Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 4 2016

Малигнен меланом

виж като PDF
Текст A
доц. д-р М. Балабанова, дм, д-р М. Сълева
УМБАЛ „Александровска” – гр. София


Малигненият меланом (ММ) е злокачествен тумор, произхождащ от епидермалните меланоцити и е най-сериозният онкологичен проблем в дерматологията. Заболеваемостта и смъртността от малигнен меланом се увеличават в последните десетилетия. За разлика от останалите тумори, той засяга по-млади хора и може да метастазира още в ранните стадии на болестта. Ранната диагноза, последвана от адекватна хирургична ексцизия, води до оздравяване в над 90% от нискорисковите меланоми. За разлика от тях, напредналите меланоми отговарят слабо на терапията.

Меланомът е злокачествен тумор, произхождащ от меланоцитите.

Сега, почти 200 г. след първите описания, разполагаме с богата информация за етиопатогенезата и биологията на ММ. Повратна точка беше 2002 г. когато се установи, че повече от 50% от ММ са с BRAF мутация. Заболяването вече се приема за генетично, с хистологични особености, определени от сигналната активност на ограничен брой онкогени, някои от които са „лечими”. Развитието на тези клетки започва от меланоцитни прекурсори, които произхождат от невралния гребен и мигрират в епидермиса, увеята, менингите и лигавиците. Малигнените меланоцити запазват в голяма степен тази способност, което обяснява тяхната склонност към ранни и далечни метастази. Често в тумора се откриват данни за имунен отговор, например хистологични и клинични данни за регресия в повърхностно разпространяващия се меланом. Имунният отговор може да бъде толкова силен, че първичният тумор може напълно да регресира[1].

Около 5% от пациентите с метастатичен меланом нямат клинични или анамнестични данни за предшестващ кожен меланом. По-добрата ранна диагностика на това заболяване и новите терапевтични схеми, включващи имунологично лечение и таргетна терапия дават по-добър контрол върху заболяването[1].

Бил е описан за първи път преди около 200 години и е бил считан за рядко, но фатално заболяване.

Счита се за заболяване на XX-ти век.

Страната с най-висока заболеваемост е Австралия. Заболеваемостта от ММ е на четвърто място и съставлява 10% от всички онкологични заболявания. Смъртността при младите хора до 35 год. обаче е на първо място[2].


Епидемиология

Честотата на меланома в бялото население се е покачила значително през последните 30 години, а заболеваемостта от ММ показва големи вариации в различните страни по света. Например в Индия се регистрират 0.2-0.5 на 100 000 души население, в Централна Европа (Германия) – 12-15 на 100 000, а най-висока е честотата в Австралия – 40-50 случая на 100 000. Меланомът в никакъв случай не е най-често срещаният злокачествен тумор – всяка десета жена развива рак на гърдата, а честотата на карцинома на колона е дори по-висока. Той обаче е туморът с най-висок темп на покачване на заболеваемостта – 5% от новодиагностицираните онкологични заболявания при мъжете и 6% при жените[3]. Същевременно в днешни дни се подобрява ранната диагностика, което е от съществено значение за изхода от болестта. Той е директно свързан с размера на тумора и дълбочината на инвазия.


Етиология и патогенеза

Генетични фактори

В патогенезата на ММ се съчетава генетично предразположение с интермитентното увреждане от UV лъчите, които се приемат едновременно за инициатор и промотор на меланомогенезата. Най-честите значими мутации се установяват в 6 гена – 3 онкогена BRAF, NRAS, MAP2K1 (ERK) и 3 тумор-супресорни гена PTEN, TP53, CDKN2A. Скоро бяха открити други 6 важни генни мутации, но с по-малка честота RAC1, PPP6C, STK19, SNX31, ARID2 и TACC. Многообразието на генните мутации при ММ предполага от една страна индивидуален генотип на всеки отделен случай, с риск за неточност при обобщаване както на патогенетичния механизъм, така и на очаквания терапевтичен резултат[4]. При генетичния анализ на отделните случаи се установява обща разлика между фамилните (10%) и нефамилните меланоми, които се приемат за спорадични или лъчево-индуцирани (90% от меланомите).


Ултравиолетова радиация

Страните с най-висока заболеваемост от ММ са и с най-голям брой слънчеви часове годишно. В някои по-големи държави се забелязва обрат­на зависимост между честотата на малигнения меланом и отдалечеността от Екватора. Кожният пигмент оказва протективен ефект, поради което лицата от черната раса боледуват многократно по-рядко в сравнение с тези от бялата раса при еднакви други условия. В Европа честотата на ММ е най-висока в северните страни; в Италия е по-висока в северната част на страната в сравнение с южната. Това разпределение се обяснява с различията в навиците, свързани с пребиваването на слънце и най-вече с прекарването на отпуската в страна с много по-интензивно слънцеогряване. Всички тези фактори, както и локализацията на тумора предимно по закритите части на тялото, говорят в полза на схващането, че не е толкова важна тоталната (акумулирана) доза ултравиолетови лъчи, колкото интензивното често и за кратък период от време облъчване. Много важен момент са слънчевите изгаряния в детска възраст. Друг важен рисков фактор е общият брой болезнени слънчеви изгаряния, получен по време на живота, и особено тези с образуване на мехури[2].

С повишен риск за развитие на меланом са индивидите със светла кожа (изгарящи лесно и почерняващи трудно, които не „хващат“ тен или той е с бакъреночервен цвят), с руси или рижи коси, сини очи, лунички, голям брой обикновени меланоцитни невуси (>50).


Прекурсори на малигнения меланом на кожата са придобитите, конгениталните и диспластичните невуси. Около 30% от случаите с меланом възникват на база предшестваща лезия, а около 70% възникват de novo, върху клинично здрава кожа. Травмата или механичното дразнене не допринася за малигнената трансформация на невуса.
Други рискови фактори за малигнизация са придобитата или ятрогенна имуносупресия.

Таблица 1: TNM класификация на ММ

Т-класификация

Дебелина по Breslow

Улцерации

Т1

≤1,0 mm

a: без улцерации и ниво по Clark II/III

 

 

b: с улцерации и ниво по Clark IV/V

T2

1,01-2,0 mm

a: без улцерации

 

 

b: с улцерации

T3

2,01-4,00 mm

a: без улцерации

 

 

b: с улцерации

T4

>4 mm

a: без улцерации

 

 

b: с улцерации

N-класификация

Брой ЛВ с метастази

Вид на метастазите

N1

1 ЛВ

a: микрометастази

 

 

b: макрометастази

N2

2-3 ЛВ

a: микрометастази

 

 

b: макрометастази

 

 

с: in-transit/сателитни метастази без мета в ЛВ

N3

4 или повече ЛВ, или in-transit/сателитни метастази с мета в ЛВ

 

М-класификация

Място

Ниво на серумната LDH

М1а

Отдалечени кожни, подкожни или нодални метастази

нормална

М1b

Белодробни метастази

нормална

М1с

Други висцерални метастази

нормална

 

Всякакви отдалечени метастази

повишена

     
Клинична картина

Меланомите обикновено са червено-кафяви до синьо-черни асиметрични тумори. В тях може да има и бели участъци, рядко и пълна липса на меланин (амеланотични меланоми). Вариациите в размера, елевацията, дълбочината (на инвазия), цвета и вторичните промени, като ерозии или улцерации, правят клиничната картина изключително разнообразна и понякога са свързани с диагностични трудности.

Клинично се различават четири основни подвида на меланома. Най-често срещани при бялата раса са: повърхностно разпространяващ се меланом (60-70%), нодуларен меланом (15-30%), лентиго малигна меланом (5-15%) и акрално лентигенозен меланом (5-10%).

Тази класификация е въведена първоначално от Clarк и се базира на относителната продължителност на хоризонталната (радиална) фаза на растеж на тумора преди преминаването в инвазивната (вертикална) фаза на растеж, хистоморфологични белези и локализация. По време на хоризонталната фаза туморът е ограничен само в епидермиса, наличието на метастази е малко вероятно и прогнозата е отлична.

Една присъща на меланома характеристика е наличието на еритем, който може да бъде както в близост до лезията, така и отдалечен, имитиращ фоточувствителност (знак на Brenner). Той се предизвиква от свръхекспресия на фактори на ангиогенезата.


Лентиго малигна меланом

Този тумор е характерен за възрастни хора (над 60 гoд.) и се среща предилекционно по лицето, два пъти по-често при жени. Lentigo maligna е in situ меланом, възникващ в участъци на фотоувредена кожа; често съществува около 15 години преди да премине в инвазивен лентиго малигна меланом. Клинично лентиго малигна представлява плоска и с кафяв цвят макула, която постепенно нараства периферно, цветът  става неравномерен. Появяват се по-светли зони (на регресия), тъмнокафяви до черни и синкави участъци. Трансформацията във вертикалната фаза на нарастване се манифестира от образуването на надигнато възелче, което може да варира на цвят, да прокърви и да улцерира.

Хистологично се характеризира с изразена хиперпигментация на базалния слой и лентигинозна меланоцитна хиперплазия с изразен атипизъм.


Повърхностно разпространяващ се меланом

Характерен е за хора на средна възраст. Най-честата му локализация е трункусът (при мъжете) и краката (при жените). Развитието му започва с радиална фаза на растеж, която за разлика от лентиго малигна меланома е около 1-5 години. Тогава лезията най-често се представя като плоска, 2-5 cm в диаметър, кръгловата или овална, обикновено ясно ограничена от околната здрава кожа, понякога с изтърсване на меланин към нея. Преминаването към вертикалната (инвазивна) фаза на растеж е свързано с появата на възелче, кървене или улцерация. Fitzpatrick описва повърхностно разпространяващия се меланом като „червен, бял и син тумор“. Белите участъци са признак на регресия, червените – на възпалителен отговор на организма, а синьо-сивите – комбинация от дълбоко разположен пигмент и регресия. Понякога повърхността на меланома може да стане верукозна. Хистопатологично се установява туморна маса, съставена от меланомни клетки, инвазиращи дермата, със зона на ограничени само в прилежащия епидермис (in situ) туморни промени – наличие на атипични меланоцити, разположени супрабазално поединично или на малки гнезда.


Нодуларен меланом

За разлика от повърхностно разпро­страняващия се меланом, нодуларният има сравнително кратка хоризонтална фаза на растеж преди да започне да се разпространява вертикално. Този вид лезии се развиват бързо и анамнезата в повечето случаи е кратка. Може да се появи върху подлежаща меланоцитна лезия, но и върху здрава кожа. Съществува и повишен риск от появата на нодуларен меланом върху гигантски меланоцитни невуси. Клинично се наблюдава хомогенна черно-кафява нодуларна лезия с гладка повърхност и без зони на регресия. Често има улцерации и кървене.

В диференциално диагностично отношение може да се мисли за granuloma pyogenicum. При улцериращи тумори може чрез цитологично изследване непосредствено да се видят големите пигменти туморни клетки. Хистологично се наблюдава инфилтрация от меланомни вретеновидни, плеоморфни клетки в епидермиса и инвазия в дермалните тъкани със силноизразена възпалителна стромна реакция.


Акрално лентигинозен меланом

Развива се предимно по пръстите, обикновено палеца на крака. Обикновено произхожда от нокътния матрикс. Може да се срещне също и по свода на ходилото или дланите (палмо-плантарен вариант). Представя се като неравномерно пигментирала макула, която може да съществува дълъг период от време. Има тенденция за бавен растеж, развитие на зони на регресия или нодуларни компоненти. Понякога може да възникне възпаление на околонокътния вал.

Обикновено ангажира зоната под нокътната плочка, като води до неравномерно оцветяване на нокътя. Трябва да се наблюдава за развитието на знака на Hutchinson – поява на пигмент в съседна на нокътя кожа. Често води до разрушаването на нокътя, с поява на улцерации и хеморагични крусти. Този вид тумор е с висока относителна честота при пациенти от азиатски, испански и африкански произход, не защото се среща по-често при тях, а поради изключително ниската честота на другите видове меланом.

Други по-редки варианти са амеланотичният меланом, дезмопластичен, полипоиден, дермален, мукозен, очен и др.

Амеланотичният меланом създава значителни диагностични трудности. Плоските образувания често се бъркат с актинични кератози, а надигнатите – с carcinoma basocellulare, granuloma pyogenicum и др. Най-често се среща по дланите и ходилата. Поради късната диагноза прогнозата не е добра.

Само около 2% от меланомите са при пациенти под 20-годишна възраст, като само 0.3% се откриват преди пубертета.

Обикновено възникват върху гигантски вроден меланоцитен невус. При 5% от метастатичните меланоми не се открива първична лезия. В такива случаи често в анамнезата се откриват данни за „бенка, която внезапно е изчезнала“ или внимателният клиничен преглед открива бяла зона с остатъчен пигмент – напълно регресирал меланом.


Диагноза

В диагностицирането на малигнения меланом се включват всички медицински специалисти, включително от първичната помощ, които виждат пациента разсъблечен при преглед. Съмнителните изменения трябва да бъдат насочени към дерматолог за по-нататъшно диагностично уточняване.


В помощ идва т.нар. ABCD правило:

А – Assymetry (разлика във формата между лявата и дясната половина).

B – Border (неясно очертан ръб).

C – Color (неравномерна пигментация).

D – Diametar (всички лезии, по-големи от гумичка на молив или >6 mm).

Някои добавят и Е – Еlevation (надигане на тумора) или Еnlargment (данни за увеличаване на размера на тумора).

При пациенти с множество меланоцитни невуси трябва да се търси т.нар. „знак на грозното пате“ – лезия, която рязко се различава в морфологичен аспект от останалите.

Клиничната диагноза малигнен меланом е съпроводена с около 10-20% диагностични грешки. На помощ идва дерматоскопията, която значително подобрява предоперативната диагноза. Всички съмнителни лезии трябва да се отстранят хирургично и да бъдат изследвани хистологично. Още през 1840 г. Samuel Cooper е заявил, че „...единствено ранното отстраняване на тумора е шансът за неговото излекуване“. Ранната диагноза и оперативно лечение на ММ са основен принцип и до днес.


Диференциална диагноза

Тя включва доброкачествени меланоцитни лезии и лезии с немеланоцитен произход, като себорейна верука, ангиокератома, тромбозирала ангиома, пигментен базалноклетъчен карцином и др.


Ход и прогноза

Прогнозата на меланома е директно свързана със степента на инвазия на тумора. Основен независим прогностичен фактор е туморната дебелина (по Breslow). Тя се измерва с окуляр-микрометър и се отчита от гранулозния слой на епидермиса до най-дълбоко разположените меланомни клетки. За по-лесна идентификация могат да се направят специални оцветявания. Открива се почти линейна корелация между дебелината на тумора по Breslow и 10-годишната преживяемост. Приемат се като „макро“ отражение на настъпили „микро“ промени в тумора – генетични мутации, даващи възможност на меланома за пролиферация, инвазия и метастазиране.

Друг рисков фактор е нивото на инвазия по Clark. С Clark I се означава наличието на туморни клетки само в епидермиса; ниво II по Clark – инвазия в отделни участъци на папиларна дерма; ниво III – инвазия в цялата папиларна дерма; ниво IV – инфилтрация в ретикуларна дерма; ниво IV – инфилтрация в хиподермата (и подлежащите тъкани).

Два наскоро открити независими фактори, които влошават прогнозата, са наличието на улцерации и повишените нива на серумната LDH.

При прогресията на ММ при 70% от пациентите се откриват метастази в регионалните лимфни възли. Интерес представлява биопсията на стражевите лимфни възли (БСЛВ). В област­та на тумора се инжектира багрило или радиоактивно вещество (технеций 99). Маркираният по този начин лимфен възел се изследва хистологично.

Микрометастази се откриват в 20% от пациентите с първичен тумор с по-голям от 1 mm вертикален диаметър. Данните за необходимостта от тази биопсия са противоречиви. Установи се, че БСЛВ не променя преживяемостта на пациентите.

Най-честите кожни метастази са сателитните (до 2 cm от първичния тумор) и in-transit метастазите (между тумора и регионалните лимфни възли). При авансирал меланом може да има множество хематогенни кожни метастази, които обикновено се виждат като малки сини възли, подобни на син невус.


Системни метастази

Обичайни са белодробните, чернодробните, мозъчните и костните метастази. Някои пациенти с напреднало заболяване могат да развият дифузно синьо-сиво оцветяване на кожата, поради наличието на меланин в кръвообращението, както и периваскуларно натрупване на пигмент в дермата. Урината също може да бъде тъмна. В терминалните стадии пациентите развиват кахексия, загуба на тегло и анемия, като при всички други онкологични заболявания.


Терапия

В стадий I (при наличието само на първична кожна лезия) лечението е оперативно. Важно е да се прецизира ексцизията в здраво. Според критериите на Германската дерматологична асоциация при melanoma in situ е необходимо да се изреже до 0.5 cm в здрава кожа, при меланоми с дебелина <2 mm – 1.0 cm, и при меланоми >2 mm – 2.0 cm в диаметър.

В стадий II (с метастази в лимфните възли) се извършва дисекция на регионалния лимфен басейн. Тя може да бъде елективна или терапевтична в зависимост от това дали към момента на хирургичната интервенция се палпират или не клинично увеличени лимфни възли. Ползата от елективната дисекция е спорна. Има данни от няколко ретроспективни проучвания, че не подобрява преживяемостта.

В стадий III (с метастази във вътрешните органи) има различни схеми на лечение. Метастазиралият малигнен меланом си остава нелечим. В рамките на една година умират 60-70% от пациентите, а петгодишна преживяемост достигат едва 5-15%. Стандартно лечение е химиотерапията, но тя има скромен успех. Големи надежди се възлагат на имунотерапията, въпреки че засега показва ниска ефективност. Засега тя остава приоритет на адювантното лечение при II и III операбилен стадий (например с IL-2).

В началото на XX-ти век започнаха проучванията при таргетната (прицелната) терапия при МММ. От 2010 г. в рутинната клинична практика навлязоха два нови препарата – антитяло срещу check-point инхибитора CTLA-4 (ipilimumab) и инхибитор на мутиралата протеинкиназа mBRAF (vemurafenib). Предстои въвеждането и на онколитичните вируси в клиничната практика[4].
  

  

   
книгопис:
1.    Braun-Falco, O., G. Plewig, H. Wolff, R. Winkelmann. Dermatology. Berlin, Springer 3rd edition
2.    Дерматология и сексуално предавани болести. Под ред. Н. Ботев Златков. С., АРСО, 1997
3.    Fitzpatrick's Color Atlas and Synopsis of Clinical Dermatology, Sixth Edition Ebook
4.    Нови методи на лечение при малигнения меланом. ASCO 2014, Х-ти конгрес на EADO. Кр. Киров, И. Гаврилова. Годишна научна конференция 20-22 юни 2013г.