Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 5 2016

Пикочна киселина, ендотелна дисфункция и съдова ригидност

виж като PDF
Текст A
д-р Р. Ганчева¹, проф. д-р Зл. Коларов¹, д-р А. Кундурджиев²
¹Клиника по ревматология, ²Клиника по нефрология, УМБАЛ „Св. Ив. Рилски”, Медицински Факултет, МУ – гр. София


Редица епидемиологични проучвания доказват връзката между хиперурикемията, подаграта и повишения сърдечно-съдов риск. Проведени са голям брой изследвания, чиято цел е била да се установи дали пикочната киселина е „свидетел” на нарушената функция в посочените органи или има самостоятелно значение в патогенетичния процес. Проучванията до този момент стигат до противоречиви резултати. Доказано е, че серумната пикочна киселина е сигурен патогенетичен фактор при болни с диабет, артериална хипертония и сърдечна недостатъчност. При болни със сърдечна недостатъчност и коронарна съдова болест повишените нива на пикочната киселина са предиктори за по-висока смъртност, докато при диабетици се асоциират с по-висок риск от сърдечно-съдови инциденти[1].

Повишената ригидност на съдовата стена се асоциира с повишен риск от сърдечно-съдови усложнения и смъртност[2,3]. При постменопаузални жени е описана корелация между серумното ниво на пикочната киселина и повишената скорост на артериалната пулсова вълна[4,5]. След отчитането на придружаващите сърдечно-съдови рискови фактори, при 3 772 болни хиперурикемията се е асоциирала с повишена артериална ригидност[6]. Обратно на тези данни, в крос-секционно оценяване на 6 552 жени (74% от бялата раса) и 4 966 мъже (79% от бялата раса), е докладвано за сигнификантна асоциация между хиперурикемията и задебеляването на интима-медия комплекса (IMT) на общите сънни артерии. При отчитането на рисковите фактори за атеросклероза асоциацията е станала несигнификантна[7]. При 292-ма болни с нелекувана артериална хипертония серумното ниво на пикочната киселина е асоциирано с нивото на С-реактивния протеин, но не и със скоростта на пулсовата вълна. Пикочната киселина в по-голяма степен се свързва с възпалителен процес в артериалните съдове, отколкото с тяхната ригидност[8].

Промените в сънните артерии са сурогатен маркер за субклинична атеросклероза и често се използват в оценката на сърдечно-съдовия риск. Те корелират с промените в коронарните съдове[9,10]. В крос-секционно проучване, проведено върху 234 постменопаузални жени, е установена сигнификантна връзка между серумната пикочна киселина и дебелината на интима-медия комплекса, независимо от наличието на други рискови фактори, като артериална хипертония, ниво на кръвната захар, дислипидемия, креатинин, тютюнопушене и употреба на диуретици[11]. Travil и неговият екип провеждат следното проучване: на тридесет пациенти с хиперурикемия и хипертония е измерена IMT и е сравнена съответно с тази на 25 болни с хиперурикемия, но без хипертония и на 25 здрави доброволци[12]. При бол­ните с хиперурикемия и хипертония се отчита сравнително по-изразена интима-медия дебелина в сравнение с другите две групи. Сигнификантната връзка между серумното ниво на пикочната киселина и дебелината на интима-медия комплекса е установена и при 120 деца със затлъстяване[13].

Cippoli и сътр. изследват връзката между пикочната киселина и каротид­ните анатомични и хемодинамични параметри при мъже и жени с хипертония. Заключението е, че серумната пикочна киселина се свързва с повишен резистивен индекс на вътрешната каротидна артерия при жени с хипертония. Този резултат предполага, че съществуват пол-зависими различия между серумната пикочна киселина и съдовата увреда при болни с артериална хипертония[14]. В тази насока е и доказаната връзка между серумната пикочна киселина и бъбречния резистивен индекс при болни с хипертония[15,16]. Леката хиперурикемия се характеризира с намален бъбречен кръвоток, без да се засяга гломерулната филтрационна скорост. Проявява се с микроалбуминурия и промени в ехографските характеристики на бъбреците, независимо от гломерулната филтрационна скорост. При бол­ни с високи нива на пикочната киселина е намален бъбречният кръвоток и са повишени бъбречната съдова и периферна резистентност[15]. Нивото на пикочната киселина директно корелира с резистивния индекс при жени и с албуминурията при мъже, и е обратнопропорционално на съотношението бъбречен обем към резистивен индекс както при мъже, така и при жени[17]. Болните с високо серумно ниво на пикочната киселина по-често са с албуминурия, повишени резистивни индекси и по-ниско съотношение бъбречен обем към резистивен индекс[16]. Може да се твърди, че пикочната киселина е свързана с микросъдова увреда и дисфункция.

В друго сравнително проучване, в което са били включени 55 болни с подаг­ра, 41 болни с ревматоиден артрит и 34 болни с асимптомна хиперурикемия, е установено, че IMT и честотата на атеросклеротичните плаки са сигнификантно по-високи при подагриците в сравнение с останалите групи. Чрез логистичен регресионен анализ е било установено, че възрастта и тофите са независими рискови фактори за наличието на атероматозни плаки. Авторите правят извода, че подагрозният артрит е свързан със сигнификантно по-висок атеросклеротичен риск от ревматоидния артрит и асимптомната хиперурикемия[18].

Връзката между пикочната киселина и мозъчния инсулт не е изяснена. Някои изследователи предполагат, че повишените серумни нива на пикочната киселина се асоциират с рисковите фактори за мозъчен инсулт (хипертония, инсулинова резистентност, метаболитен синдром) и поради това тя може да бъде възприемана като маркер за повишен риск от мозъчен инсулт[19]. Други считат, че пикочната киселина е независим рисков фактор за мозъчен инсулт, предизвикващ ригидност на артериалната стена, ендотелна дисфункция и активиране на свободните кислородни радикали[20]. Според трети, антиоксидативните свойства на пикочната киселина са защита срещу исхемични промени в мозъка[21]. Резултатите от проведените проучвания отново са противоречиви.

Няколко проучвания показват, че хиперурикемията се асоциира с лоши дългосрочни резултати при болни, преживели мозъчен инсулт. В едно от тях са изследвани 5 700 мъже и жени от общата популация. При мъжете повишаването на пикочната киселина с 87 µmol/l се асоциира с 31% повишен риск от исхемичен мозъчен инсулт. Смъртността при тях е била повишена с 11%, а при жените с 16%[22]. Обратно на тези резултати Chamorro и сътр. док­ладват за 12% по-голям шанс от възстановяване след исхемичен мозъчен инсулт с всяко повишаване на пикочната киселина с 59.5 µmol/l[23].

Авторите смятат, че пикочната киселина има невропротективни свойства при болни, преживели исхемичен мозъчен инсулт.

В наше проучване оценихме сърдечно-съдовия риск чрез комплексна мул­тимодална ултрасонография на 170 болни, разделени по следния начин:

  • 35 контроли с остеоартроза.
  • 41 болни с асимптомна хиперурикемия.
  • 52 подагрици без тофи.
  • 42 подагрици с тофи.

Установихме, че подагриците с тофи са със сигнификантно най-висок резис­тивен индекс на общите сънни артерии, въпреки че в честотата на атеросклеротичните плаки не се доказа значима разлика между групите болни. Значима разлика не се откри и в IMT между двете групи с подагра. Подагриците с тофи бяха със значимо най-ниска стойност на показателя Еm от тъканния доплер, което отразява повишената ригидност и намален комплайънс на лявата камера. Резистентността на бъбречния кръвоток беше сигнификантно по-висока при болните с тофи, в сравнение с подагриците без тофи. Тофите се оказаха фактор със самостоятелно значение за втвърдяването на общите сънни артерии. Наличието им при подагра повишава три пъти повече риска от висок резистивен индекс на общите сънни артерии в сравнение с артериалната хипертония, която е доказан сърдечно-съдов рисков фактор. Това ни накара да предположим, че появата на тофи е етап от болестта, при който се развиват повишена ригидност и намален комплайънс на големите съдове[24].
  
 
  
   
книгопис:
1.    Lehto S, Niskanen L, Ronnemaa T et al. Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Stroke. 1998, 29:635-9.
2.    Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofman A et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation. 2006, 113(5):657–63.
3.    Weir MR, Townsend RR. Vascular stiffness as a surrogate measure of mortality in patients with chronic kidney disease. J Hypertens. 2014, 32(4):7445.
4.    Maruhashi T, Nakashima A, Soga J et al. Hyperuricemia is inde­pen­dently associated with endothelial dysfunction in postmenopausal women but not in premenopausal women. BMJ Open. 2013, 3 (11):e003659.
5.    Saijo Y, Utsugi M, Yoshioka E et al. Relationships of C-reactive protein, uric acid, and glomerular filtration rate to arterial stiffness in Japanese subjects. J Hum Hypertens. 2005, 19(11):907–13.
6.    Liang J, Li Y, Zhou N et al. Synergistic effects of serum uric acid and cardiometabolic risk factors on early stage atherosclerosis: the cardiometabolic risk in Chinese study. PLoS One. 2012, 7(12):e51101.
7.    Iribarren C, Folsom AR, Eckfeldt JH et al. Correlates of uric acid and its association with asymptomatic carotid atherosclerosis: the ARIC study. Atherosclerosis Risk In Communities. Ann Epidemiol. 1996, 694:331-40.
8.    Tsioufi s C, Kyvelou S, Dimitriadis K et al. The diverse associations of uric acid with low-grade inflammation, adiponectin and arterial stiffness in never-treated hypertensives. J Hum Hypertens. 2011, 25(9):554–9.
9.    Simons PC, Algra A, Bots ML et al. Common carotid intima-media thickness and arterial stiffness: indicators of cardiovascular risk in high-risk patients. The SMART study (Second Manifestation of ARTerial disease). Circulation. 1999, 100:951-7.
10.    Staub D, Meyerhans A, Bundi B et al. Prediction of cardiovascular morbidity and mortality: comparison of the internal carotid artery resistive index with the common carotid artery intima-media thickness. Stroke. 2006, 37:800-5.
11.    Montalcini T, Gorgone G, Gazzaruso C et al. Relation between serum uric acid and carotid intima-media thickness in healthy postmenopausal women. Intern Emerg Med. 2007, 2:19-23.
12.    Tavil Y, Kaya MG, Oktar SO et al. Uric acid level and its association with intima-media thickness in patients with hypertension. Atherosclerosis. 2008, 197:159-63.
13.    Pacifico L, Canticani V, Anania C et al. Serum uric acid and its association with the metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in obese children. Eur J endocrinol. 2009, 160:45-52.
14.    Cippoli JA, Ferreira-Sae MC, Martins RP et al. Relationship between serum uric acid and internal carotid resistive index in hypertensive women: a cross-sectional study, BMC Cardiovascular Disorders. 2012, 12:52. Doi 10.1186/1471-2261-12-52.
15.    Messerli F, Christie B, JGR de Carvalho et al. Serum uric acid in essential hypertension: an indicator of renal vascular involvement. Ann Intern Med. 1980, 93(6):817-21.
16.    Thomas RD, Newill A, Morgan DB. The cause of the raised plasma urea of acute heart failure. Postgrad Med J. 1979, 55:10–14.
17.    Viazzi F, Leoncini G, Ratto E et al. Mild hyperuricemia and subclinical renal damage in untreated primary hypertension. Am J Hypertens. 2007, 20(12):1276-82.
18.    Çukurova S, Pamuk ÖN, Ünlü E et al.Subclinical atherosclerosis in gouty arthritis patients: a comparative study. Rheumatol Int. 2012, 32(6):1769-73.
19.    Khalil MI, Islam MJ, Ullah MA et al. Association of serum uric acid with ischemic stroke. Mymensingh Med J. 2013, 22(2):325–30.
20.    Skak-Nielsen H, Torp-Pedersen C, Finer N et al. Uric acid as a risk factor for cardiovascular disease and mortality in overweight/obese individuals. PLoS One. 2013, 8(3):e59121.
21.    Waring WS. Uric acid: an important antioxidant in acute ischaemic stroke. QJM. 2002, 95(10):691–3.
22.    Storhaug HM, Norvik JV, Toft I et al. Uric acid is a risk factor for ischemic stroke and all-cause mortality in the general population: a gender specific analysis from The Tromsø Study. BMC Cardiovasc Disord. 2013, 13:115.
23.    Chamorro A, Obach V, Cervera A et al. Prognostic significance of uric acid serum concentration in patients with acute ischaemic stroke. Stroke. 2002, 33:1048–52.
24.    Gancheva R, Kundurdjiev A, Ivanova M, Kundurzhiev T, Kolarov Z. How Strong Cardiovascular Risk Factor Are Gouty Tophi? [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl. 10).

Повишената ригидност на съдовата стена се асоциира с повишен риск от сърдечно-съдови усложнения и смъртност[2,3]. При постменопаузални жени е описана корелация между серумното ниво на пикочната киселина и повишената скорост на артериалната пулсова вълна[4,5]. След отчитането на придружаващите сърдечно-съдови рискови фактори, при 3 772 болни хиперурикемията се е асоциирала с повишена артериална ригидност[6]. Обратно на тези данни, в крос-секционно оценяване на 6 552 жени (74% от бялата раса) и 4 966 мъже (79% от бялата раса), е докладвано за сигнификантна асоциация между хиперурикемията и задебеляването на интима-медия комплекса (IMT) на общите сънни артерии. При отчитането на рисковите фактори за атеросклероза асоциацията е станала несигнификантна[7]. При 292-ма болни с нелекувана артериална хипертония серумното ниво на пикочната киселина е асоциирано с нивото на С-реактивния протеин, но не и със скоростта на пулсовата вълна. Пикочната киселина в по-голяма степен се свързва с възпалителен процес в артериалните съдове, отколкото с тяхната ригидност[8].
Промените в сънните артерии са сурогатен маркер за субклинична атеросклероза и често се използват в оценката на сърдечно-съдовия риск. Те корелират с промените в коронарните съдове[9,10]. В крос-секционно проучване, проведено върху 234 постменопаузални жени, е установена сигнификантна връзка между серумната пикочна киселина и дебелината на интима-медия комплекса, независимо от наличието на други рискови фактори, като артериална хипертония, ниво на кръвната захар, дислипидемия, креатинин, тютюнопушене и употреба на диуретици[11]. Travil и неговият екип провеждат следното проучване: на тридесет пациенти с хиперурикемия и хипертония е измерена IMT и е сравнена съответно с тази на 25 болни с хиперурикемия, но без хипертония и на 25 здрави доброволци[12]. При бол­ните с хиперурикемия и хипертония се отчита сравнително по-изразена интима-медия дебелина в сравнение с другите две групи. Сигнификантната връзка между серумното ниво на пикочната киселина и дебелината на интима-медия комплекса е установена и при 120 деца със затлъстяване[13].
Cippoli и сътр. изследват връзката между пикочната киселина и каротид­ните анатомични и хемодинамични параметри при мъже и жени с хипертония. Заключението е, че серумната пикочна киселина се свързва с повишен резистивен индекс на вътрешната каротидна артерия при жени с хипертония. Този резултат предполага, че съществуват пол-зависими различия между серумната пикочна киселина и съдовата увреда при болни с артериална хипертония[14]. В тази насока е и доказаната връзка между серумната пикочна киселина и бъбречния резистивен индекс при болни с хипертония[15,16]. Леката хиперурикемия се характеризира с намален бъбречен кръвоток, без да се засяга гломерулната филтрационна скорост. Проявява се с микроалбуминурия и промени в ехографските характеристики на бъбреците, независимо от гломерулната филтрационна скорост. При бол­ни с високи нива на пикочната киселина е намален бъбречният кръвоток и са повишени бъбречната съдова и периферна резистентност[15]. Нивото на пикочната киселина директно корелира с резистивния индекс при жени и с албуминурията при мъже, и е обратнопропорционално на съотношението бъбречен обем към резистивен индекс както при мъже, така и при жени[17]. Болните с високо серумно ниво на пикочната киселина по-често са с албуминурия, повишени резистивни индекси и по-ниско съотношение бъбречен обем към резистивен индекс[16]. Може да се твърди, че пикочната киселина е свързана с микросъдова увреда и дисфункция.
В друго сравнително проучване, в което са били включени 55 болни с подаг­ра, 41 болни с ревматоиден артрит и 34 болни с асимптомна хиперурикемия, е установено, че IMT и честотата на атеросклеротичните плаки са сигнификантно по-високи при подагриците в сравнение с останалите групи. Чрез логистичен регресионен анализ е било установено, че възрастта и тофите са независими рискови фактори за наличието на атероматозни плаки. Авторите правят извода, че подагрозният артрит е свързан със сигнификантно по-висок атеросклеротичен риск от ревматоидния артрит и асимптомната хиперурикемия[18].
Връзката между пикочната киселина и мозъчния инсулт не е изяснена. Някои изследователи предполагат, че повишените серумни нива на пикочната киселина се асоциират с рисковите фактори за мозъчен инсулт (хипертония, инсулинова резистентност, метаболитен синдром) и поради това тя може да бъде възприемана като маркер за повишен риск от мозъчен инсулт[19]. Други считат, че пикочната киселина е независим рисков фактор за мозъчен инсулт, предизвикващ ригидност на артериалната стена, ендотелна дисфункция и активиране на свободните кислородни радикали[20]. Според трети, антиоксидативните свойства на пикочната киселина са защита срещу исхемични промени в мозъка[21]. Резултатите от проведените проучвания отново са противоречиви.
Няколко проучвания показват, че хиперурикемията се асоциира с лоши дългосрочни резултати при болни, преживели мозъчен инсулт. В едно от тях са изследвани 5 700 мъже и жени от общата популация. При мъжете повишаването на пикочната киселина с 87 µmol/l се асоциира с 31% повишен риск от исхемичен мозъчен инсулт. Смъртността при тях е била повишена с 11%, а при жените с 16%[22]. Обратно на тези резултати Chamorro и сътр. док­ладват за 12% по-голям шанс от възстановяване след исхемичен мозъчен инсулт с всяко повишаване на пикочната киселина с 59.5 µmol/l[23]. Авторите смятат, че пикочната киселина има невропротективни свойства при болни, преживели исхемичен мозъчен инсулт.
В наше проучване оценихме сърдечно-съдовия риск чрез комплексна мул­тимодална ултрасонография на 170 болни, разделени по следния начин:
35 контроли с остеоартроза.
41 болни с асимптомна хиперурикемия.
52 подагрици без тофи.
42 подагрици с тофи.
Установихме, че подагриците с тофи са със сигнификантно най-висок резис­тивен индекс на общите сънни артерии, въпреки че в честотата на атеросклеротичните плаки не се доказа значима разлика между групите болни. Значима разлика не се откри и в IMT между двете групи с подагра. Подагриците с тофи бяха със значимо най-ниска стойност на показателя Еm от тъканния доплер, което отразява повишената ригидност и намален комплайънс на лявата камера. Резистентността на бъбречния кръвоток беше сигнификантно по-висока при болните с тофи, в сравнение с подагриците без тофи. Тофите се оказаха фактор със самостоятелно значение за втвърдяването на общите сънни артерии. Наличието им при подагра повишава три пъти повече риска от висок резистивен индекс на общите сънни артерии в сравнение с артериалната хипертония, която е доказан сърдечно-съдов рисков фактор. Това ни накара да предположим, че появата на тофи е етап от болестта, при който се развиват повишена ригидност и намален комплайънс на големите съдове[24]. n







книгопис:
1.    Lehto S, Niskanen L, Ronnemaa T et al. Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Stroke. 1998, 29:635-9.
2.    Mattace-Raso FU, van der Cammen TJ, Hofman A et al. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation. 2006, 113(5):657–63.
3.    Weir MR, Townsend RR. Vascular stiffness as a surrogate measure of mortality in patients with chronic kidney disease. J Hypertens. 2014, 32(4):7445.
4.    Maruhashi T, Nakashima A, Soga J et al. Hyperuricemia is inde­pen­dently associated with endothelial dysfunction in postmenopausal women but not in premenopausal women. BMJ Open. 2013, 3 (11):e003659.
1.    Saijo Y, Utsugi M, Yoshioka E et al. Relationships of C-reactive protein, uric acid, and glomerular filtration rate to arterial stiffness in Japanese subjects. J Hum Hypertens. 2005, 19(11):907–13.
2.    Liang J, Li Y, Zhou N et al. Synergistic effects of serum uric acid and cardiometabolic risk factors on early stage atherosclerosis: the cardiometabolic risk in Chinese study. PLoS One. 2012, 7(12):e51101.
3.    Iribarren C, Folsom AR, Eckfeldt JH et al. Correlates of uric acid and its association with asymptomatic carotid atherosclerosis: the ARIC study. Atherosclerosis Risk In Communities. Ann Epidemiol. 1996, 694:331-40.
4.    Tsioufi s C, Kyvelou S, Dimitriadis K et al. The diverse associations of uric acid with low-grade inflammation, adiponectin and arterial stiffness in never-treated hypertensives. J Hum Hypertens. 2011, 25(9):554–9.
5.    Simons PC, Algra A, Bots ML et al. Common carotid intima-media thickness and arterial stiffness: indicators of cardiovascular risk in high-risk patients. The SMART study (Second Manifestation of ARTerial disease). Circulation. 1999, 100:951-7.
6.    Staub D, Meyerhans A, Bundi B et al. Prediction of cardiovascular morbidity and mortality: comparison of the internal carotid artery resistive index with the common carotid artery intima-media thickness. Stroke. 2006, 37:800-5.
7.    Montalcini T, Gorgone G, Gazzaruso C et al. Relation between serum uric acid and carotid intima-media thickness in healthy postmenopausal women. Intern Emerg Med. 2007, 2:19-23.
8.    Tavil Y, Kaya MG, Oktar SO et al. Uric acid level and its association with intima-media thickness in patients with hypertension. Atherosclerosis. 2008, 197:159-63.
9.    Pacifico L, Canticani V, Anania C et al. Serum uric acid and its association with the metabolic syndrome and carotid atherosclerosis in obese children. Eur J endocrinol. 2009, 160:45-52.
10.    Cippoli JA, Ferreira-Sae MC, Martins RP et al. Relationship between serum uric acid and internal carotid resistive index in hypertensive women: a cross-sectional study, BMC Cardiovascular Disorders. 2012, 12:52. Doi 10.1186/1471-2261-12-52.
11.    Messerli F, Christie B, JGR de Carvalho et al. Serum uric acid in essential hypertension: an indicator of renal vascular involvement. Ann Intern Med. 1980, 93(6):817-21.
12.    Thomas RD, Newill A, Morgan DB. The cause of the raised plasma urea of acute heart failure. Postgrad Med J. 1979, 55:10–14.
13.    Viazzi F, Leoncini G, Ratto E et al. Mild hyperuricemia and subclinical renal damage in untreated primary hypertension. Am J Hypertens. 2007, 20(12):1276-82.
14.    Çukurova S, Pamuk ÖN, Ünlü E et al.Subclinical atherosclerosis in gouty arthritis patients: a comparative study. Rheumatol Int. 2012, 32(6):1769-73.
15.    Khalil MI, Islam MJ, Ullah MA et al. Association of serum uric acid with ischemic stroke. Mymensingh Med J. 2013, 22(2):325–30.
16.    Skak-Nielsen H, Torp-Pedersen C, Finer N et al. Uric acid as a risk factor for cardiovascular disease and mortality in overweight/obese individuals. PLoS One. 2013, 8(3):e59121.
17.    Waring WS. Uric acid: an important antioxidant in acute ischaemic stroke. QJM. 2002, 95(10):691–3.
18.    Storhaug HM, Norvik JV, Toft I et al. Uric acid is a risk factor for ischemic stroke and all-cause mortality in the general population: a gender specific analysis from The Tromsø Study. BMC Cardiovasc Disord. 2013, 13:115.
19.    Chamorro A, Obach V, Cervera A et al. Prognostic significance of uric acid serum concentration in patients with acute ischaemic stroke. Stroke. 2002, 33:1048–52.
20.    Gancheva R, Kundurdjiev A, Ivanova M, Kundurzhiev T, Kolarov Z. How Strong Cardiovascular Risk Factor Are Gouty Tophi? [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2015; 67 (suppl. 10).