Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2019

Инфектиране с човешки папиломен вирус. Теорията за троянския кон

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Мария Малинова


МУ-Пловдив, ФОЗ, Катедра „Акушерски грижи”, гр. Пловдив


Нарастват доказателствата, че заразяване с HPV е възможно и по неполов път, като предаване майка-дете в перинаталния период.

Инфектираната майка може да предаде инфекцията на нейното новородено по време на бременността, раждането, перинаталния период или по-късно. Вертикалното предаване може да стане най-вече при преминаване на плода през инфектирания родов канал. Вирусът може също да се предаде при асцендираща инфекция при преждевременно пукане на околоплодния мехур. Eлективното цезарово сечение не предпазва от предаване на вируса от HPV позитивна майка. Затова не се препоръчва поголовното му извършване при всички HPV DNA позитивни майки.

Критичният въпрос не е колко често децата се контаминират с HPV, а колко често те се инфектират с HPV. Рутинната HPV ваксинация за момичета и момчета трябва да започне на 11 или 12 години. Двете налични HPV ваксини в момента предпазват от инфекция с HPV 16 и HPV 18.

Има сигурни епидемиологични доказателства, че HPV се предава по полов път при възрастните. Но HPV инфекцията може да засегне бременната жена и новороденото. В последната декада се натрупаха данни, че при децата перинаталното предаване на инфекция, свързана с HPV, е особено важна. При жени в репродуктивна възраст честотата на HPV, открит в цервико-вагинална област, е между 25-40%[1].

При децата има няколко пътя за предаване на инфекцията с HPV. Инфектираната майка може да предаде инфекцията на нейното новородено по време на бременността, раждането, перинаталния период или по-късно. В проучване на Park и сътр. са изследвани общо 291 бременни жени в 36 г.с. за HPV DNA[1]. Положителните за HPV новородени са изследвани 6 месеца след раждането, за да се търси персистираща инфекция.

Честотата на вертикално предаване е 18%, като резултатите положително корелират с множествена HPV инфекция (p=0.003) и вагинално раждане (p=0.050). Честотата на съвпадение на генотипа при майка-фетус с вертикално предаване е 100%. Някои деца се изчистват 6 месеца след раждането. Вертикално предаване на HPV DNA от HPV инфектирани майки на новородено нараства при вагинално раждане и наличие на инфектирана шийка[1].

Koskimaa и сътр. се опитват да открият съвпадение на HPV генотипове между майката и новороденото и да открият рисковите фактори за вертикална трансмисия (ВТ) на HPV. HPV DNA се открива при 18% от носоглътката на новородени и при 16% проби от маточна шийка на майките[2]. Oрално HPV носителство при новородените е най-значимо свързано с откриване на HPV в плацентата (OR=14.0; 95% CI, 3.7-52.2; P=.0001). Връзката между кръв от пъпната връв и орално носителство на HPV е също значима при раждането (OR=4.7; 95% CI, 1.4-15.9; P=.015), но изчезва след 1 месец[2]. Децата имат по-добър HPV 16 специфичен пролиферативен T-клетъчен отговор отколкото техните майки. Децата на майки с наличие на преканцероза на маточната шийка CIN3 имат по-висока HPV 16 специфична цитокинна секреция от техните T-клетки от тези на своите майки[2]. По-високият HPV 16 специфичен отговор на децата, които не са започнали сексуален живот, от този на техните майки с CIN предполага, че едно ранно предаване на инфекцията може би води до развитие на предпазен имунитет. Точният механизъм не е ясен.

Jach R. и сътр. изследват честотата на вертикално предаване (ВТ) на HPV на новородените при HPV позитивни майки, както и рисковите фактори. При новородените наличието на нискорискови HPV DNA се открива в 30% и високорискови HPV DNA при 23%[3].


Пътища на предаване на HPV

Възможни са несексуални пътища на пренасяне, вкл. вертикално или хоризонтално пренасяне или авто­инокулация[4]. ВТ се дели на три групи според времето на пренасяне на инфекцията с HPV:

  • Периконцепция (времето около оплождането).
  • Пренатално (по време на бременността).
  • Перинатално (по време на раждането и веднага след това).

 
Предаване около концепцията

Предаване на HPV от баща към дете

HPV DNA се открива в 8-64% oт пробите на донорска сперма от асимптомни мъже. Оказва се, че и двете (семинална течност и сперматозоидите) съдържат HPV DNA. Нещо повече, HPV 16 е транскрипционно активен в сперматозоидите. HPV DNA се открива и в биопсичен материал от vas deferens[5]. HPV засяга подвижността на сперматозоидите и повишава случаите на астенозооспермия. Наличието на HPV у мъжа партньор в инфертилни двойки е свързано с по-висока честота на спонтанни аборти[5]. HPV променя параметрите на сперматозоидите, като не само намалява подвижността им, но така също променя pH на семенната течност и причинява фрагментация на ДНК на сперматозоидите[6]. Честотата на спермалната HPV инфекция варира между 2 и 31% при мъжете в общата популация и между 10 и 36% при мъже с необясним инфертилитет. Наличието на HPV в спермата е свързано и с наличие на антиспермални антитела[7].

Не може да се изключи присъствие на HPV в ендометриума по време на трофобластната инвазия. HPV DNA се открива и в по-горните органи на гениталния тракт, дори в яйчници, но значимостта на тези открития са все още несигурни. Досега няма проучване, доказващо наличие на HPV в яйцеклетка[4].


Пренатално предаване

HPV DNA положителни деца се раждат и от HPV-негативни майки. Не може да се изключи обаче контаминация в болницата. Важно е да се отбележи, че Ц.С. не може напълно да предпази новороденото от HPV. Хематогенно предаване на инфекцията HPV към плода остава неясно.

Има обаче съобщения за наличие на HPV DNA в мононуклеарни клетки в периферна кръв. HPV DNA се открива в пакетирана замразена кръв[4].

Друг път за интраутеринно предаване на HPV е асцендираща инфекция от майчиния генитален тракт през малки наранявания на феталните ципи или чрез плацентата. Има положителна корелация между степента на цервикалните лезии и наличието на HPV DNA в околоплодната течност като следствие от асцендентна инфекция[4-7].

Tрофобластните клетки доказано пропускат HPV. HPV 11, 16, 18 и 31 могат да завършат своя жизнен цикъл в култура от плацентарен трофобласт. HPV намалява и броя на трофобластните клетки (в дозозависим начин по пътя на апоптоза) и адхезия на трофобласт – ендометриум[4].

Tези in vitro проучвания подкрепят хипотезата, че част от спонтанните аборти може би се причиняват от HPV инфекция на трофобласта.

Предишни проучвания свързват HPV инфекцията на плацентата с някои спонтанни аборти, генетични аномалии на плода и спонтанно преждевременно раждане. Напоследък някои автори успяват да открият HPV 16 и 18 в синцитиотрофобласта с техника, откриваща едно HPV копие на клетка[5].

Откриването на HPV DNA в проби от плацента варира от 0% дo 42.5% и включва HPV типове 6, 16 и 83. Някои от HPV+ проби плацента са взети при Ц.С. Ако плацентата е HPV+, рискът за новороденото да е носител на oрален HPV при раждането нараства 8.6 пъти. (p=0.001, 95% CI 2.73–27.13)[5].

Rombaldi и съавт. намират плацентарна инфекция при 23% и трансплацентарно предаване при 12% от случаите. Авторите намират в материал от плацента три пъти по-често HPV DNA сред пушачки или някога пушили жени в сравнение с жени, които никога не са пушили (6.4% срещу 2.1%)[8]. Интересно, в ново проучване на Fedrizzi и съавт., HPV DNA е откривана 3.5 пъти по-често в нормален ендометриум при пушачки в сравнение с непушачки (25% срещу 7%)[9].


Пренатално предаване

Кръв в пъпната връв и HPV

Проучвания намират HPV DNA в кръвта на пъпната връв, вариращи от 0% дo 13.5%. HPV + кръв в п.в. е значимо свързана с патология на майчиния Pap тест (OR = 5.0, 95% CI 1.39–18.18, p=0.024). При HPV + кръв в п.в. рискът за новородените за носителство на генитална HPV DNA при раждането нараства 4 пъти и за орална HPV DNA 4.4 пъти. Анамнеза за генитални кондиломи е единственият независим рисков фактор за наличие на HPV в кръвта на п.в. (OR=4.0, 95% CI 1.09–14.54, p=0.036). Честотата на откриване на HPV DNA у новородените не се различава от начина на родоразрешение[10].

Околоплодна течност и HPV

Честотата на HPV DNA в о.т. варира от 15% до 65%. Перинаталното вертикално инфектиране на плода най-вероятно се дължи на близкия контакт на плода с инфектираната шийка и вагиналните клетки на майката при раждането. Потвърждението е изолиране на HPV DNA от ларингеален аспират от новородените. Съвпадението между инфекция с HPV на майката и на детето е 39%, с граници между 0.2% и 73%[10].


Вертикално предаване на HPV

HPV DNA се открива различно (Фиг. 1) при новородени според наличие или липса на HPV DNA у майката антенатално, в различен срок на бременността по триместри[11].

Фигура 1: HPV DNA при новородени според наличие или липса на HPV DNA у майката антенатално в различен срок на бременността по триместри

     

Хоризонтално предаване

Проучвания приемат, че орална HPV инфекция при деца на HPV негативни майки може да се обясни с хоризонтално предаване на HPV:

  • При кърмене от млякото.
  • При целувка.
  • При контакт с хората, обгрижващи детето.

  
Aвтоинокулация

Aвтоинокулация на HPV означава пренасяне на инфекцията от една част на тялото на друга[10]. Martinelli и съавт. изследват наличието и генотиповете HPV инфекция, изолирани от оралната мукоза (Фиг. 2). Материалът е взет от орално-фарингеалната област на 177 новородени на възраст 0-6 месеца. HPV-DNA е открита чрез PCR. HPV инфекция е открита при 25 деца (14%), като анализът показва 8 различни генотипа, 5 от които принадлежат към високорискови HR-HPV типове (HPV 16, 18, 31, 33 и 58) и два към мукозни нискорискови LR-HPV типове (HPV 81 и 84).

Фигура 2: HPV genotypes изолирани от орална мукоза при деца 0-6 мес.

Tези данни показват наличие на HPV в оралната мукоза на новородени[11].

Онкогенната стратегия „Tроянски кон” на HPV вирусите добива все по-голяма популярност. Подобно но Троянски кон, тиха инфекция на hrHPV в детството може би са ключът за персистирането на HPV вирусите в човешките тъкани, като бял дроб и гърдите[12,13]. Хипотезата, че децата са уникален резервоар на „тихи” hrHPVs, подобно на Троянски кон, ще трябва да се изследва в бъдеще[12,13].

Възможни ефекти на HPV инфекция в детството в човешката онкогенеза

В момента има достатъчно доказателства да се приема теорията, че високорискови hrHPV могат да се предават от майка на дете перинатално.

Повечето от мукозните високорискови HPV инфекции при децата са тихи инфекции в тяхната устна кухина. Имайки предвид наличието на hrHPV в тъкани на гърдите и белия дроб, е актуален въпросът за ролята на детството в пренасянето на високорисковите HPV. Предполагаемият път е следният. Отначало hrHPV може би инфектира маточната шийка и инфекцията може да персистира по време на бременността. Втората стъпка на пренасянето на инфекцията включва пренасяне на hrHPV инфекцията от маточната шийка в оралната мукоза на новороденото. Tова предаване може да стане перинатално или чрез майчиното мляко. Много проучвания доказват, че майката може да предаде инфекцията с hrHPV на новороденото чрез плацентата или кръвта в пъпната връв. Рано в живота hrHPV инфекция може или да се изчисти или да остане „тиха” и да персистира дълго време. Не е ясно как hrHPV достига и инфектира тъканите на белия дроб и гърдите. Предполага се, че инфекцията с hrHPV в детството може би е отговорна за първите стъпки за развитие на карцинома[12,13]. Предположението, че децата може би са резервоар на тиха hrHPV инфекция подобно на „Троянски кон”, трябва да се изследва в бъдеще[14].


Переспективи

Рутинната HPV ваксинация за момичета и момчета трябва да започне на 11 или 12 години. Двете налични HPV ваксини в момента предпазват от инфекция с HPV 16 и HPV 18. Tези два типа причиняват около 70% oт всички предракови заболявания и карциноми на маточната шийка, както и много други карциноми, като на ануса, перис, вулва, влагалище, фаринкс, ларинкс и др. Gardasil 9 спомага за предпазване от 4 типа HPV (16, 18, 6 и 11) плюс пет други високорискови типове: 31, 33, 45, 52 и 58. Заедно тези типове са отговорни за около 90% oт цервикалните карциноми. В Австралия ваксинационната програма с четиривалентната ваксина започна през 2007 г. и обхваща момичета и момчета. При тези темпове на ваксиниране и скрининг с ПАП тест, ракът на маточната шийка ще бъде елиминиран като социален проблем за 20 години. Ново проучване предполага, че честотата на цервикалния карцином ще падне под 6 на 100 000 още през 2022 г. означаващо, че скоро той ще се приема за рядък карцином. Честотата ще продължи да пада до под 4 на 100 000 от 2035 г. Данните показват, че Австралия е на път да стане първата страна в света, елиминирала рака на маточната шийка, благодарение на ефективното прилагане на ваксина и стройна скринингова програма[15]. На този фон ми е срамно и тъжно да отбележа, че от започване на програмата за безплатна ваксинация на български момичета от 2012 г., през 2018 г. ваксинираните девойки у нас са 14% от подлежащите на ваксиниране! Има върху какво да се замислим българските лекари (акушер-гинеколози, семейни лекари, педиатри), когато майките ни зададат въпроса „Да ваксинирам ли дъщеря си?”
  
 
  
  
  
 
книгопис:
1.    Park H., Lee S.W., Lee I.H., et al. Rate of vertical transmission of human papillomavirus from mothers to infants: Relationship between infection rate and mode of delivery. Virology Journal 2012, 9:80.
2.    Koskimaa H.M., Paaso A.E., Welters M.J.P., et al. Human papillomavirus 16 E2-, E6- and E7-specific T-cell responses in children and their mothers who developed incident cervical intraepithelial neoplasia during a 14-year follow-up of the Finnish Family HPV cohort. 2012, J Pediatr 160:(5): 837–843.
3.    Jach R., Dumin M., Radoń-Pokracka M. et al. Vertical transmission of HPV in pregnancy. A prospective clinical study of HPV-positive pregnant women. Ginekol Pol. 2014, 85:(9):672-676.
4.    Syrjänen S. Current concepts on human papillomavirus infections in children. APMIS. 2010,118:(6-7):494-509.
5.    Laprise C., Trottier H., Monnier P., et al. Prevalence of human papillomaviruses in semen: a systematic review and meta-analysis Hum Reprod 2014, 29:(4): 640-651.
6.    Foresta, M., Noventa L.T., Gizzo S., et al. HPV‐DNA sperm infection and infertility: from a systematic literature review to a possible clinical management proposal. Andrology 2015, 3:(2): 163–173.
7.    Gizzo S., Ferrari B., Noventa M., et al. Male and Couple Fertility Impairment due to HPV-DNA Sperm Infection: Update on Molecular Mechanism and Clinical Impact-Systematic Review. BioMed Research International Vol. 2014,1-12.
8.    Rombaldi R.L., Serafini E.P., Mandelli J., et al. Transplacental transmission of Human Papillomavirus. Virol J. 2008; 5: 106.
9.    Fedrizzi E.N. Laureano ,J.K., Schlup C., et al. Human Papillomavirus Infection in HIV Positive Women. DST – J bras Doenças Sex Transm 2011;23(4):210-214.
10.     Freitas A. C., Mariz F. C., Silva M. A. R., et al. Human Papillomavirus Vertical Transmission: Review of Current Data. Clin Infect Dis. 2013, 1-6
11.    Martinelli M., Zappa A., Bianchi S., et al. Human papillomavirus (HPV) infection and genotype frequency in the oral mucosa of newborns in Milan, Italy. Clinical Microbiology and Infection 2012, 18:(6): E197-E199.
12.    Mammas I.N., Sourvinos G., Spandidos D.A. Human papilloma virus (HPV) infection in children and adolescents. Eur. J. Pediatr. 2009, 168:(3), 267–273.
13.    Mammas I.N., Sourvinos G., Spandidos D.A. The 'Trojan Horse' Oncogenic Strategy of HPVs in Childhood. Future Virology. 2013;8(8):801-808.
14.    Boda D., Docea A.O., Calina D., et al. Human papilloma virus: Apprehending the link with carcinogenesis and unveiling new research avenues (Review). Int J Oncol. 2018, 52:(3): 637–655.
15.    Hall M.T., Simms K.T., Lew Jie-Bin., et al. The projected timeframe until cervical cancer elimination in Australia: a modelling study. The Lancet Public Health 2019, 4:e19–27.