Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 2 2016

Астма и връзката с респираторните вирусни инфекции

виж като PDF
Текст A
д-р Силвия Новакова
УМБАЛ „Св. Георги”, гр. Пловдив


Респираторните вирусни инфекции имат важно значение за заболяемостта на детската популация като цяло и особено за децата с астма – най-честият хроничен проблем при тях[1]. Вирусните инфекции при деца често предизвикват преходно рецидивиращо свиркащо дишане, но имат и сериозно отношение към бронхиал­ната астма[2]. Te са свързани епидемиологично с това хронично заболяване по няколко начина:

  • определени вируси, предизвикващи свиркащо дишане, могат да подсилят началото на астмата;
  • при децата с налична бронхиална астма вирусните инфекции на горните дихателни пътища често предизвикват екзацербация на астма[3].

      

Начало на астмата

Доказано е, че децата, които прекарват тежки респираторни вирусни инфекции през първите три години от живота си, са с по-висок риск от астма през следващите години от детството[4].

Един от най-честите вируси, предизвикващи инфекции на дихателните пътища и свиркащо дишане, е респираторно синцитиалният вирус (RSV). Изолиран е в над 70% от хоспитализираните деца с бронхиолит. Брохиолитът е сред най-тежките форми на RSV-инфекция. Изследванията обаче показват, че до 1-годишна възраст, до 65% от децата се инфектират с този вирус, а до края на втората си година до 100%[5]. Това означава, че не само наличието на RSV-инфекция, но и други допълнителни условия са предпоставка за появата на детска астма. Такива рискови фактори са полът, размерът на белия дроб и пасивното тютюнопушене[6].

Деца до 4-месечна възраст, родени около пика на зимните вирусни заболявания (тогава доминира RSV), са с повишен риск от инфекции на долните дихателни пътища и астма. Обяснението на тази зависимост е свързано с времето, необходимо за развитие на дихателните пътища, белодробния паренхим и узряване на имунната система[7].

Няколко големи, проспективни проучвания доказват, че бронхиолитът, предизвикан от RSV, е сигнификантен, независим рисков фактор за рецидивиращо свиркащо дишане и астма, поне за първите 10 години от живота на детето[8]. Друг рисков фактор е атопията (повишена склонност за развитие на специфични антитела, насочени към нормални компоненти от околната среда). Децата с ранна, преди втората година, атопия са с повишен риск от развитието на свиркащо дишане и астма, ако в детството си прекарат инфекция на долните дихателни пътища от RSV. Други респираторни вируси, които причиняват бронхиолит и имат отношение към детската астма, са риновирусните (HRV) с пик на заболяемостта през пролетта и есента.


Екзацербация на астмата

Вирусните инфекции са сред най-мощните и чести тригери за екзацербация на астма. Проспективните проучвания доказват, че до 85% от екзацербациите са свързани именно с тях[9]. Въпреки че много респираторни вируси могат да провокират остри астмaтични симптоми, HRV са сред най-често изолираните. HRV-инфекцията се доказва особено често при деца над 2-годишна възраст, посетили спешен център или хоспитализирани поради астматичен пристъп[2]. Грипният и RSV са също сред изолираните щамове, особено при зимните екзацербации на астма.

Интересен факт е, че децата с астма не страдат нито от по-чести, нито от по-тежки катари на горните дихателни пътища[10]. Те обаче имат по-чести и с по-голяма продължителност инфекции на долните дихателни пътища.


Защо вирусните инфекции предизвикват свиркащо дишане и екзацербация на астма?

Влияние на вирусните инфекции върху долните дихателни пътища.

Директно инфектиране на долните дихателни пътища от респираторните вируси.

Добре известно е, че респираторните вируси, като RSV и грипните вируси, инфектират долните дихателни пътища и могат да причинят бронхит, бронхиолит и пневмония. HRV дълго време е приеман за патоген на горните дихателни пътища поради асоциацията му с остър ринит и поради факта, че температурата, необходима за репликацията му, е 33-35°С, каквато е в горната част на респираторната система. При мапинг на долните дихателни пътища посредством бронхоскоп е доказано, че при нормално дишане на стаен въздух, температурата е подходяща за HRV репликация и само в крайната периферия надвишава 35°С[11]. Така се обяснява фактът, че включително и HRV е изолиран от долните дихателни пътища, наред с други респираторни вируси по време на инфекции и екзацербация на астмата.

Индиректно влияние след инфектиране на горните дихателни пътища и генерализиране на системния имунен отговор.

Вирусните инфекции увреждат епителните клетки на дихателните пътища. Натрупват се и клетки на възпалението. Това предизвиква оток с трансудация на серумни протеини. Отключеният вирус-индуциран имунен отговор, необходим за преодоляване на инфекцията, може да допринесе за дисфункцията на дихателните пътища и възникване на симптоми поради инфлукс на клетки на възпаление, които влияят неблагоприятно върху дол­ните дихателни пътища. Клинична изява на настъпилите промени е свиркащо дишане.

Роля на вирус-индуцираното възпаление: значение на епитела.

Вирусната репликация се извършва в епителните клетки, което води до тяхното увреждане. Отокът и излющването им, заедно с повишената продукция на мукус, може да доведе до обструкция на дихателните пътища. Увредените епителни клетки са с повишен пермеабилитет и оголени нервни окончания, което благоприятства въздействието на алергени и иританти, и води до повишена бронхиална хиперреактивност.

Вирусната репликация предизвиква и локален имунен отговор. Той стартира както чрез активиране на някои рецептори (напр. RSV активира Toll-like рецептори), така и под действието на възникналия оксидативен стрес[12]. Възникналият имунен отговор индуцира освобождаване на хемокини, които предизвикват навлизане на клетки на възпалението в дихателните пътища. Вирус-инфектираните епителни клетки секретират адхезионни молекули, които индуцират хемотаксис на Т лимфоцити. Не на последно място те активират синтезата на фактори, които имат отношение към регулиране на развитието и ремоделирането на дихателните пътища (съдов ендотелиален растежен фактор, азотен окис, фибробластен растежен фактор и др.).

Роля на вирус-индуцираното възпаление: значение на клетките на възпалението.

Респираторните вируси активират моноцити и макрофаги, при което се секретират проинфламаторни цитокини: IL-1, IL-8, IL-10, INF-α, IFN-β. Доказано е и увеличаване на зрелите дендритни клетки, които активират имунен отговор за справяне с вирусната инфекция.

В секрети от горни и долни дихателни пътища при респираторни вирусни инфекции се доказва повишаване на неутрофилите. Наред със защитната си функция те имат отношение към възникващата обструкция и симптоми от страна на долните дихателни пътища. Това е така, защото активираните неутрофили увеличават секрецията на мукус. Следователно отключеният имунен отговор, насочен към справяне с респираторната вирусна инфекция, може да усили локалния възпалителен отговор, което да доведе до определена клинична проява. Установено е, че вариации в клетъчния имунен отговор и вида на продуцираните цитокини имат отношение към изхода от респираторна вирусна инфекция. Така например е доказано, че редуцираната продукция на IFN-γ от мононуклеарни клетки както по време, така и след RSV-инфекция е риск за последваща астма.


Вирусна инфекция и атопия

Връзката между респираторните вирусни инфекции и атопията е двупосочна и динамична. От една страна, наличието на атопия може да повлияе на отговора на долните дихателни пътища при инфекция, от друга страна, инфекцията може да допринесе за поява на сенсибилизация. Деца с данни за атопия (например атопичен дерматит), със сенсибилизация и/или еозинофилия и със свиркащо дишане при вирусни инфекции са с повишен риск от развитие на астма[13]. Наличието на сенсибилизация към инхалаторни алергени (положителни кожни проби от prick-тест или повишени специфични IgE) при деца с вирус-индуцирано свиркащо дишане на 1-4 години, трикратно завишава риска от астма на 6-годишна възраст (повишени общи IgE не са предиктор за астма). В тази връзка е изработен т.нар. астма предикторен индекс (API), който изчислява риска от астма при деца с четири и повече епизода на свиркащо дишане за година (Табл. 1).

Таблица 1: Риск за поява на астма при деца със свиркащо дишане

Астма предикторен индекс (АPI):

Главни критерии:

родители с астма

екзема

Малки критерии:

алергичен ринит

свиркащо дишане извън периода на инфекция

еозинофилия

 

Какво определя взаимовръзката между респираторните вирусни инфекции и атопията?

Вирусните инфекции взаимодействат по различни механизми с алергичното възпаление, което води до дисфункция на дихателните пътища:

  • Увреждане на бариерните функции на дихателния епител.
  • Повишена абсорбция на аероалергените.
  • Засилване на налично възпаление.
  • Освобождаване на цитокини, хемокини, левкотриени и адхезионни молекули, които привличат и активират клетки на алергичното възпаление.

Вирусните инфекции усилват бронхиалната хиперреактивност (повишена склонност на бронхите към спазъм под действието на различни ендогенни и екзогенни стимули), която е една от ключовите характеристики на бронхиалната астма. Този ефект е в резултат на вирус-индуцирано нарушение в инактивацията на тахикинини, продукцията на азотен окис и променен неврален контрол върху дихателните пътища. Затова по време и след прекарана вирусна инфекция, децата с астма често са с продължителна каш­лица, спонтанна или провокирана от неспецифични дразнители.

Вирусните респираторни инфекции, които са чести в детска възраст (6-8 за година), са мощен тригер за астма, но могат да бъдат причинители на рецидивиращо свиркащо дишане, особено до 5-годишна възраст.

Свиркащото дишане обаче е доста хетерогенно състояние. Не всяко свиркане означава астма. Дали свиркащото дишане при респираторна вирусна инфекция е наистина начало или обостряне на астма е трудно и изис­ква компетентно решение, за да се избегне хипердиагностика и излишно понякога дълго лечение, но и да не се пропусне своевременната диагноза и адекватно поведение.
  

   

книгопис:
1.    Masoli M, Fabian D, Holt S,et al The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report. Allergy 2004;59:469-78.
2.    Garcinuno A, Gandarillas I. Early patterns of wheezing in asthmatic and nonasthmatic children. Eur Respir J 2013;42:1020-8.
3.    Jackson D, Gangnon R, Evans M, et al. Wheezing rhinovirus illnesses in early life predict asthma development in high risk children. Am J Respir Crit Care Med 2008.
4.    Kusel M, de Klerk N, Kebadze T, et al. Early-life respiratory viral infections, atopic sensitization, and risk of subsequent development of persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2007;119:1105–10.
5.    Jartti T, Lehtinen P, Vuorinen T, et al. Respiratory picornaviruses and respiratory syncytial virus as causative agents of acute expiratory wheezing in children. Emerg Infect Dis 2004;10:1095–101.
6.    Ly N, Rifas-Shiman S, Litonjua A, et al. Cord blood cytokines and acute lower respiratory illnesses in the first year of life. Pediatrics 2007;119:171–8.
7.    Wu P, Dupont W, Griffin M, et al. Evidence of a causal role of winter virus infection during infancy in early childhood asthma. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:1123–9.
8.    Savenije O, Kerkhof M, Koppelman G, et al. Predicting who will have asthma at school age among preschool children. J Allergy Clin Immunol 2012;130:325-31.
9.    Stein R, Sherrill D, Morgan WJ, et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999;354:541–5.
10.    Corne J, Marshall C, Smith S, et al. Frequency, severity, and duration of rhinovirus infections in asthmatic and non-asthmatic individuals: a longitudinal cohort study. Lancet 2002;359:831–4.
11.    Mosser A, Brockman-Schneider R, Amineva S, et al. Similar frequency of rhinovirus-infectible cells in upper and lower airway epithelium. J Infect Dis 2002;185:734–43.
12.    Edwards M, Slater L, Johnston S. Signalling pathways mediating type I interferon gene expression. Microbes Infect 2007;9:1245–51.
13.    Savenije OE, Kerkhof M, Koppelman GH, Postma DS. Predicting who will have asthma at school age among preschool children. J Allergy Clin Immunol 2012;130:325-331