Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 9 2016

Метформин и невротрофини при метаболитен синдром. Лечение на метаболитен синдром въз основа на невротрофната теория

виж като PDF
Текст A
д-р Марияна Христова1; Марко Фиоре2
1ET АИПСМП „ Д-р М. Христова” – гр. Варна; 2Институт по Невробиология и Молекулярна медицина – Рим, Италия


През 1986 г. проф. Рита Леви Монталчини получава Нобелова награда за медицина за своето фундаментално откритие на Nerve Growth Factor (NGF) и невротрофините, развито в последствие като невротрофна теория на Рита Леви Монталчини. Днес тя намира приложение в много клонове на биомедицинската наука. През последните 10 години се натрупаха много научни факти и невротрофната теория беше транслирана в клиничната практика като невротрофна хипотеза/теория за патогенезата на метаболитен синдром и тип 2 захарен диабет (T2DM).

Все повече научни проучвания потвърждават връзката на невротрофини с инсулиновата резистентност, захарен диабет тип 2 и метаболитен синдром (МС).

Първият открит невротрофин (растежен фактор за нерви, Nerve Growth Factor – NGF) е инсулиноподобен сигнален протеин, важен за преживяването на нервните клетки. Установи се, че той притежава и метаботрофни ефекти: стимулира инсулиновата секреция от панкреасната бета-клетка и повлиява въглехидратната и мастна обмяна[1,2]. Основни източници на NGF са мастната тъкан, слюнчените жлези и хипоталамусът[3,4]. Доказано е, че β-клетките на панкреаса синтезират и секретират NGF[5,6,7].

Произведеният от мозъка невротрофен фактор (Brain Derivet Neurotrophic Factor – BDNF) също е инсулиноподобен невротрофин с метаботрофно действие. Продуцира се основно от хипоталамичните неврони, а също и от адипозната тъкан[8]. В ранния стадий на МС серумните нива на невро­трофини са високи[9-13]. В късния стадий се установяват понижени нива на невротрофни – хипоневротрофинемия[13].

Метформинът е широко използван антидиабетен препарат с много други ефекти[14-16]:

  • Увеличава липолизата.
  • Редуцира телесното тегло.
  • Инхибира тромбоцитната агрегация.
  • Инхибира нискостепенното възпаление.
  • Антинеопластичен ефект.

Цел на настоящото проучване е да се проследи влиянието на метформин върху серумните нива на невротрофините NGF и BDNF при пациенти с МС в ранен стадий (n=34) и напреднал стадий (n=28) в сравнение със здрави контроли (n=7).

Диагнозата на изследваните пациенти е поставена на базата на критериите за МС, определени от United States National Cholesterol Education Programs Adult Treatment Panel III (ATP III).


Методи

  • Определяне на серумните нива на NGF и BDNF преди и след лечение (ELISA метод), Институт по невробиология и молекулярна медицина, Рим, Италия.
  • Лечебен метод – метформин 2х850 mg за петмесечно лечение.


Резултати

  • Статистическият анализ ANOVA на установените стойности на серум­ните нива на NGF показва: високи серумни нива на NGF в ранен стадий (n=34), измерени в pg/ml в сравнение със здравите контроли (n=7).

Изходните серумни нива на NGF в нап­реднал стадий са по-ниски от тези на здрави контроли (p<0.05). Тези различия намаляват след приложение на метформин – F (1.6) = 8.58.

Ефект на метформин върху серумните нива на NGF има само в ранния стадий на МС – тези нива намаляват от 30 pg/ml на 22 pg/ml след метформин (p<0.05).

В късния стадий няма статистически значима промяна в серумните нива на NGF преди и след лечение с метформин те са 25 pg/ml (Фиг. 1).

Фигура 1: Плазмени нива на NGF преди и след лечение с метформин

  

Фиг. 2 представя серумните нива на BDNF преди и след приложение на метформин при МС в ранен стадий (n=34) и късен стадий (n=28).

Фигура 2: Плазмени нива на BDNF преди и след лечение с метформин

  

ANOVA показва значително по-високи изходни нива на BDNF в ранния стадий 920 pg/ml в сравнение със здравите контроли и 650 pg/ml в късен стадий (p<0.05). ANOVA разкрива намаляване на серумните нива на BDNF след метформин в ранен стадий до 600 pg/ml. В късния стадий след metformin BDNF е повишен до 750 pg/ml (p<0.05). Индексът на телесна маса (Body Mass Index, BMI) в ранен стадий е 30 kg/m2 преди лечението и 28 kg/m2 след метформин. BMI в късния стадий е 43 кg/m2 преди лечение, а 38 mg/m2 след метформин.


Обсъждане

Резултатите потвърждават наши предходни изводи, а също и резултатите на други автори (цитирани по-горе) за хиперневротрофинемия в ранния стадий на МС. Становището ни е, че това е компесаторен механизъм с оглед запазване на хомеостазата при МС, протичащ с инсулинова резистентност и в условията на хроничен възпалителен и емоционален дистрес. Основният източник на NGF (слюнчените жлези) са хипертрофирали[17].

Голямото количество адипозна мастна тъкан също е източник на NGF, както и на проинфламаторни цитокини.

С анорексигенния и липолитичен ефект, метформинът намалява BMI, общата мастна тъкан. Това вероятно води до понижаване на NGF след лечението при ранен стадий на МС.

В късния стадий, по наше мнение, нас­тъпва хипоневротрофинемия поради изчерпване на възможността за компесаторна секреция на NGF от слюнчените жлези. Ехографските и сцинтиграфски данни сочат за наличие на фиброза и хипофункция на тези жлези[17].

ЕЕГ изследването в късния стадий на МС показва мезодиенцефална дисфункция, вероятно водеща до понижена секреция на NGF и BDNF и от хипоталамуса.

Затова въпреки известните положителни резултати от лечението с metformin върху BMI и количеството мастна тъкан, хипоневротрофинемията се задълбочава при късния стадий на МС[18]. Затова ефектът от лечението в късния стадий е минимален, а кардиометаболитните рискови фактори напредват.

Изхождайки от невротрофната ни хипотеза за патогенезата на МС, считаме, че бъдещите терапевтични търсения трябва да бъдат насочени в посока към овладяване на хипоневротрофинемията при напреднал стадий на МС.


Лечение (комплексно)

1. Промяна в начина на живот:

  • Намаляване приема на калории – диетолечение (средиземноморската диета).
  • Повишаване енергийния разход чрез физическа активност.
  • Обучение на пациентите, насочено към промяна на хранителните навици, мотивиране за постоянна повишена физическа активност.

2. Лечение на психоемоционален ди­стрес:

  • Насочване към позитивно мислене при разрешаване на възникналите проблеми.
  • Разговор с пациента и близките му, изграждане на взаимно доверие.
  • Водолечение, климатолечение, таласотерапия, билколечение повлияват вегетодистонията и психоемоционалния дистрес.

3. Лечение на възпалителен стрес:

  • Саниране на всички фокални инфекции – при необходимост и чрез оперативно лечение.
  • Противовъзпалително лечение по схема, съобразено с етиологичния причинител на инфекцията.
  • Имуномодулираща терапия с оглед превенция на рецидив на хроничната инфекция.

4. Медикаментозно повлияване на въг­лехидратния и липиден метаболизъм – метформин, инкретин базирана терапия, SGLT-2 инхибитори.

5. Хормонозаместително лечение според вида на хормоналното нарушение.

6. Антихипертензивни медикаменти.

7. Медикаменти, повлияващи авто­­номната нервна система, съобразно вида на вегетодистонията.

8. Медикаменти, стимулиращи секрецията на невротрофини от организ­ма – нестероидни антиинфламаторни средства.


Заключение

Дългогодишното ми наблюдение на голям брой пациенти с МС показва, че трайни терапевтични резултати се получават само когато:

Съществува пълно доверие между пациента и лекуващия го лекар. Връзката пациент-лекар трябва да продължи поне 2 години с периодични прегледи и разговори. Лекарят трябва да поощрява пациента и при най-малкия резултат да му показва, че той може да се справи, ако прояви воля, търпение, постоянство при провеждане на своето лечение.

Пациентът трябва да спазва принципа за комплексно лечение – диета, физическа активност, медикаменти, позитивно мислене. Това да стане негов начин на живот.

Само пълното саниране на всички хронични инфекции гарантира добрите терапевтични резултати при МС.

От всички наблюдавани от мен пациенти с МС най-слабо повлияване от приложеното комплексно лечение има при пациенти с бронхиална астма или ревматоиден артрит. Поради честите рецидиви при тези заболявания се налага приложение на кортико препарати в големи дози. Установено е, че високите серумни нива на кортизола понижават NGF и BDNF на централно ниво. С КАТ е доказано наличието на церебрална артрофия при пациенти на продължително лечение с глюкокортикоиди. Кортизолът понижава и функцията на субмандибуларните жлези и понижава NGF. Затова препоръчвам ранно откриване на фокалните инфекции и тяхното лечение, за да не се допусне хронифициране на възпалението.

Ролята на позитивното мислене и преодоляване на психоемоционалния дистрес е не по-малко важна при лечението на метаболитния синдром и затлъстяването.

Животът е изпълнен с много неприятности, но ние не трябва да се оставяме те да ни ръководят. Всяко притеснение, тревога, страх, омраза, завист водят до синтезиране на проинфламаторни цитокини в мозъка, активиране на невротрансмитери, а в последствие и активиране на хипоталамо-хипофизо-адреналната ос, свързано с хиперкортизолемия, симпатикотония и имуносупресия и склонност към инфекции.

Положителните мисли и емоции повишават нивата на ендорфините, които осигуряват доброто настроение и здраве. Това е основата на психо-невро-ендокрино-имунните взаимодействия, чийто баланс осигурява и трайното дефинитивно оздравяване (Фиг. 3).

Фигура 3: Невро-ендокрино-имунни взаимодействия, регулирани от NGF и BDNF


 

    

  
  
книгопис:
1.    Hristova M, Aloe L. Metabolic syndrome – neurotrophic hypothesis. Med Hypotheses 2006; 66(3):545–9.
2.    Hristova M. Metabolic syndrome and neurotrophins: effects of metformin and non-steroidal anti-inflammatory drug treatment. Eur J Med 2011;43:141–5.
3.    Gustafson B. Adipose tissue, inflammation and atherosclerosis. J Atheroscler Thromb 2010; 17:332–441.
4.    Chaldakov G, Aloe L, Hristova M, et al. NGF-OME: its metabotrophic expression homage to Rita Levi-Montalcini. Biomed Rev 2010;21:25–9.
5.    Schug TT, Xu Q, Gao H, et al. Myeloid deletion of SIRT1 induces inflammatory signaling response to environmental stress. Mol Cell Biol 2010;30:4712–21.
6.    Maes M, Twisk FN. Why myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome (ME/CFS) may kill you: disorders in the inflammatory and oxidative and nitrosative stress (IO&NS) pathways may explain cardiovascular disorders in ME/CFS. Neuro Endocrinol Lett 2009;30:677–93.
7.    Mauras N, Delgiorno C, Kollman C, et al. Obesity without established comorbidities of the metabolic syndrome is associated with a proinflammatory and prothrombotic state, even before the onset of puberty in children. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:1060–8.
8.    Hector J, Schwarzloh B, Goehring J, et al. TNF-α alters visfatin and adiponectin levels in human fat. Horm Metab Res 2007;39:250–5.
9.    Lubitskaia NS, Antoniuk MV, Veremchuk LV, Khodosova KK. Role of tumor necrosis factor in the development of metabolic syndrome. Ter Arkh 2009;81(11):59–63 (in Russian).
10.    Bastard JP, Maachi M, Lagathu C, et al. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. Eur Cytokine Netw 2006;17:4–12.
11.    Fenkci S, Rota S, Sabir N, Sermez Y, Guclu A, Akdag B. Relationship of serum interleukin-6 and tumor necrosis factor alpha levels with abdominal fat distribution evaluated by ultrasonography in overweight or obese postmenopausal women. J Investig Med 2006;54:455–60.
12.    Trøseid M, Lappegård KT, Mollnes TE, Arnesen H, Seljeflot I. The effect of exercise on serum levels of interleukin-18 and components of the metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2009;7:579–84.
13.    Elks CM, Francis J. Central adiposity, systemic inflammation, and the metabolic syndrome. Curr Hypertens Rep 2010;12:99–104.
14.    Siklar Z, Berberog˘lu M, Uysal Z, et al. Cytokines as common components of two different disorders: metabolic syndrome and hemophagocytic lymphohystiositosis. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009;117:57–9.
15.    Krueger J. The role of cytokines in sleep regulation. Curr Pharm Des 2008;14:3408–16.
16.    Frisbee JC, Samora JB, Peterson J, Bryner R. Exercise training blunts microvascular rarefaction in the metabolic syndrome. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006;291:H2483–92.
17.    Pravenec M, Kajiya T, Zídek V, et al. Effects of human C-reactive protein on pathogenesis of features of the metabolic syndrome. Hypertension 2011;57:731–7.
18.    Kressel G, Trunz B, Bub A, et al. Systemic and vascular markers of inflammation in relation to metabolic syndrome and insulin resistance in adults with elevated atherosclerosis risk. Atherosclerosis 2009;202:263–71.
19.    Maes M. Inflammatory and oxidative and nitrosative stress pathway underpinning chronic fatigue, somatization and psychosomatic symptoms. Curr Opin Psychiatry 2009;22:75–83.
20.    Hakariya Y, Kuratsune H. Chronic fatigue syndrome: biochemical examination of blood. Nippon Rinsho 2007;65:1071–6 (in Japanese).
21.    Maloney EM, Boneva RS, Lin JM, Reeves WC. Chronic fatigue syndrome is associated with metabolic syndrome: results from a case-control study in Georgia. Metabolism 2010;59:1351–7.
22.    Kuratsune H. Overview of chronic fatigue syndrome focusing on prevalence and diagnostic criteria. Nippon Rinsho 2007;65:983–90 (Japanese).
23.    Yamamoto K, Okazaki A, Ohmori S. The relationship between psychosocial stress, age, BMI, CRP, lifestyle, and the metabolic syndrome in apparently healthy subjects. J Physiol Anthropol 2011;30:15–22.
24.    Seematter G, Binnert C, Tappy L. Stress and metabolism. Metab Syndr Relat Disord 2005;3:8–13.
25.    Charmandari E, Kino T, Souvatzoglou E, Chrousos GP. Pediatric stress: hormonal mediators and human development. Horm Res 2003;59:161–79.
26.    Saruta J, Lee T, Shirasu M, et al. Chronic stress affects the expression of brainderived neurotrophic factor in rat salivary glands. Stress 2010;13:53–60.
27.    Saruta J, Sato S, Tsukinoki K. The role of neurotrop7hins related to stress in saliva and salivary glands. Histol Histopathol 2010;25:1317–30.
28.    Saruta J, Kondo Y, Sato C, Shiiki N, Tsukinoki K, Sato S. Salivary glands as the source of plasma brain-derived neurotrophic factor in stressed rats engaged in biting behaviour. Stress 2010;13:238–47.
29.    Tsukinoki K, Saruta J, Muto N, et al. Submandibular glands contribute to increases in plasma BDNF levels. J Dent Res 2007;86:260–4.
30.    Cirulli F, Alleva E. The NGF saga: from animal models of psychosocial stress to stress-related psychopathology. Front Neuroendocrinol 2009;30:379–95.
31.    Sornelli F, Fiore M, Chaldakov GN, Aloe L. Adipose tissue-derived nerve growth factor and brain-derived neurotrophic factor: results from experimental stress and diabetes. Gen Physiol Biophys 2009;28:179–83.
32.    Fiore M, Chaldakov G, Aloe L. Nerve growth factor as a signaling molecule for nerve cells and also for the neuroendocrine-immune systems. Rev Neurosci 2009;20:133–45.
33.    Berry A, Bindocci E, Alleva E. NGF, brain and behavioral plasticity. Neural Plast 2012. http://dx.doi.org/10.1155/2012/784040.
34.    Cabrera-Vasquez S, Navarro-Tableros V, Sanchez-Soto C, Gutierrez-Ospina G, Hiriart M. Remodeling sympathetic innervation in rat pancreatic islets ontogeny. BMC Dev Biol 2009;9:34–44. http://dx.doi.org/10.1186/1471-213X-9-34.
35.    Rosenbaum T, Vidaltamayo R, Sanchez-Soto MC, Zentello A, Hiriart M. Pancreatic beta cells synthesize and secrete nerve growth factor. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:7784–8.
36.    Larrieta ME, Vital P, Mendoza-Rodriguez A, Cerbon M, Hiriart M. Nerve growth factor increases in pancreatic beta cells after streptozotocin-induced damage in rats. Exp Biol Med (Maywood) 2006;231:396–402.
37.    Hiriart-Urdanivia M, Navvaro-Tableros V, Velasco M, et al. Insulin regulation in development and obesity. In: Hiriart-Urdanivia M, Mas-Olivia J, editors. Advances in obesity-diabetes research at UNAM. Mexico, D.F.: Manual Moderno; 2010. p. 69–79.
38.    Abe T, Morgan DA, Gutterman DD. Protective role of nerve growth factor against postischemic dysfunction of sympathetic coronary innervation. Circulation 1997;95:213–20.
39.    Hasan W, Jama A, Donohue T, et al. Sympathetic hyperinnervation and inflammatory cell NGF synthesis following myocardial infarction in rats. Brain Res 2006;1124:142–54.
40.    Bullo M, Peeraully MR, Trayhurn P, Folch J, Salas-Salvado J. Circulating nerve growth factor levels in relation to obesity and the metabolic syndrome in women. Eur J Endocrinol 2007; 157:303–10.
41.    Cheng JT, Tong YC. Alterations of nerve-growth factor and P75(NTR) expressions in urinary bladder of fructose-fed obese rats. Neurosci Lett 2008;441:25–8.
42.    Kangavari S, Oh YS, Zhou S, et al. Radiofrequency catheter ablation and nerve growth factor concentration in humans. Heart Rhythm 2006;3:1150–5.
43.    Sposato V, Manni L, Chaldakov GH, Aloe L. Streptozotocin-induced diabetes is associated with changes in NGF levels in pancreas and brain. Arch Ital Biol 2007;145:87–97.
44.    Geroldi D, Minoretti P, Emanuele E. Brain-derived neurotrophic factor and the metabolic syndrome: more than just a hypothesis. Med Hypotheses 2006;67:195–6.
45.    Golden E, Emiliano A, Maudsley S, et al. Circulating brain-derived neurotrophic factor and indices of metabolic and cardiovascular health: data from the baltimore longitudinal study of aging. PLoS One 2010;5(4):e10099. http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0010099.
46.    Chaldakov G, Fiore M, Tonchev A, Aloe L. Neuroadipology: a novel component of neuro­endo­crinology. Cell Biol Int 2010;34:1051–3.
47.    Manni L, Nikolova V, Vyagova D, Chaldakov GN, Aloe L. Reduced plasma levels of NGF and BDNF in patients with acute coronary syndromes. Int J Cardiol 2005;102:169–71.
48.    Chaldakov GN, Fiore M, Hristova MG, Aloe L. Metabotrophic potential of neurotrophins: impli­cation in obesity and related diseases? Med Sci Monit 2003;9:HY19–21.
49.    Tonra JR, Ono M, Liu X, et al. BDNF improves blood glucose control and alleviates fasting hyperglycemia in C57BLKS-Lepr(db)/lepr(db) mice. Diabetes 1999;48:588–94.
50.    Wang C, Gordar RJ, Billington CJ, Kotz CM. Chronic administration of brainderived neurotrophic factor in the hypothalamic paraventricular nucleus reverses obesity induced by high-fat diet. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2010;298:R1320–32.
51.    Yamanaka M, Itakura Y, Ono-Kishino M, Tsuchida A, Nakagawa T, Taiji M. Intermittent admini­stra­tion of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) ameliorates glu-cose metabolism and prevents pancreatic exhaustion in diabetic mice. J Biosci Bioeng 2008;105:395–402.
52.    Levinger I, Goodman C, Matthews V, et al. BDNF, metabolic risk factors, and resistance training in middle-aged individuals. Med Sci Sports Exerc 2008;40:535–41.
53.    Suwa M, Kishimoto H, Nofuji Y, et al. Serum brain-derived neurotrophic factor level is increased and associated with obesity in newly diagnosed female patients with type 2 diabetes mellitus. Metabolism 2006;55:852–7.
54.    Chaldakov GN, Fiore M, Stankulov IS, et al. NGF, BDNF, leptin, and mast cells in human coronary atherosclerosis and metabolic syndrome. Arch Physiol Biochem 2001;109:357–60.
55.    Chaldakov GN, Fiore M, Stankulov IS, et al. Neurotrophin presence in human coronary athero­scle­rosis and metabolic syndrome: a role for NGF and BDNF in cardiovascular disease? Prog Brain Res 2004;146:279–89.
56.    Hristova M, Chaushev B, Klissarova A, Kovacheva T. Submandibular glands in the metabolic syndrome. Biomed Rev 2007;18:65–7.
57.    Klisarova A, Chaushev B, Bochev P, Hristova M. Scintigraphic changes in the salivary glands in patients with advanced stage of metabolic syndrome. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33(Suppl.):S360.
58.    Sen S, Duman R, Sanacora G. Serum BDNF, depression and antidepressant medications: meta-analyses and implication. Biol Psychiatry 2008;64:527–32.
59.    Jewett KA, Krueger JM. Humoral sleep regulation; interleukin-1 and tumor necrosis factor. Vitam Horm 2012;89:241–57.
60.    Dimitrijevic M, Stanojevic S. Neuropeptide Y: the story, the players, the outcomes. In: Levite M, editor. Nerve-Driven Immunity. Wien: Springer Verlag; 2012. p. 227–55.
61.    Gonzalez-Gay M, Gonzalez-Juanatey C, Vazquez-Rodriguez T, Miranda-Filloy J, Llorca J. Insulin resistance in rheumatoid arthritis: the impact of the TNF-α therapy. Ann N Y Acad Sci 2010; 1193:153–9.
62.    Simoncig-Netjasov A, Vujovic´ S, Ivovic´ M, Tancic´-Gajic´ M, Drezgic´ M. Gaining weight and components of metabolic syndrome in the period of menopause. Srp Arh Celok Lek 2008;136:505–13 (in Serbian).
63.    Wiernsperger N, Nivoit P, De Aguiar LG, Bouskela E. Microcirculation and the metabolic syndrome. Microcirculation 2007;14:403–38.
64.    Wallerius S, Rosmond R, Ljung T, Holm C, Björntorp P. Rise in morning saliva cortisol is asso­ciated with abdominal obesity in men: a preliminary report. J Endocrinol Invest 2003;6:616–9.
65.    Luther JA, Birren SJ. P75 and TrKA signaling regulates sympathetic neuronal firing patterns via differential modulation of voltage-gated currents. J Neurosci 2009;29:5411–24.
66.    Apfel S. Neurotrophic factors and diabetic peripheral neuropathy. Eur Neurol 1999;41(Suppl. 1):27–34.
67.    Chaldakov GN, Tonchev AB, Manni L, et al. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and type 2 diabetes. Diabetologia 2007;50:431–8. Krabbe KS, Nielsen AR, Krogh-Madsen R, et al. Diabetologia 2007; 50: 1781–1782.
68.    Licht CM, Vreeburg SA, Van Reedt Dortland A. Increased sympathetic and decreased parasympathetic activity rather than changes in hypothalamic– pituitary–adrenal axis activity is associated with metabolic abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2458–66.
69.    Panina EB, Botvinnik VS. The role of autonomic dysfunction in the pathogenesis of metabolic disorders in patients with metabolic alimentary obesity. Zh Nevropatol Psikhiatr im S S Korsakova 1992;92(5–12):22–4 (in Russian).
70.    Manneras L, Cajander S, Lönn M, Stener-Victorin E. Acupuncture and exercise restore adipo­se tissue expression sympathetic markers and improve ovarian morphology in rats with di­hydrotestosterone-induced PCOS. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2009;296:R1124–31.
71.    Egan BM. Insulin resistance and the sympathetic nervous system. Curr Hypertens Rep 2003;5:247–54.
72.    Rosas-Ballina M, Tracey KJ. Cholinergic control of inflammation. J Intern Med 2009;265:663–79.
73.    Das UN. Vagus nerve stimulation as a strategy to prevent metabolic syndrome. Med Hypotheses 2011;76:429–33.
74.    Tyagi E, Agrawal R, Nath C, Shukla R. Inhibitory role of cholinergic system mediated via alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor in LPS-induced neuroinflammation. Innate Immun 2010;16:3–13.
75.    Sloan R, McCreath H, Tracey K, Sidney S, Liu K, Seeman T. RR interval variability is inversely related to inflammatory markers: the CARDIA study. Mol Med 2007;13:178–84.
76.    Nakra N, Bhargava S, Dzuira J, Caprio S, Bazzy-Asaad A. Sleep-disordered breathing in children with metabolic syndrome: the role of leptin and sympathetic nerv-ous system activity and the effect of continuous positive airway pressure. Pediatrics 2008;122:e634–42. http://dx.doi.org/10.1542/ peds.2008-0154.
77.    Grassi G, Arenare F, Quarti-Trevano F, Seraralle G, Mancia G. Heart rate, sympathetic cardiovascular influences, and the metabolic syndrome. Prog Cardiovasc Dis 2009;52:31–7.
78.    Straznicky NE, Lambert EA, Nestel PJ, et al. Sympathetic neural adaptation to hypocaloric diet with or without exercise training in obese metabolic syndrome subjects. Diabetes 2010;59:71–9.
79.    Shaked I, Meerson A, Wolf Y, et al. Micro RNA-132 potentiates cholinergic anti-inflammatory signaling by targeting acetyl cholinesterase. Immunity 2009;31:965–73.
80.    Hristova M, Chaldakov G, Fiore M, Atanasova P, Aloe L. Serum acetylcholinesterase levels in metabolic syndrome. Nauka endokrinol 2010;6:221–2 (in Bulgarian).
81.    Inanaga K, Ichiki T, Miyazaki P, et al. Acetylcholinesterase inhibitors attenuate atherogenesis in apolipoprotein E-knockout mice. Atherosclerosis 2010;213:52–8.
82.    Langeray A, Launay JM, Calleberst J, Surget A, Belzung C, Barone PR. Peripheral and cerebral metabolic abnormalities of the tryptophankynurenine pathway in a murine model of major depression. Behav Brain Res 2010;210:84–91.
83.    Szczepanska-Sadowska E, Cudnoch-Jedrzejewska A, Ufnal M, Zera T. Brain and cardiovascular disease: common neurogenic background of cardiovascular, metabolic and inflammatory diseases. J Physiol Pharmacol 2010;61:509–21.
84.    Oxenkrug GF. Metabolic syndrome, age-associated neuroendocrine disorder and dysregulation of tryptophan-kynurenine metabolism. Ann N Y Acad Sci 2010;1199:1–14.
85.    Rasmusson A, Schnurr P, Zukowska Z, Scioli E, Forman D. Adaptation to extreme stress: post-traumatic stress disorder neuropeptide Y and metabolic syndrome. Exp Biol Med (Maywood) 2010;235:1150–62.
86.    Maury E, Ramsey K, Bass J. Circadian rhythms and metabolic syndrome: from experiment genetics to human disease. Circ Res 2010;106:447–62.
87.    Achike FI, To NH, Wang H, Kwan CY. Obesity, metabolic syndrome, adipocytes, and vascular function: a holistic viewpoint. Clin Exp Pharmacol Physiol 2011;38:1–10.
88.    Jones A, Kulozik P, Ostertag A, Herzig S. Common pathological processes and transcriptional pathways in Alzheimer’s disease and type 2 diabetes. J Alzheimer’s Dis 2009;16:787–808.
89.    Chaldakov GN, Tonchev AB, Aloe L. NGF and BDNF: from nerves to adipose tissue, from neurotrophines to metabokines. Riv Psichiatr 2009;44:79–87.
90.    Luther JA, Birren SJ. Neurotrophins and target interactions in the development and regulation of sympathetic neuron electrical and synaptic properties. Auton Neurosci 2009;151:46–80.
91.    Ziegenhorn AA, Schulte-Herbrüggen O, Danker-Hopfe H, et al. Serum neurotrophins – a study on the time course and influencing factors in a large old age sample. Neurobiol Aging 2007;28:1436–45.
92.    Browne SE, Lin L, Mattsson A, Georgievska B, Isacson O. Selective antibodyinduced cholinergic cell and synapse loss produce sustained hippocampal and cortical hypometabolism with correlated cognitive deficits. Exp Neurol 2001;170:36–47.
93.    Kilari A, Mehendale S, Pisal H, Panchanadikar T, Kale A, Joshi S. Nerve growth factor, birth outcome and pre-eclampsia. Int J Dev Neurosci 2011;29:71–5.
94.    Chaldakov G. The metabotrophic NGF and BDNF: an emerging concept. Arch Ital Biol 2011; 149:257–63.
95.    Hansen-Algenstaedt N, Algenstaedt P, Schaefer C, et al. Neural driven angiogenesis by overexpression of nerve growth factor. Histochem Cell Biol 2006;125:637–49.
96.    Sanchez-Patan F, Anchuelo R, Aller M, et al. Chronic prehepatic portal hypertension in the rat: is it a type of metabolic inflammatory syndrome. Lipids Health Dis 2008;13(7):4. http://dx.doi.org/10.1186/1476-511X-7-4.