Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 12 2015

Нарушения на дишането по време на сън: Синдром на резистентност на горните дихателни пътища

виж като PDF
Текст A
Таня Добрева, Диана Петкова, Велин Стратев, Валентина Димитрова
MУ Варна, Клиника по Белодробни болести, УМБАЛ „Св. Марина”, гр. Варна”


Въведение

Откакто бе установено, че синдромът на обструктивна сънна апнея (ОСА) е един от основните социално значими здравословни проблеми[1,2] са правени много опити този синдром да се разбере и дефинира[3]. Нарушенията на дишането по време на сън не са само при пациенти, представящи се с типичната обструктивна сънна апнея. Те включват многобройни нарушения, от обикновено хъркане до синдром на ОСА, съставящи групата на заболявания, наречени нарушения на дишането по време на сън.
Хъркането е симптом, който се среща при 41% от общата популация на възраст между 26 и 50 год. През пос­ледните години бяха публикувани множество статии, които увеличиха познанията относно характеристиките на синдрома на резистентност на горните дихателни пътища (СРГДП). СРГДП е описан като различен клиничен синдром, въпреки че споровете продължават и някои автори смятат, че той е част от широк спектър нарушения на дишането по време на сън, които включват първичното, хабитуално хъркане, синдрома на хипопнея и обструктивна сънна апнея. Пациентите със СРГДП се представят с различни полисомнографски характеристики и не изпълняват общо приетите критерии за хипопнея и апнея. Липсата на познания за СРГДП сред медицинската общност и задълбочаването на изследванията в тази област ще помогне за определяне на оптималното лечение на пациентите и обучение на клиницистите.


Определение

По дефиниция първичното хъркане се свързва със стабилен модел на сън и дишане. При СРГДП е налице повтарящ се колапс на горните дихателни пътища, водещ до лимитиране на инспираторния поток. СРГДП се характеризира с абнормно дихателно усилие, ограничение на назалния въздушен поток и отсъствие на апнея и хипопнея, минимална флуктуация при пулсоксиметрия с кислородна сатурация ≥92% и чести нощни събуждания или рефлекси на активация на мозъчния ствол. Първите съобщения са при деца в далечната 1983 г., въпреки че терминът СРГДП не е бил използван до съобщаването на първите случаи при възрастни през 1993 г.[4,5].


Епидемиология

Заболеваемостта и болестността от СРГДП е изследвана систематично в епидемиологичното проучване от Сау Пауло[6]. Преди него в литературата съществуват съобщения за заболеваемост между 8 и 20%[7,8]. СРГДП се среща сред всички възрастови групи без особени предпочитания за пол, въпреки че някои проучвания сочат, че синдромът се среща по-често сред жени. СРГДП повлиява негативно дневната активност и качеството на живот при нелекувани пациенти. Съществуват нарастващ брой доказателства, че липсата на лечение влошава прогресивно симптомите.

Единственото познато епидемиологично проучване за СРГДП е част от епидемиологично изследване на нарушенията на съня, проведено през 2007 г. в Сау Пауло, Бразилия. То представлява базирано на популацията крос-секционно изследване на нарушенията на съня и техните рискови фактори[6]. Общ брой от 1 042 доброволци са били подложени на полисомнография в Института по съня при Университета в Сау Пауло. Прилаганите критерии за оценка на СРГДП са били тези, описани от Bao и Guilleminault[9].

Полисомнографията е била провеждана съгласно препоръките на Американската академия по медицина на съня. Данните от проучването сочат наличие на болестността при 15.5% от участниците. По-висока сред жените, 27.87% срещу 15.19% сред мъжете, по-честа при участници на възраст под 40 години – 31.04% срещу 5.49% при тези над 40 години.


Патогенеза

Горните дихателни пътища (ГДП) имат комплексна геометрия, в която участват мускули и мобилни немускулни структури, способни да увредят конфигурацията им. Основна функция на ГДП е да обезпечат движението на въздушния поток към и от белия дроб, да овлажнят и затоплят въздуха. В условията на покой и по време на сън въздухът минава през носа, фаринкса, ларинкса и трахеята, а при натоварване устната кухина също става част от ГДП. Горните дихателни пътища са отговорни за голям процент от общата резистентност на дихателните пътища у човека – 40 до 70% от общата белодробна резистентност при нормално дишане. Назалната резистентност представ­лява най-големият компонент. При нормално дишане у здрави индивиди по време на бодърстване ларингеалната и фарингеална компонента са относително малки, но са много вариа­билни. Размерите на ГДП и тяхната резистентност са много динамични, варират по време на респираторния цикъл и се влияят от начина на дишане (орален или назален)[3], обема на белия дроб, нивото на вентилация, хипоксия и хиперкапния и особености на поведението (в съзнание или в безсъзнание, буден или по време на сън). В резултат на това резистентността на ГДП може да повиши работата на инспираторните мускули за произвеждане на инспираторен поток. В действителност при пациенти с ОСА и с хъркане резистентността на ГДП може да се повиши драматично като последица от фарингеален колапс и обструкция на дихателния поток.


Старлингов резисторен модел за обструкция на ГДП

Първоначалните опити за създаване на модел на обструкцията на ГДП са фокусирани върху взаимодействието между екстралуминалните мускули на ГДП, които дилатират и негативните интралуминални налягания, генерирани от диафрагмата, които водят до колапс на фаринкса. Първоначално се постулира, че проходимостта на ГДП се определя от баланса на наляганията в интра- и екстралуминалното пространство[11]. Когато интралуминалното „всмукателно” налягане надвиши дилатиращите налягания около фарингеалния лумен, теорията гласи, че фаринксът прогресивно ще колабира и по време на сън ще доведе до оклузия. По-късни проучвания минимизират ролята на интралуминалното всмукателно налягане в патогенезата на обструкцията на ГДП, демонстрирайки че оклузията може да се появи спонтанно дори когато интралуминалните налягания са позитивни[12]. Това наблюдение отговори на въпроса за ролята на негативното интралуминално налягане и потвърди, че не е необходимо негативно налягане, за да възникне оклузия. Дори значително повишените негативни интралуминални налягания са по-скоро последица отколкото причина за оклузия на ГДП. За да изяснят механизма на обструкцията на ГДП, учените са изследвали динамиката на въздушния поток по време на обструкция и са установили, че отношенията налягане-поток са идентични с тези от описаните при други биологични колабиращи тръбопроводи, напр. старлинговия резистор.


Този модел осигурява генерализиран подход за определяне на критичното налягане по време на инспириум, основан на анализа на взаимоотношенията налягане – поток в сегмента на ГДП. Главната характеристика на този модел е, че той описва условията, водещи до алтерация на ГДП. Съгласно модела дихателният път ще бъде оклудиран, когато двете налягания на потока нагоре (Pus) и на потока надолу (Pds), паднат под критичното налягане (Pcrit) При тези обстоятелства никакъв поток не може да премине през ГДП, докато Pcrit > Pus > Pds. Когато налягането на потока нагоре надвиши критичното, дихателните пътища не могат да останат затворени. Инспираторното лимитиране на въздушния поток се характеризира с плато на въздушния поток и се асоциира с колапс на фаринкса и осезаемо хъркане. При условията на лимитиран поток изследователите демонстрират, че потокът през ГДП се повишава линеарно, когато налягането на потока нагоре се повиши над критичното. Критичните налягания са значимо негативни при нормални индивиди, докато при пациенти с пълна оклузия на дихателните пътища и обструкцията им те са позитивни. При пациенти с парциална обструкция по време на сън критичните налягания са между тези две величини – минимално до умерено негативни[13]. Тези наблюдения предполагат, че вариращата степен на обструкция на ГДП по време на сън се асоциира с количествени разлики в критичните налягания, рефлектиращи в различия в склонността към колабиране на ГДП в широкия спектър от здраве до болест.


Много фактори се асоциират с увреждането на свойствата на ГДП. Те включват анатомични или структурни, неврохимични и такива, които модифицират повърхностното напрежение.


Специфичните анатомични фактори включват тонзиларната хипертрофия, ретрогнатията и вариации в краниофациалната структура, за които се смята, че насочват към ОСА[14,15]. Изследвания по образи от компютърни томографии и магнитно-резонансна томография доставят доказателства, че е налице повишено количество мастна тъкан в латералната стена на фаринкса и има субмукозен едем, който стеснява фарингеалния лумен по време на бодърстване и е предиспозиция за обструкцията му по време на сън. Доказателства за тази хипотеза доставят Isono и сътр.[16], блокирайки с обща анестезия невромускулното участие. Само по себе си луминалното стеснение не е достатъчно, за да предизвика колапс по време на сън. При жени е наблюдавано значително стеснение, но те са резистентни на колабиране. Подобно стес­нение е възможно компенсаторно да повиши нервно-мускулната активност, необходима за осигуряване на проходимост на дихателните пътища по време на сън и бодърстване.
В добавка към анатомичните се разграничават и неврални фактори, които повлияват проходимостта на ГДП. Редица невромускулни рефлекси активират дилататорни мускули и поддържат проходимостта на ГДП. Изследвания при животни за нервномускулните рефлекси на ГДП водят до хипотезата, че пациентите с ОСА имат повишени нива на ЕМГ активност по време на бодърстване и когато тази активност спадне по време на сън, се появява оклузия. Влиянието на нервномускулната активност върху проходимостта на ГДП е изследвано на животински модели и показва, че склонността към колабиране се модулира от редица взаимодействия на анатомично и невромускулно ниво – механо- и хеморецептори, рецептори за негативно налягане и т.н. Много изследователи са изучавали ролята на повърхностното напрежение при алвеоларната проходимост, но съществуват малко изследвания върху повърхностните сили в ГДП, а те, както е известно, са покрити с линеарна течност с мукозна повърхност, отговорна за проходимостта. Wilson et al.[17] съобщават за обдукционни проучвания при деца, които показват, че интралуминалното налягане, необходимо за отваряне на затворените дихателни пътища, е по-голямо от налягането, необходимо за затварянето им. Тези находки предполагат, че повърхностните сили оказват влияние върху проходимостта на ГДП. Наскоро се доказа, че и при хора повърхностното напрежение на слоя течност в ГДП играе важна роля за тяхната проходимост. При будни и анестезирани понижаването на повърхностното напрежение с екзогенен сърфактант намалява интралуминалното налягане, необходимо за отваряне на колабиралия фаринкс.


Клинични характеристики

Пациентите със СРГДП имат сходни оплаквания с тези с ОСА. Типичните симптоми, съобщавани от тях, включват ексцесивна дневна сънливост, умора, трудности при концентрация, сутрешно главоболие и неободряващ сън. Може да е налице и значимо влошаване на дневната активност при изследване с психомоторни тестове. 30% от пациентите със СРГДП са показали абнормна латентност на съня при Maintenance of Wakefulness Test. Индивидите с абнормна анатомия на ГДП са с повишен риск – такива с намалено ретролингвално пространство, намален назален пасаж, малка вратна обиколка. Обичайно това не са пациенти със затлъстяване и имат BMI <25 kg/m2. Те често са по-млади от тези с ОСА със средна възраст 38 години. Хъркането не е задължителен симптом, като 10% до 15% никога не са хъркали или това е било интермитентно. Пациентите със СРГДП много често съобщават за нощни събуждания и трудности при повторно заспиване. Това е потенциална причина за повишени оплаквания от инсомния. Друго специфично оплакване включва парасомниите, по-специално сомнамбулиз­ма, говоренето на сън и кошмарите. Пациентите могат да имат симптоми и на абнормна автономна функция, като световъртеж при сядане от легнало положение, студени крайници, ниско артериално налягане в покой (систолно АН<105 mmНg и диастолно <65 mmHg). Напоследък се установява, че пациентите със СРГДП имат повишена честота на симптоми, като гастроезофагеален рефлукс, мускулни болки, диария, коремни болки и страх. Това дава основание на някои автори да предположат връзка между СРГДП и функционално соматични синдроми, като дразним колон, синдром на хронична умора и фибромиалгия. При деца със СРГДП симптомите се състоят в дефицит на активно внимание, хипер­активност, лош успех в училище.

Таблица 1: Клинични прояви, свързани с UARS

Дневни симптоми

Ексцесивна дневна сънливост

Умора

Сутрешно главоболие

Миалгия

Нарушения в концентрацията

Нарушения на съня

Чести събуждания по време на сън

Затруднения при заспиване

Инсомния

Бруксизъм

Синдром на неспокойните крака, Restless leg syndrome

Неотморяващ сън

Автономна нервна система

Хипотензия

Ортостатизъм

Студени крака и ръце

Функционален соматичен синдром

Депресия

Безпокойство

Синдром на хронична умора

Синдром на дразнимото черво

Фибромиалгия

Полисомнографски промени

Повишен брой RERAs

Повишен брой микросъбуждания arousals

Alpha ритъм по време на сън


Диагноза

Пациентите със СРГДП се представят с констелация от генерализирани или специфични симптоми, а клиничният преглед установява краниофациални абнормности. Първоначалното оригинално описание на СРГДП от 1991 г. включва повтарящо се повишаване на резистентността на ГДП, асоциирано със събуждане като следствие от повишаване на пиковото инспираторно езофагеално налягане.

      
Диагнозата СРГДП изисква симптоми отстрана на пациента, стеснение на ГДП или краниофациални абнормности и типична полисомнографска находка.


Провеждането на нощна полисомнография при пациенти със СРГДП не показва апнеи, а хипопнея. Индексът е <5, кислородната сатурация >92%, има доказателства за микросъбуждане, свързано с дихателно усилие. Може да е налице и ограничение на въздушния поток, обективизирано чрез абнормния контур на кривата на назалното налягане, получена от трансдюсерния сигнал. Могат да се използват и други техники за промени в респирацията, като орално/назален термистор, пневмотахограф, качествена респираторна плетизмография, трансдюсер за налягане в назална канюла. Измерването на езофагеалното налягане Pes или езофагеалната манометрия остават златен стандарт[18,19].


Наблюдава се вариабилност на сърдечната честота по време на дихателно усилие. Пациенти със СРГДП могат да имат по-изразено негативно пиково инспираторно налягане по време на NREM съня, специално при бавно вълновия сън в сравнение със съня с бързо движение на очните ябълки[20]. Пациентите със СРГДП имат по-малко NREM сън (стадий 1 и 2) и повече бавновълнов сън в сравнение с други пациенти с нарушения на дишането по време на сън, въпреки че не е отбелязана съществена разлика в прага на нощните събуждания[21]. Пациентите със СРГДП показват също и характерни промени в ЕЕГ моделите. Предшестващи изследвания показват, че пациентите със СРГДП имат повишено количество алфа честота на ЕЕГ в сравнение с тези със синдрома на ОСА или с хипопнея синдром[22,23]. Други изследвания, използващи спектрален ЕЕГ анализ, демонстрират, че пациентите със СРГДП имат повече тета и по-малко алфа активност (7-9 Hz) по време на NREM съня и повече делта активност по време на съня с бързи очни движения. Събужданията са често явление и те слагат край на повишеното респираторно усилие.


Терапевтично поведение

Все още не е известно оптимално лечение на СРГДП. Превъзмогването на обструкцията на ГДП става чрез постоянно положително налягане в дихателните пътища (СРАР). СРАР е основна стъпка в лечението на ОСА и се използва за лечение и при синдрома на обструктивна апнея/хипопнея. Пациентите с хъркане и тези със СРГДП показват малък комплайънс към СРАР, поради неудобството при носене на назалната маска и потенциално субтерапевтичните настройки на наляганията, необходими за достигане на оптимално терапевтично назално налягане. В проследяващо проучване на 90 пациенти 4 до 5 години след поставяне на диагнозата СРГДП нито един не получавал лечение със СРАР, като обяснението е било, че здравното осигуряване не доставя необходимото апаратно обезпечаване. Последващото проследяване и клиничната оценка показват влошаване на оплакванията свързани със съня, като умора, инсомния и депресия.

Съществуват много алтернативни методи за отстраняване на хъркането, които могат да се подразделят на две основни групи. Първият подход включва подобрение на структурните и нервномускулни възможности на ГДП, намалявайки критичното затварящо налягане по време на сън, другият протектира невралните компенсаторни отговори на обструкцията на дихателните пътища, повишавайки вентилацията и намалявайки честотата на събужданията от хъркане. Първият алтернативен терапевтичен подход е насочен към намаляване на критичното налягане чрез усилване на структурните и нервномускулни механизми, необходими за поддържане на проходимостта на ГДП. Настоящият подход за корекция на механиката на ГДП включва редукция на тегло и постурални прийоми. Реконструктивната хирургия (увулопалатопластика, лазерноасистирана увулопластика, транспалатарна и аденотонзиларна резекция, септопластика с редукция на конхи, радиофреквентна аблация на небцето), както и вариации от процедури, целящи да изместят хиоидната кост, максилата и мандибулата нап­ред залагат на съставяне на дизайн, позволяващ да се намали критичното затварящо налягане. Тези методи показват частична ефективност при пациенти с лека степен на обструкция на ГДП, но не са надеждни и ефикасни при възрастни пациенти. Хирургичните интервенции не се препоръчват като лечение на първи избор при пациенти с хъркане и СРГДП. Съобщава се за проучване с 9 пациенти, подложени на различни интервенции, които докладват за подобрение на дневните симптоми на сънливост, обективизирани и чрез скалата на Epworth


Фармакологичните стратегии, които или понижават повърхностното напрежение или стимулират моторните неврони в ГДП чрез трициклични антидепресанти и серотонинергични агенти, могат да осигурят парциално отстраняване на обструкцията на ГДП. Но и тези методи са лимитирани или от малката си ефикасност, или поради системни странични ефекти у индивидите. Депресантите на ЦНС като алкохол, бензодиазепини и опиоиди блокират компенсаторно невралните отговори по много пътища и затова би трябвало да се избягват при тези пациенти. Алкохолът подтиска и активността на мускулус гениоглосус и влошава обструкцията, намалява вентилацията и реакциите на събуждане. В заключение комбинираните ефекти на депресантите върху ЦНС, рецепторите и тонуса на мускулатурата на ГДП, както и влиянието върху събужданията, продължителността на съня, оксихемоглобиновата десатурация водят до влошаване и задълбочаване на нарушенията на дишането по време на сън.


В заключение

Възможностите за лечение на хъркането и СРГДП са ограничени или поради малък комплайънс, или поради ниска ефикасност. Освен това се изис­кват и усъвършенствания в терапевтичните стратегии. Разбирането на патогенетичните механизми на възникване на обструкция на горните дихателни пътища и индивидуалните компенсаторни отговори в защита на вентилацията могат да помогнат за развитието на по-надеждни алтернативи за лечение. Несъмнено това изисква по-прецизно мониториране преди и след лечение, оценка на факторите, поддържащи проходими горните дихателни пътища и вентилацията по време на сън. При децата ортодонтният подход, включващ максиларна дистракция и използване на експандери, дава обещаващи резултати.



kнигопис:
1.    Phillipson EA: Sleep apnea – a major public health problem. N Engl J Med 1993; 328:1271–1273.
2.    Strohl KP, Redline S: Recognition of obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 279–289.
3.    Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research. The report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force. Sleep 1999; 22.
4.    Guilleminault C, Winkle R, Korobkin R, Simmons B. Children and nocturnal snoring: evaluation of the effects of sleep related respiratory resistive load and daytime functioning. Eur J Pediatr. 1982;139(3):165-171.
5.    Guilleminault C, Stoohs R, Clerk A, Cetel M, Maistros P. A cause of daytime sleepiness: the upper airway resistance syndrome. Chest. 1993;104(3):781-787.
6.    Santos-Silva R, Tufik S, Conway SG, Taddei JA, Bittencourt LR. São Paulo Epidemiologic Sleep Study: rationale, design, sampling, and procedures. Sleep Med. 2009;10(6):679-685.
7.    Chervin RD, Aldrich MS. Effects of esophageal pressure monitoring on sleep architecture. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156(3 Pt 1):881-885.
8.    Guilleminault C, Stoohs R, Kim Y, Chervin R, Black J, Clerk A. Upper airway sleep-disordered breathing in women. Ann Intern Med. 1995;122(7):493-501.
9.    Bao G, Guilleminault C. Upper airway resistance syndrome one decade later. Curr Opin Pulm Med. 2004;10(6):461-467.
10.    Schneider H, Patil SP, Canisius S, Gladmon EA, Schwartz AR, O’Donnell CP, Smith PL, Tankersley CG: Hypercapnic duty cycle is an intermediate physiological phenotype linked to mouse chromosome 5. J Appl Physiol 2003; 95:11–19.
11.    Remmers JE, deGroot WJ, Sauerland EK, Anch AM: Pathogenesis of upper airway occlusion during sleep. J Appl Physiol 1978; 44:931–938.
12.    Schneider H, Boudewyns A, Smith PL, O’Donnell CP, Canisius S, Stammnitz A, Allan L, Schwartz AR: Modulation of upper airway collapsibility during sleep: influence of respiratory phase and flow regimen. J Appl Physiol 2002;93:1365–1376.
13.    Schwartz AR, Smith PL, Wise RA, Gold AR, Permutt S: Induction of upper airway occlusion in sleeping individuals with subatmospheric nasal pressure. J Appl Physiol 1988; 64:535–542.
14.    Miyazaki S, Itasaka Y, Yamakawa K, Okawa M, Togawa K: Respiratory disturbance during sleep due to adenoid-tonsillar hypertrophy. Am J Otolaryngol 1989;10:143–149.
15.    Hochban W, Kunkel M, Brandenburg U: Functional anatomy of the upper airway: Cephalometric and reflective acoustic studies.Pneumologie 1993;47(suppl 4):766–772.
16.    Isono S, Remmers JE, Tanaka A, Sho Y, Sato J, Nishino T: Anatomy of pharynx in patients with obstructive sleep apnea and in normal subjects. J Appl Physiol 1997;82: 1319–1326.
17.    Wilson SL, Thach BT, Brouillette RT, Abu-Osba YK: Upper airway patency in the human infant: influence of airway pressure and posture. J Appl Physiol 1980;48:500–504.
18.    Ayappa I, Norman RG, Krieger AC, Rosen A, O’Malley RL, Rapoport DM. Noninvasive detection of respiratory effort-related arousals (RERAs) by a nasal cannula/pressure transducer system. Sleep. 2000;23(6):763-771.
19.    Serebrisky D, Cordero R, Mandeli J, Kattan M, Lamm C. Assessment of inspiratory flow limitation in children with sleep-disordered breathing by a nasal cannula pressure transducer system. Pediatr Pulmonol. 2002;33(5):380-387.
20.    Guilleminault C, Poyares D. Arousal and upper airway resistance (UAR). Sleep Med. 2002;3 Suppl 2:S15-S20.
21.    Stoohs R, Knaack L, Blum H, et al. Differences in clinical features of upper airway resistance syndrome, primary snoring, and obstructive sleep apnea/ hypopnea syndrome. Sleep Med. 2008;9(2):121-128.
22.    Guilleminault C, Do Kim Y, Chowdhuri S, Horita M, Ohayon M, Kushida C. Sleep and daytime sleepiness in upper airway resistance syndrome compared to obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J. 2001;17(5):838-847.
23.    Poyares D, Guilleminault C, Rosa A, Ohayon M, Koester U. Arousal, EEG spectral power and pulse transit time in UARS and mild OSAS subjects. Clin Neurophysiol. 2002;113(10):1598-1606.
24.    Black J, Guilleminault C, Colrain I, Carrillo O. Upper airway resistance syndrome: central electroencephalographic power and changes in breathing effort. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162(2 Pt 1):406-411.
25.    Terzano MG, Parrino L. Origin and significance of the cyclic alternating pattern (CAP). Sleep Med Rev. 2000;4(1):101-123.
26.    Stoohs R, Knaack L, Blum H, et al. Differences in clinical features of upper airway resistance syndrome, primary snoring, and obstructive sleep apnea/ hypopnea syndrome. Sleep Med. 2008;9(2):121-128.
27.    Guilleminault C, Lopes MC, Hagen CC, da Rosa A. The cyclic alternating pattern demonstrates increased sleep instability and correlates with fatigue and sleepiness in adults with upper airway resistance syndrome. Sleep. 2007;30(5):641-647.
28.    Newman JP, Clerk AA, Moore M, Utley DS, Terris DJ. Recognition and surgical management of the upper airway resistance syndrome. Laryngoscope. 1996;106(9 Pt 1):1089- 1093.
29.    Guilleminault C, Stoohs R, Duncan S. Snoring: daytime sleepiness in regular heavy snorers. Chest. 1991;99(1):40-48.