R, Younes N, Lemons J et al, Longitudinal growth of hospitalised very low birth weight infants, Pediatrics, 1999; 104, 280-289.  
17.   El Dib M, Narang S et al., Red blood cell transfusion – feeding and necrotizing enterocolitis in preterm infants, J Perinattol, 2011; 31(3), 183-187.  
18.   Ewer AK, YuVY, Gastric emptying in preterm infants, the effect of breast milk fortifier, Acta Paediatr, 1996, 85(9), 1112-1115.  
19.   20.Fallon EM, Nehra D, Potemkin AK et al., American Society for Parenteral and Enteral Nutrition, J Parentеnteral Nutrition, 2012, 36 (5), 506-523.  
20.   Heird WC, Schwarz SM, Hansen TH, Colostrum induced mucosal growth in beagle puppies, Pediatr Res,1984; 18; 512-515.  
21.   Heldt GP, The effect of gavage feeding on the mechanics of the lung chest wall and diaphragm of preterm infants, Pediatr Res, 1988; 24 (1):55-58.  
22.   Isaacs EB, Gadian DG, Sabatini S et al., The effect of early human diet on caudate volumes and IQ, Pediatr Res, 2008; 63; 308-314.  
23.   Kennedy KA, Tyson JE, Chamnanvanikij S, Early vesus delayed initiation of progressive enteral feedings for parenterally fed low birth weight or preterm infants, Cochrane Data Base Syst Rev, 2000; 2; CD001970.  
24.   Kennedy KA, Tyson JE, Chamnanvanikiji S., Rapid versus slow rate of advancement of feedings for promoting growth and preventing necrotizing enterocolitis in parenterally fed low birth weight infants, Cochrane Data base Systemic Review, 2000; 2; CD 001241.  
25.   Krimmel GA, Baker R, Yanovitz TD, Blood transfusion alters the superior mesenteric artery blood flow velocity response to feeding in premature infants, Am J Perinatol, 2009;26 (2); 99-105 (3); 529-540.  
26.   Krishnamurthy S, Gupta P, Debnath S, Gomber S, Slow versus rapid enteral feeding advancement in preterm newborn infants 1000-1499 g: a randomized controlled trial, Acta Paediatr, 2010, 99 (1); 42-46.  
27.   Lauenborg J, Mathiesen ER, Molsted – Pederson et al, Diabetes mellitus and the metabolic syndrome after gestational diabetes In: Hod M, Jovanovic L, DiRenzo GC et al., Textbook of diabetes and pregnancy, 2-nd ed, London; Informa Healthcare, 2008, 379-384.  
28.   Laughon M, Rose C, Clark R, Treatment strategies to prevent or close a patent ductus arteriosus in preterm infants and outcomes, J Perinatol, 2007, 27 (3)164-170.  
29.   Lucas A, Bloom S, Aynsley – Green A., Gut hormones and minimal enteral feeding, Acta Paediatr Scand, 1986; 75; 719-723.  
30.   Madan JS, Kendrick D et al., National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network, Patent ductus arteriosus therapy: Impact on neonatal and 18-month outcome, Pediatrics, 2009, 123(2), 674-681.  
31.   Mewes AU, Huppi PS, Als H et al., Regional brain development in serial magnetic resonance imaging of low risk prеterm infants, Pediatrics 2006; 118; 23-33.  
32.   Mihatsch WA, von Schoenaich P., Fahnenstrich H et al., The significance of gastric residuals in the early enteral feeding advancement of extremely low birth weight infants, Pediatrics, 2002; 109 (3); 457-459.  
33.   Mirea L, Sankaran K, Seshia M et al., Treatment of patent ductus arteriosus and neonatal morbidity/mortalities; adjustment for treatment selection bias, J Pediatrics, 2012, 16, 14, 689-694.  
34.   Mohamed A, Shah PS, Transfusion associated necrotizing enterocolitis: a meta-analysis of observational data, Pediatrics, 2012; 129-132.  
35.   Mohammed A, Shah PS, Transfusion associated necrotizing enterocolitis& a meta analysis of observational data, Pediatrics, 2012, 129, (3), 529-540.  
36.   Morgan J, Young L, Mc Guire W., Slow advancement of enteral feed volumes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants, Cochrane Database Syst Review, 2011; (3): CD001241.  
37.   Ohlsson A, Shah SS, Ibuprofen for the prevention of patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight infants, Cochrane Data Base Syst Review, 2011 (7), CD004213.  
38.   Patole SK, Kumaran V et al, Does patent ductus arteriosus affect fed tolerance in preterm infants, Arch Dis Child, Fetal Neonatal Ed, 2007, 92(1), F 53-F55.  
39.   Periaccante NY, Necrotizing enterocolitis associated with packed red blood cell transfusion in premature neonates, E-PAS, 2088, S8, 339.  
40.   Premji SS, Chessell L., Continious nasogastric milk feeding versus intermittent bolus milk feeding for premature infants less than 1500 grams, Cochrane Database Systematic Revue, 2011; ( 11 ): CD 00819.  
41.   Sabita U, Thomas EL, Hamilton G et al, Altered adiposity after extremely preterm birth, Pediatr Res, 2005; 57; 211-215.  
42.   Sari FN Eras Z, Dizdar EA et al., Do oral probiotics affect growth and neurodevelopmental outcomes in very low birth weight preterm infants, Am J Perinatol, Sep 2012; 29(8); 579-586.  
43.   Salhotra A, Ramji S, Slow versus fast enteral feed advancement in very low birth weight infants: a randomized controlled trial, Indian Pediatr, 2004; 41 (5), 435-441.  
44.   Schanler RJ, Shulman RG, Lau C et al., Feeding strategies for premature infants: randomized trial of gastrointestinal priming and tube-feeding method, Pediatrics, 1999,(103); 434-439.  
45.   Sharma R., Hudak ML., Tepas JJ 3rd et al., Prenatal or postnatal indomethacin exposure and neonatal gut injury associated with isolated intestinal perforation and necrotizing enteroclitis, J Perinatol, 2010;30(12):786-79. 46.   Silvestre MA, Morbach CA, Brans YW, Shankaran SA, Aprospective randomized trial comparing continious versus intermittent feeding methods in very low birth weight neonates, J Pediatr 1996; 128 (6); 748-752.  
47.   Smart JL, Vunerability of developing brain to undernutrition, Ups J Med Sci Suppl, 1990, 48, 21-41  
48.   Stephens BE, Walden RV, Gargus RA et al., First - week protein and energy intakes are associated with 18-month developmental outcomes in extremely low-birth weight infants, Pediatrics, 2009; 123р 1337-1443.  
49.   Sullivan S, Schanler RJ, Kim JH et al, An exclusively human milk diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis, J Pediatr, 2010, 156 ( 4 ), 562-567  
50.   Thureen PJ, Hay WW, Nutritional requirements of the very low birth weight infant, Gastroenterology and nutrition, ed Josef Neu, 107-128.  
51.   Tyson JE, Kennedy KA, Minimal enteral nutrition for promoting feeding tolerance and preventing morbidity in parenterally fed infants, Cochrane Data Base Systemic Review, 2000;2; CD00504 
52.   Tyson JE, Kennedy KA, Trophic feeding for parenterally fed infants, Cochrane Data base syst. Review; 2005; 3; CD00504.