Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2016

Комбинирана липидопонижаваща терапия и сърдечно-съдов риск

виж като PDF
Текст A
д-р Лилия Владимирова, доц. д-р Добрин Василев
Отделение по кардиология, УМБАЛ "Александровска", гр. София


През последните 30 години липидопонижаващата терапия е доминирана от инхибиторите на 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А редуктазата – статините. Ползата от приложението им за първична и вторична профилактика на сърдечно-съдови заболявания (ССЗ) е демонстрирана в множество проучвания[1].

В преобладаващата част от съвременните ръководства терапията със статини е насочена към понижаване на липопротеините с ниска плътност (low-density lipoprotein, LDL) до таргетна стойност, определена според риска на пациента за ССЗ[2,3]. В мета-анализ на Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration се показва, че терапията със статини води до понижаване на релативния риск от съдови събития с 22% при мъже и 16% при жени за всеки 1 mmol/l (38.6 mg/dl) понижение на LDL[4]. Въпреки че обикновено статините се толерират добре, интензивната терапия се свързва с по-висока честота на нежелани събития, като повишени чернодробни ензими, повишен хемо­глобин А1С (HbA1C), повишена гликемия на гладно, миопатия[5,6]. Поради остатъчния СС риск и опасенията, свързани с безопасността на високодозираната терапия, продължава търсенето на допълнителни модифициращи липидните нива терапии.

Ръководството за превенция на ССЗ в клиничната практика на Европейското дружество по кардиология (ЕДК), представено през 2016 г., продължава традицията и при пациенти с много висок сърдечно-съдов (СС) риск препоръчва таргетна стойност на LDL<1.8 mmol/l или ≥50% понижаване в сравнение с изходните стойности, ако те са от 1.8-3.5 mmol/l. При висок риск таргетната стойност е 2.6 mmol/l или редукция с ≥50% при изходни стойности 2.6-5.1 mmol/l, а при останалите пациенти таргетната стойност е 3.0 mmol/l[7].

Хипертриглицеридемията и ниските нива на липопротеини с висока плътност (high-density lipoprotein, HDL) са свързани с повишен СС риск, но няма данни от рандомизирани проучвания, които да определят таргетните стойности за триглицеридите, а интервенциите, насочени към повишаване на HDL, не са доказали намаляване на СС риск[7]. Ръководството подчертава, че статините са медикаменти на първи избор при пациентите с хиперхолестеролемия или комбинирана дислипидемия. По отношение на комбинираната терапия с останалите прилагани в клиничната практика липидопонижаващи медикаменти: фибрати, секвестранти на жлъчните киселини, ниацин (никотинова киселина), селективни инхибитори на холе­стероловия транспорт (езетимиб) и инхибиторите на протеин конвертазата subtilisin/kexin тип 9 (PCSK9), се обсъждат ограничен брой варианти, които не се препоръчват за рутинно приложение[7].

Терапията с езетимиб се препоръчва в комбинация със статини, когато таргетните стойности не са постигнати при максимално толерираната доза статини при висок и много висок СС риск[7]. Подчертава се, че това е единствената комбинация, която е показала клинична полза в едно рандомизирано контролирано проучване[8]. Секвестрантините на жлъчните киселини също понижават общия холестерол и LDL, но се толерират трудно и водят до повишаване на триглицеридите. Фибратите и ниацинът се използват предимно за понижаване на триглицеридите и повишаване на HDL, но при ограничени данни за намаляването на СС риск[7]. В проучвания PCSK9 понижават LDL като монотерапия или в допълнение към максимално толерираната доза статин, но се очакват данните от такива, насочени към изследване на прогнозата[9-11].
През 2013 г. ACC/AHA Guidelines on the Treatment of Blood Cholesterol концепцията е различна.

Идентифицирани са 4 групи пациенти, при които е най-висока вероятността за получаване на полза в редуцирането на атеросклеротичните ССЗ[12]. В тях влизат такива с клинично установени ССЗ, първично повишаване на LDL ≥190 mg/dl (4.9 mmol/l), диабет при пациенти от 40 до 75 год. с LDL 70-189 mg/dl (1.8-4.9 mmol/l) без клинично установени ССЗ и пациенти без клинично установени ССЗ или диабет с LDL 70-189 mg/dl (1.8-4.9 mmol/l) и 10-годишен риск ≥7.5%. Терапията със статини е разделена на ниско, умерено и високоинтензивна в зависимост от понижаването на LDL, съответно <30%, от 30 до 50% и ≥50%.

Адаптирането на дозата се основава на фактори, като нежелани събития, възраст, съпътстващи заболявания, лекарствени взаимодействия при проследяване на липидния профил с цел установяване на придържането на пациента към лечението и отговора към него. За терапията с други липидопонижаващи медикаменти се казва, че има малък брой проучвания в ерата на статините, не е демонстрирано значимо намаляване на риска от ССЗ в рандомизирани контролирани проучвания, т.е. не се установяват данни, които да подкрепят рутинната терапия с нестатинови медикаменти за профилактика на атеросклеротични ССЗ. Отбелязва се, че те вероятно имат роля при липса на толеранс към терапията със статини или при субоптимален отговор при високорискови пациенти. Експертите посочват, че към момента на публикуване на ръководството се очакват резултатите от проучвания, сравняващи комбинацията от статини и други нестатинови медикаменти и с нови медикаменти като PCSK9 инхибиторите[12].

Така през тази година бе публикуван 2016 ACC Expert Consensus Decision Path­way on the Role of Non-Statin The­ra­pies for LDL-Cholesterol Lowering in the Management of Atherosclerotic Cardio­vas­cular Disease Risk, дефиниращо ролята на нестатиновата терапия в клиничните алгоритми, насочени към СС риск[13]. В това ръководство терапията с езетимиб като нестатиновата терапия от първа линия се препоръчва при пациенти с клинично изявено атеросклеротично ССЗ, които приемат терапия със статини и при които не са постигнати терапевтичните цели – LDL<100 mg/dl (2.58 mmol/l) или редукция с ≥50%. В тази група се включват пациенти, които нямат диабет, остър коронарен синдром (ОКС) през пос­ледните 3 месеца, атеросклеротично съдово заболяване, развито на фона на терапия със статин, лошо контролирани други атеросклеротични рискови фактори, повишени липопротеини, хронично бъбречно заболяване, симптоматична сърдечна недостатъчност, хемодиализа, LDL≥190 mg/dl (4.9 mmol/l) без вторични причини за това. Когато комбинираната терапия с езетимиб не постига отново терапевтичните цели, се предлага обсъждане на ползата от терапия с PCSK9 инхибитор (alirocumab или evolocumab) в допълнение към или замествайки терапията с езетимиб. При тези с диабет се предлага същата схема, но с по-ниски прицелни стойности на LDL<70 mg/dl (1.8 mmol/l). За пациентите с изявена атеросклеротична съдова болест при изразено повишаване на LDL≥190 mg/dl (4.9 mmol/l) се казва, че вероятно те са такива с хетерозиготна или хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия[13]. Експертите приемат, че данните, които да обусловят терапевтичните решения са недостатъчни, но вероятно PCSK9 инхибиторите имат предимство поради по-изразения си ефект върху понижаването на LDL. Следващото стъпало на терапия е добавяне на втори нестатинов препарат или комбинация, която не включва статин, когато тази терапия не се толерира от пациента[13]. Така експертният панел включва в терапевтичните алгоритми клиничните данни от съвременните проучвания на нестатиновите медикаменти спрямо статините, определени като най-ефективна начална терапия.

Езетимиб намалява интестиналната абсорбция на холестерола посредством Niemann–Pick C1–like 1 (NPC1L1) протеин, механизъм независим от този на статините[14,15]. В комбинация със статин езетимиб редуцира LDL допълнително с 23-24%[16,17]. Ефектът от терапията със статин и езетимиб върху СС риск е изследван в различни групи пациенти.

В проучването Simvastatin and Eze­timi­be in Aortic Stenosis (SEAS) се сравнява ефектът на комбинацията езетимиб 10 mg/симвастатин 40 mg с плацебо върху прогнозата при 1 873 пациенти с лека към умерена аортна стеноза (АС) върху значими, свързани с аортната клапа събития и исхемични СС събития[18].

Независимо от редукцията на LDL с 53.8% в рамото, приемащо езетимиб/симвастатин при проследяване от 4.4 години, не се установява значима разлика в честотата на първичните крайни точки в двете групи (35.3% за езетимиб-симвастатин, 38.2% в плацебо групата, hazard ratio (HR) в езетимиб-симвастатин- групата 0.96; 95% confidence interval (CI), 0.83-1.12; p=0.5). Не се установява значима разлика и във вторичните крайни точки, свързани с аортната клапа (комбинирана от аортно клапно протезиране, смърт поради сърдечно-съдови причини, хоспитализация за сърдечна недостатъчност) (HR, 0.97; 95% CI, 0.83-1.14; p=0.73), но комбинираната терапия показва значима редукция на исхемичните ССС (комбинирана крайна точка от СС смърт, нефатален остър миокарден инфаркт, аортокоронарен байпас, перкутанни коронарни интервенции, хоспитализация за нестабилна стенокардия, нехеморагичен мозъчен инсулт) с над 22% в сравнение с плацебо (р=0.02)[18]. На базата на степента на понижение на LDL, редукцията на риска от СС събития, достигнати при пациентите с по-лека АС (максимална скорост на кръвотока през аортната клапа <2.8 m/sec или 2.8-3.3 m/sec), съвпада с тази, която се очаква от мета-анализи на терапията със статини[8,19].

Проучването Study of Heart and Renal Protection (SHARP) оценява значението на понижаването на LDL за ССЗ при 9 270 пациенти с хронични бъбречни заболявания (ХБЗ), като една трета от тях провеждат диализа[20]. Комбинираната терапия с езетимиб 10 g и симвастатин 20 mg е довела до редук­ция на значимите ССС, в това число нефатален МИ или коронарна смърт, нехеморагичен мозъчен инсулт и артериална реваскуларизация със 17% в сравнение с плацебо при среден период на проследяване 4.9 години (Risk Ratio (RR): 0.83; 95% CI: 0.74-0.90; p=0.002) в сравнение с плацебо. Наблюдаваната обща редукция на ССС, отнесена към понижаване на LDL, отново е сравнима с данните от мета-анализи на терапията със статини[21]. Ефектът на терапията е сравним при диализни и недиализни пациенти (р=0.25), въпреки че ефектът е атенюиран при тези, които провеждат диализа изходно, вероятно поради по-ниските средни изходни стойности на LDL и по-ниския комплайънс към терапията[20].

Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) е двойно-сляпо, рандомизирано проучване, оценяващо допълнителния ефект на понижаване на LDL от езетимиб в допълнение към симвастатин за намаляване на честотата на ССС при 18 144 пациенти, хоспитализирани за ОКС с LDL 1.3-2.6 mmol/l, ако приемат липидопонижаваща терапия и 1.3-3.2 mmol/l, ако не получават такава[8]. Комбинацията от езетимиб и симвастатин (10/40 mg), в сравнение с монотерапия с 40 mg симвастатин, е довела до редук­ция на комбинирата крайна точка от СС смърт, нефатален МИ, нестабилна ангина, налагаща рехоспитализация, коронарна реваскуларизация (≥30 дни след рандомизацията) или нефатален инсулт с 2% за 7 години (32.7% в групата симвастатин/езетимиб и 34.7% в групата със симвастатин, absolute RR=HR: 0.936; 95% CI: 0.89-0.99; p=0.016), както и на всички вторични крайни точки. Комбинираната терапия редуцира LDL с 24% повече в сравнение с 40 mg симвастатин за първата година (разлика от 16.4 mg/dl, р<0.001). Честотата на СС смърт и общата смъртност са подобни в изследваните групи, но комбинираната терапия понижава сигнификантно риска от МИ с 13% (р=0.002), на инсулт с 14% (р=0.05) и исхемичен инсулт с 21% (р=0.008). HR за хеморагичен инсулт е 1.38; 95% CI:0.93-2.04; p=0.11, но броят на хеморагичните инсулти е нисък при широк CI. Честотата на коронарна реваскуларизация не е сигнификантно редуцирана от терапията със симастатин/езетимиб (HR:0.95; 95% CI: 0.886-1.012; p=0.11). Ефектът на комбинираната терапия върху първичните крайни точки се наблюдава във всички групи в т.ч. пол, изходен LDL, диабет тип 2, възрастни пациенти (<75 год., в сравнение с <75 год.)[8]. Вторичен анализ на проучването показва, че клиничната полза от добавянето на езетимиб към симвастатин в сравнение със симвастатин се наблюдава независимо от изходния LDL[22]. В друг вторичен анализ се демонстрира, че пациентите, които достигат таргетните стойности за LDL (<70 mg/dl) и високосензитивен С-реактивен протеин (hsCRP) (<2 mg/dl), имат по-ниска честота на комбинирана крайна точка в сравнение с тези, които не постигат двете таргетни стойности (38.9 срещу 28.0%; adjusted HR: 0.73; 0.66-0.81; p<0.001), и че повече пациенти в групата с комбинирана терапия постигат и двете таргетни стойности в сравнение с тези на монотерапия със симвастатин (50 срещу 29%; р<0.001)[23].

Профилът на безопасност на комбинацията от езетимиб и статин е сравнима с тази на статините, включително и в продължилите проучвания ≥2 год. SEAS, SHARP and IMPROVE-IT[8,18,20]. В поданализ на MPROVE-IT честотата на рабдомиолиза и миопатия е ниска и не са различава значимо в двете групи[24]. Честотата на нововъзникнал диабет, дефиниран като започване на антидиабетна терапия или две последователни стойности на глюкоза на гладно ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l), е подобна в двете изследвани групи (28.6 срещу 27.1%; HR: 1.04; 95%CI: 0.94-1.15; p=0.46)[25].

Резултатите от IMPROVE-IT отново повдигат въпроса за това, дали ефектът на статините върху СС риск е резултат единствено на понижаването на нивата на LDL и е независим от плейотропните им ефекти, в т.ч. подобряване на ендотелната дисфункция, повишена бионаличност на азотния окис, антиоксидантни и противовъзпалителни свойства[26].

Фибратите са агонисти на пероксиз­малните пролифератор: активирани рецептори-α (PPAR-α), които понижават богатите на триглицериди липопротеини с 20-50%, повишават HDL с 10-20% и понижават LDL с 5-20%, приложени като монотерапия[27]. В комбинация със статини водят до допълнително понижаване на LDL отвъд понижаването, постигнато със статин. Според ръководство на ЕКД комбинираната терапия, включваща фенофибрат, намира място в случаите, когато на фона на терапия със статин триглицеридите остават високи или HDL е много нисък. Не се препоръчва комбинирането с гемфиброзил поради високия риск от потенциални взаимодействия[7]. Мета-анализ на плацебоконтролираните проучвания с фибрати показва редукция с 25% на значимите коронарни събития на фона на терапия с фибрати, но рискът от коронарна смъртност остава непроменен[28]. Независимо от значимото повлияване на LDL, триглицеридите и HDL, когато фенофибрат се добавя към терапия със статин и се сравнява с терапия със статин в проучвания при пациенти с диабет и дислипидемия, комбинацията на фенофибрат и статин не показва намаляване на риска от ССЗ по-изразен от този на терапията със статини[29-31]. Проучването Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), проучващо фенофибрат 160 mg в комбинация със симвастатин 40 mg при 5 518 пациенти с диабет тип 2, не показва полза по отношение редукция на СС събития в сравнение със самостоятелна терапия със симвастатин 40 mg. Годишната честота на първичната крайна точка на големи и нефатални събития не се различава значимо в групата с фенофибрат в сравнение с плацебо (2.2 срещу 2.4%; HR:0.92; 95% CI:0.79-1.08, p=0.32)[29]. По-значителен ефект се наблюдава при пациентите с атерогенна дислипидемия, дефинирана като високи изходни нива на триглицериди (≥204 mg/dl, 2.3 mmol/l) и ниски нива на HDL (≤34 mg/dl, 0.88 mmol/l), сравнени с останалите пациенти (p=0.057)[29]. Рискът от значими СС събития, наблюдаван в групата с дислипидемия (942 пациенти), е 12.4% в групата с фенофибрат и 17.3% в плацебо групата, което представлява 31% релативна редукция на риска (RRR) (p=0.057), в сравнение с 10.1% за тези, лекувани с фенофибрат и плацебо групата, при които не са наблюдава атерогенна дислипидемия (4 548 пациенти). Така 8.1% RRR за цялата популация на проучването вероятно се дължи предимно на групата с високи триглицериди и нисък HDL, които са 17.6% от цялата популация[29]. Подобен post hoc анализ на проучването Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD), оценяващо ефекта от терапия с фенофибрат 200 mg върху СС риск при пациенти с диабет, също показва, че фенофибрат има по-изразен ефект сред пациенти с хипертриглицеридемия (≥200 mg/dl, 2.5 mmol/l) или смесена дислипидемия (триглицериди ≥200 mg/dl и нисък HDL) изходно[32]. Тези анализи поставят акцент върху ефекта на фибратите при пациенти с атерогенна дислипидемия.

Чрез инхибиране на взаимодействието между PCSK9 и LDL рецептора, моноклоналните антитела, насочени към PCSK9, намаляват деградацията и увеличават броя на LDL рецепторите и захващането на LDL частиците, като така намаляват серумните нива на LDL[9,10]. Две моноклонални антитела (alirocumab и evolocumab) са одобрени от регулаторните агенции[33,34]. Приложени като монотерапия, те редуцират LDL с 47-57% в сравнение с плацебо[35,36]. В комбинация с високоинтензивна или максимално толерирана доза статин, редуцират LDL с 46-73% в сравнение с плацебо[37,38] и 30% повече в сравнение с езетимиб[39].

При пациенти, които не толерират статин alirocumab и evolocumab редуцират LDL с до 51% като монотерапия, в сравнение с плацебо, и с 67%, когато се прилага в комбинация с езетимиб[40,42]. При пациенти с хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия evolocumab, редуцира LDL с 60%, в сравнение с плацебо за 12 седмици[43] и alirocumab с 51-58% за 24 седмици[44]. Evolocumab редуцира LDL с 31% в сравнение с плацебо при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия[45]. В комбиниран анализ на OSLER-1 и 2 проучванията, evolocumab понижава LDL с 61% и общата крайна точка на проучването (смърт, МИ, хоспитализация за нестабилна ангина, коронарна реваскуларизация, инсулт, транзиторна исхемична атака и хоспитализация за сърдечна недостатъчност) с 53% (HR: 0.47; 95% CI: 0.28-0.78) при 1-годишно проследяване[10]. Проучването ODYSSEY LONG-TERM показа, че alirocumab понижава LDL с 62% и в post hoc анализ е свързан с 48% редукция в крайната точка на проучването (смърт, свързана с коронарна артериална болест, МИ, исхемичен инсулт или нестабилна ангина, изискваща хоспитализация) (HR:0.52; 95% CI:0.31-0.90) при 1.5-годишно проследяване[9]. Големи проучвания са в процес на провеждане, за да оценят ефекта им върху СС събития: Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk (FOURIER)[46], ODYSSEY OUTCOMES[47].

В съвременната липидопонижаваща терапия статините остават стандартна терапия с цел намаляване на LDL и СС риск, но съществуват и групи пациенти, при които не се постигат таргетните стойности или които имат нисък толеранс. Лечението на тези пациенти подчертава необходимостта от търсете на други липидопонижаващи стратегии. Необходими са нови данни от клинични проучвания, вкл. генетични изследвания, които да определят техния потенциал за намаляване на СС риск както като монотерапия, така и комбинация с други медикаменти.
   

   

  
   

книгопис:
1.    Besseling J, van Capelleveen J, Kastelein JJ et al. LDL cholesterol goals in high-risk patients: how low do we go and how do we get there? Drugs 73(4), 293–301(2013)
2.    ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) European Heart Journal (2011) 32, 1769–1818
3.    Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110: 227-39.
4.    Cholesterol Treatment Trialists’ (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174,000 participants in 27 randomised trials. Lancet 385, 1397–1405 (2015)
5.    US FDA. FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterollowering statin drugs. www.fda.gov
6.    Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al. Risk of incident diabetes with intensive dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011; 305:2556-64
7.    2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) European Journal of Preventive Cardiology 2016; 23(11): NP1–NP96
8.    Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med 2015;372:2387–2397
9.    Robinson JG, Farnier M, Krempf M et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1489–1499.
10.    Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med 2015;372:1500–1509.
11.    Ballantyne CM, Neutel J, Cropp A et al. Results of bococizumab, a monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, from a randomized, placebo-controlled, doseranging study in statin-treated subjects with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2015;115:1212–1221
12.    Stone NJ. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2013;63(25 Pt B):2889–934
13.    Lloyd-Jones DM, Morris PB, Ballantyne CM et al. 2016 ACC expert consensus decision pathway on the role of non-statin therapies for LDL-cholesterol lowering in the management of atherosclerotic cardiovascular disease risk: a report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J Am Coll Cardiol 2016;68:92–125
14.    Sudhop T, Lütjohann D, Kodal A, et al. Inhibition of intestinal cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002; 106: 1943-8
15.    Kosoglou T, Meyer I, Veltri EP, et al. Pharmacodynamic interaction between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and simvastatin. Br J Clin Pharmacol 2002; 54: 309-19
16.    Ballantyne CM, Blazing MA, King TR et al. Efficacy and safety of ezetimibe co-administered with simvastatin compared with atorvastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2004; 93: 1487-94.
17.    Morrone D, Weintraub WS, Toth PP, et al. Lipid-altering efficacy of ezetimibe plus statin and statin monotherapy and identification of factors associated with treatment response: a pooled analysis of over 21,000 subjects from 27 clinical trials. Atherosclerosis 2012; 223: 251-61.
18.    Rossebo AB, Pedersen TR, Boman K et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N. Engl. J. Med. 359(13), 1343–1356 (2008)
19.    Baigent C, Keech A, Kearney PM et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 366(9493), 1267–1278 (2005).
20.    Baigent C, Landray MJ, Reith C et al. The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebocontrolled trial. Lancet 377(9784), 2181–2192 (2011).
21.    Baigent C, Blackwell L, Emberson J et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet 376(9753), 1670–1681 (2010)
22.    Giugliano RP, Cariou B, Blazing MA et al. Baseline LDL-C and clinical outcomes with additon of ezetimibe to statin in 18, 144 patients post ACS. J. Am. Coll. Cardiol. 65(10Suppl. 17), A356–A356 (2015)
23.    Bohula EA, Giugliano RP, Cannon CP et al. Achievement of dual low-density lipoprotein cholesterol and high-sensitivity C-reactive protein targets more frequent with the addition of ezetimibe to simvastatin and associated with better outcomes in IMPROVE-IT. Circulation 132(132), 1224–1233 (2015)
24.    Blazing MA, Guigliano RP, Wiviott SD et al. Muscle-related serious events, drug discontinuations, and complaints in 17,706 subjects randomized to simvastatin or ezetimibe/simvastatin in IMPROVE-IT. Eur. Heart J. 36(Suppl. 1; P6466), 1151–1151 (2015).
25.    Blazing MA, McGuire DK, Cannon CP et al. New-onset diabetes mellitus in the IMPROVE-IT Trial. Presented at: Congress365.escardio.org/European Society of Cardiology Congress 2015. London, UK,29 August–2 September 2015
26.    Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins. Circulation 2004; 109: Suppl 1: III39-III43
27.    Rosenblit PD. Do persons with diabetes benefit from combination statin and fibrate therapy? Curr. Cardiol. Rep. 14(1), 112–124(2012)
28.    Birjmohun RS, Hutten BA, Kastelein JJ, Stroes ES. Efficacy and safety of highdensity lipoprotein cholesterol-increasing compounds: a meta-analysis of randomized controlled trials. J. Am. Coll. Cardiol. 45(2),185–197 (2005)
29.    Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC et al. Effects of combination lipid therapy in Type 2 diabetes mellitus. N. Engl. J. Med. 362(17),1563–1574 (2010).
30.    Athyros VG, Papageorgiou AA, Athyrou VV et al. Atorvastatin and micronized fenofibrate alone and in combination in Type 2 diabetes with combined hyperlipidemia. Diabetes Care 25(7), 1198–1202 (2002).
31.    Derosa G, Cicero AE, Bertone G, Piccinni MN et al. Comparison of fluvastatin + fenofibrate combination therapy and fluvastatin monotherapy in the treatment of combined hyperlipidemia, Type 2 diabetes mellitus, and coronary heart disease: a 12-month, randomized, doubleblind, controlled trial. Clin. Ther. 26(10),1599–1607 (2004)
32.    Scott R, O’Brien R, Fulcher G et al. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with Type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care 32(3), 493–498 (2009)
33.    http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/003882 /human_med_001915.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
34.    http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/ medicines/003766/human_med_001890.jsp&mid=WC0b01ac058001d124
35.    beKoren MJ, Lundqvist P, Bolognese M et al. Anti-PCSK9 monotherapy for hypercholesterolemia: the MENDEL-2 randomized, controlled Phase III clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol. 63(23),2531–2540 (2014).
36.    Roth EM, Taskinen MR, Ginsberg HN et al. Monotherapywith the PCSK9 inhibitor alirocumab versus ezetimibe in patients withhypercholesterolemia: results of a 24 week, double-blind, randomized Phase 3 trial. Int. J. Cardiol. 176(1), 55–61(2014)
37.    Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ et al. Effect of evolocumab or ezetimibe added to moderate- or high-intensity statin therapyon LDL-C lowering in patients with hypercholesterolemia: the LAPLACE-2 randomized clinical trial. JAMA 311(18),1870–1882 (2014).
38.    Kereiakes DJ, Robinson JG, Cannon CP et al. Efficacy and safety of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab among high cardiovascular risk patients on maximally toleratedstatin therapy: The ODYSSEY COMBO I study. Am. Heart J. 169(6), 906–915 (2015).
39.    Cannon CP, Cariou B, Blom D et al. Efficacy and safety of alirocumab in high cardiovascular risk patients with inadequately controlled hypercholesterolaemia on maximally tolerated doses of statins: the ODYSSEY COMBO II randomized controlled trial. Eur. Heart J. 36(19),1186–1194 (2015)
40.    Sullivan D, Olsson AG, Scott R et al. Effect of a monoclonal antibody to PCSK9 on low-density lipoprotein cholesterol levels in statin-intolerant patients: the GAUSS randomized trial. JAMA 308(23), 2497–2506(2012)
41.    Stroes E, Colquhoun D, Sullivan D et al. Anti-PCSK9 antibody effectively lowers cholesterol in patients with statin intolerance: the GAUSS-2 randomized, placebocontrolled Phase 3 clinical trial of evolocumab. J. Am. Coll. Cardiol. 63(23),2541–2548 (2014).
42.    Moriarty PM, Jacobson TA, Bruckert E et al.Efficacy and safety of alirocumab,a monoclonal antibody to PCSK9, in statin-intolerant patients: design and rationale of ODYSSEY ALTERNATIVE, a randomized Phase 3 trial. J. Clin. Lipidol.8(6), 554–561 (2014). Raal FJ, Stein EA, Dufour R et al. PCSK9 inhibition with evolocumab (AMG 145) in heterozygous familial hypercholesterolaemia (RUTHERFORD-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 385(9965), 331–340 (2015).
43.    Kastelein JJ, Ginsberg HN, Langslet G et al. ODYSSEY FH I and FH II: 78 week results with alirocumab treatment in 735 patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia. Eur. Heart J. 36(43),2996–3003 (2015)
44.    Raal FJ, Honarpour N, Blom DJ et al. Inhibition of PCSK9 with evolocumab in homozygous familial hypercholesterolaemia (TESLA Part B): a randomised, double-blind, placebo-ontrolled trial. Lancet 385(9965),341–350 (2015)
45.    ClinicalTrials Database: NCT01764633. http://clinicaltrials.gov
46.    ClinicalTrials Database: NCT01663402.http://clinicaltrials.gov