Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Фокусиран ултразвук за лечение на Паркинсонова болест

виж като PDF
Текст A
акад. Иван Миланов
Катедра по неврология, МУ-София, МБАЛНП „Св. Наум”, гр. София


Медикаментозната терапия на двигателните нарушения не винаги води до задоволителни резултати, което е наложило прилагането на инвазивни неврохирургични методи. Стереотаксичната аблационна хирургия и дълбоката мозъчна стимулация (DBS) се прилагат рутинно, но имат своите ограничения и усложнения, което налага търсенето на по-малко инвазивни методи. Фокусираният ултразвук (FUS) навлиза все повече в клиничната практика за лечение на двигателните нарушения. Фокусираната ултразвукова таламотомия под контрол на МРТ (MRgFUS) е неинвазивна процедура. Интензивността на страничните ефекти (нарушения на сетивността и походката) е максимална през първата седмица след интервенцията, когато има перилезионен оток. През 2018 г. MRgFUS на таламуса е одобрен за лечение на предимно треморна форма на Паркинсонова болест. Определянето на оптималната мозъчна област за лечение на Паркинсоновата болест продължава да бъде спорно въпреки натрупания опит с дълбока мозъчна стимулация и стереотаксично предизвикани лезии.

В заключение, прилагането на фокусиран ултразвук предоставя нови възможности за симптоматично лечение при Паркинсонова болест.

Симптоматичното лечение с фокусиран ултразвук е минимално инвазивно и вероятно скоро ще измести рутинните инвазивни неврохирургични техники.

Паркинсоновата болест е инвалидизиращо двигателно нарушение, което прогресивно нарушава ежедневните активности на пациентите.

Медикаментозното лечение е ефективно през първите 10 години от началото на заболяването, след което двигателните усложнения водят до сериозна инвалидизация. След този момент медикаментозната терапия на Паркинсоновата болест не винаги дава задоволителни резултати, което е наложило прилагането на инвазивни неврохирургични методи.

Хирургичното лечение на Паркинсоновата болест датира от тридесетте години на ХХ век, когато са правени опити за повлияване на симптомите чрез лезии на gyrus precentralis[21]. По-късно опитите продължават с лезии на пирамидния път, включително в гръбначния мозък, capsula interna и мозъчните крачета. По-късно става ясно, че лезиите трябва да засягат екстрапирамидната система и след 1947 г. започват стереотаксичните операции. През 1952 г. се провежда първата палидотомия[21]. Става ясно, че стереотаксичните лезии на вентролатералното таламично ядро (Vim) повлияват паркинсоновия тремор. Субталамичното ядро при Паркинсонова болест е хиперактивно и оказва засилена инхибиция към мозъчната кора и ствола[21]. Прилагането на субталамотомия повлиява не само тремора, но и мускулната ригидност и акинезията[1]. Палидотомията чрез стереотаксична интервенция на GPi също повлиява контралатерално основните паркинсонови симптоми и дискинезиите, настъпили вследствие на лечението на Паркинсоновата болест[15].

След започване на лечението с леводопа през шестдесетте години на миналия век неврохирургичните интервенции остават на заден план.

Дълбоката мозъчна стимулация (DBS) напълно измества стереотаксичните лезии поради по-малкото странични ефекти[21]. Сега дълбоката мозъчна стимулация на вентралното интермедиерно ядро (Vim) на таламуса, субталамичното ядро и globus pallidus internus (GPi) се прилагат рутинно за повлияване на двигателните симптоми на Паркинсоновата болест[3]. Все пак DBS (като отворена хирургична мозъчна интервенция) носи риска от мозъчно кървене и инфекции[21].

Стереотаксичната аблационна хирургия и дълбоката мозъчна стимулация (DBS) имат своите ограничения и усложнения, което налага търсенето на по-малко инвазивни методи. Аблационните лезии се прилагат по-рядко, защото са невъзвратими, за разлика от DBS[24]. Въпреки че DBS е по-малко инвазивна процедура, могат да възникнат инфекции (4%), когнитивни нарушения (4%), дизартрия (4%), влошаване на походката (3.8%), ажитираност (1.6%), мозъчно кървене (3%), разместване на електродите (2.2%) и суицидитет (9.3%). По-леките усложнения (като главоболие, обърканост, халюцинации, гадене и повръщане и епилептични припадъци) преминават до няколко седмици след хирургичната интервенция[24]. Предимството на метода е, че пациентите могат сами да пускат и спират стимулатора, могат да настройват силата, честотата и продължителността на импулсите.

Поради страничните ефекти от DBS и нежеланието на повечето пациенти да се подложат на хирургична интервенция, широко приложение намира прилагането на Duodopa. Представлява стабилизиран и концентриран гел, водна суспензия от микронизирана levodopa/carbidopa,   в съотношение 20/5 mg/ml в 2.92% карбоксиметилцелулозна смес. По този начин в стандартна 100 ml касета се съдържа 2 000 mg леводопа, достатъчна за денонощното лечение на повечето пациенти[90]. Гелът има физическа и химична стабилност, необходима за дълготрайна ентерална терапия[250]. Съхранява се в касети за еднократна употреба, които се прикрепят към инфузионна помпа. Касетите могат да се съхраняват в хладилник (2-8˚С) в продължение на 15 седмици. Подава се чрез портативна дуоденална инфузионна система, посредством перкутанна ендоскопска гастростомия. Инфузионната помпа е програмирана, за да се индивидуализира дозирането и титрирането. За да се избегне излишна оперативна интервенция, преди поставянето на дуоденалната система се тества повлияването на пациента чрез назодуоденална сонда. Преминаването от перорална към дуоденална терапия се базира на дневната доза, с която пациентът е бил лекуван.

Първоначалната доза е между 20 и 120 mg/час. За да се достигне бързо steady-state, се използва сутрешна болусна доза между 40 и 200 mg.

След това се поддържа постоянна концентрация чрез индивидуализирана инфузия. Както сутрешната, така и поддържащата доза се оптимизират през първите 7 дни, когато медикаментът се подава все още чрез назодуоденална сонда, за да се постигне оптималното възможно състояние на пациента. Чрез интрадуоденалното приложение се постигат плазмени концентрации, които са сходни на тези, получени чрез продължителна интравенозна инфузия[240].

Проведени са над 20 клинични проучвания на ефективността на Duodopa[240]. Данните показват, че клиничната ефективност от интрадуоденалното приложение е сходна на дълбоката мозъчна стимулация на субталамичното ядро[240]. Клиничният ефект от прилагането на Duodopa е намаляване на двигателните флуктуации и дискинезии по сила и продължителност[90,180]. Двигателните флуктуации и дискинезиите се подобряват с 20-40%[2*]. Подобрението е по-силно изразено при пациенти с по-тежко изразени симптоми (по-високи стойности по UPDRS).

Страничните реакции не се различават от тези при пероралното лечение с леводопа[90]. Допълнително могат да се появят усложнения,  свързани с перкутанната гастро­стома и с разместване на интестиналната тръба. Те водят до внезапно влошаване на симптомите[3*].

Третата ера в хирургичното лечение на Паркинсоновата болест настъпва с развитието на транс­краниалния фокусиран ултразвук[21].

Прилагането на високоинтензитетен фокусиран ултразвук за предизвикване на дискретни интракраниални лезии се обсъжда отдавна[13,21].

Първоначално методиката е изиск­вала краниотомия за създаване на акустичен прозорец. По-късно, с въвеждането на модерните транс­дюсери, тази необходимост отпада, а високорезолюционното изобразяване в реално време чрез МРТ позволява прецизно локализиране на лезиите[21]. Фокусираният високоинтензитетен ултразвук предизвиква локално повишаване на температурата и термална аблация в мозъчната тъкан[12]. Магнитно-резонансната термометрия дава възможност за мониториране на локалната температура по време на интервенцията и верификация на таргетните структури[6].

Фокусираният ултразвук (FUS) навлиза все повече в клиничната практика за лечение на неврологичните заболявания и особено на двигателните нарушения[11]. Прилагането на тази технология е технически трудно, защото изисква сониране на мозъка през черепа, който абсорбира и изкривява енергията на звуковите вълни. Таламусът и ядрата на базалните ганглии са разположени в центъра на главата, отдалечени от черепа, което затруднява доставянето на звукова емисия с достатъчна енергия и точност, за да се осъществи необходимата аблация[11].

Първите съобщения за повлияване на тремора при Паркинсонова болест чрез MRgFUS на контралатералното Vim ядро на таламуса датират от 2015 г.[23]. Амплитудата на тремора намалява с близо 50%, но при някои пациенти ефектът е бил временен. Най-честият преходен страничен ефект е бил нестабилност на походката[23]. Други проучвания потвърждават ефективността на процедурата за повлияване на тремора, като преходните странични ефекти са основно парестезии и атаксия на походката[10,16]. Прилагането на MRgFUS на субталамичното ядро повлиява тремора и ригидността и в по-малка степен акинезията[20]. Преходните странични ефекти включват предимно не­стабилност на походката.

Палидотомията чрез прилагане на MRgFUS на GPi повлиява основните паркинсонови симптоми и дискинезиите контралатерално[17].

Преходните странични ефекти включват основно атаксия на походката.

През 2018 г. MRgFUS на таламуса е одобрен от FDA за лечение на предимно треморна форма на Паркинсонова болест[4]. Определянето на оптималната мозъчна област за лечение на Паркинсоновата болест продължава да бъде спорно въпреки натрупания опит с дълбока мозъчна стимулация и стереотаксично предизвикани лезии[21]. Най-голям опит в симптоматичното лечение е натрупан с таламотомията, докато със субталамотомията и палидотомията опитът е по-малък и проучванията продължават. Субталамотомията може да предизвика хореобализъм, което ограничава нейното приложение. Субталамичната DBS обаче е най-често използваната процедура за лечение на паркинсоновите симптоми и дискинезиите и се предпочита пред палидарната стимулация. Освен това нейното двустранно приложение по-рядко води до атаксия и говорни нарушения, за разлика от палидотомията и таламотомията[21]. Необходими са още клинични проучвания с MRgFUS субталамотомия и палидотомия за повлияване на паркинсоновите симптоми.

В заключение, прилагането на фокусиран ултразвук предоставя нови възможности за симптоматично лечение при някои двигателни нарушения. Симптоматичното лечение с фокусиран ултразвук е минимално инвазивно и вероятно скоро ще измести рутинните инвазивни неврохирургични техники.

 
 
 

 
книгопис:
1.    Alvarez, I., Macias, R., Pavon, N., López, G., Rodríguez-Oroz, M.C., Rodríguez, R., Alvarez, M., Pedroso, I., Teijeiro, J., Fernández, R., Casabona, E., Salazar, S., Maragoto, C., Carballo, M., García, I., Guridi, J., Juncos, J.L., DeLong, M.R., Obeso, J.A. Therapeutic efficacy of unilateral subthalamotomy in Parkinson's disease: results in 89 patients followed for up to 36 months. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2009, 80, 9, 979-985.
2*.  Annic, A., Devos, D., Seguy, D., Dujardin, K., Destee. A., Defebvre, L. Interets de la stimulation dopaminergique continue par Duodopa dans la maladie de Parkinson evoluee: efficacite ́ et tolerance. Revue neurologique, 2009, 165, 718-727.
3*.  Antonini, A., Chaudhuri, K. R., Martinez-Martin, P., Odin, P. Oral and infusion Levodopa-based strategies for managing motor complications in patients with Parkinson’s disease. CNS Drugs, 2010, 24, 2, 119-129.
3.    Blomstedt, P., Hariz, G.M., Hariz, M.I. Pallidotomy versus pallidal stimulation. Parkinsonism Relat. Disord., 2006, 12, 296-301.
4.    Bond, A.E., Shah, B.B., Huss, D.S., Dallapiazza, R.F., Warren, A., Harrison, M.B., Sperling, S.A., Wang, X.Q., Gwinn, R., Witt, J., Ro, S., Elias, W.J. Safety and efficacy of focused ultrasound thalamotomy for patients with medication-refractory, tremor-dominant Parkinson disease: a randomized clinical trial. JAMA Neurol., 2017, 74, 1412-1418.
5.    Chang, W.S., Jung, H.H., Kweon, E.J., Zadicario, E., Rachmilevitch, I., Chang, J.W. Unilateral magnetic resonance guided focused ultrasound thalamotomy for essential tremor: practices and clinicoradiological outcomes. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 2015, 86, 257-264.
6.    Cline, H.E., Hynynen, K., Hardy, C.J., Watkins, R.D., Schenck, J.F., Jolesz, F.A. MR temperature mapping of focused ultrasound surgery. Magn. Reson. Med., 1994, 31, 6, 628–636.
7.    Deuschl, G., Raethjen, J., Hellriegel, H., Elble, R. Treatment of patients with essential tremor. Lancet Neurol., 2011, 10, 148-161.
8.    Elias, W.J., Khaled, M., Hilliard, J.D., Aubry, J.F., Frysinger, R.C., Sheehan, J.P., Wintermark, M, Lopes, M.B. A magnetic resonance imaging, histological, and dose modelling comparison of focused ultrasound, radiofrequency, and Gamma Knife radiosurgery lesions in swine thalamus. J. Neurosurg., 2013, 119, 307-317.
9.    Elias, W.J., Lipsman, N., Ondo, W.G., Ghanouni, P., Kim, Y.G., Lee, W., Schwartz, M., Hynynen, K., Lozano, A.M., Shah, B.B., Huss, D., Dallapiazza, R.F., Gwinn, R., Witt, J., Ro, S., Eisenberg, H.M., Fishman, P.S., Gandhi, D., Halpern, C.H., Chuang, R., Pauly, K.B., Tierney, T.S., Hayes, M.T., Cosgrove, G.R., Yamaguchi, T., Abe, K., Taira, T., Chang, J.W. A randomized trial of focused ultrasound thalamotomy for essential tremor. N. Engl. J. Med., 2016, 375, 730-739.
10. Fasano, A., Linas, M., Munhoz, R.P., Hlasny, E., Kucharczyk, W., Lozano, A.M. MRI-guided focused ultrasound thalamotomy in non-ET tremor syndromes. Neurology, 2017, 89, 771-775.
11. Fishman, P., Lipsman, N. Focused ultrasound as an evolving therapy for Parkinson’s disease. Movement Disorders, 2019, 34, 9, 1241-1242.
12. Foffani, G., Trigo-Damas, I., Pineda-Pardo, J.A., Blesa, J., Rodríguez-Rojas, R., Martínez-Fernández, R., Obeso, J.A. Focused ultrasound in Parkinson's disease: A twofold path toward disease modification. 2019, 34, 9, 1262-1273.
13. Fry, W.J., Mosberg, W.H. Jr, Barnard, J.W., Fry, F.J. Production of focal destructive lesions in the central nervous system with ultrasound. J. Neurosurg., 1954, 11, 471-478.
14. Goldman, M.S., Kelly, P.J. Stereotactic thalamotomy for medically intractable essential tremor. Stereotact. Funct. Neurosurg., 1992, 58, 22-25.
15. Gross, R.E. What happened to posteroventral pallidotomy for Parkinson’s disease and dystonia. Neurotherapeutics, 2008, 5, 281-293.
16. Ito, H., Fukutake, S., Yamamoto, K., Yamaguchi, T., Taira, T., Kamei, T. Magnetic resonance imaging-guided focused ultrasound thalamotomy for Parkinson’s disease. Intern. Med., 2018, 57, 7, 1027-1031.
17. Jung, N.Y., Park, C.K., Kim, M., Lee, P.H., Sohn, Y.H., Chang, J.W. The efficacy and limits of magnetic- resonance-guided focused ultrasound pallidotomy for Parkinson's disease: a phase I clinical trial. J. Neurosurg., 2018.
18.  Karakatsani, M.E, Blesa, J., Konofagou, E.E. Blood-brain-barrier opening with focused ultrasound in experimental model of Parkinson’s disease. Movement Disorders, 2019, 34, 9, 1252-1261.
90. Kurlan, R., Rubin, A.J., Miller, C., Rivera-Calimlim, L., Clarke, A., Shoulson, I. Duodenal delivery of levodopa for on-off fluctuations in parkinsonism: preliminary observations. Annals of Neurolfgy, 1986, 20, 2, 262-265.
19. LeWitt, P.A., Lipsman, N., Kordower, J.H. Focused ultrasound opening of the blood-brain barrier for treatment of Parkinson's disease. Mov. Disord., 2019, 34, 9, 1274-1278.
20. Martinez-Fernandez, R., Rodriguez-Rojas, R., Del Alamo, M., Hernández-Fernández, F., Pineda-Pardo, J.A., Dileone, M., Alonso-Frech, F., Foffani, G., Obeso, I., Gasca-Salas, C., de Luis-Pastor, E., Vela, L., Obeso, J.A. Focused ultrasound subthalamotomy in patients with asymmetric Parkinson's disease: a pilot study. Lancet Neurol., 2018, 17, 1, 54-63.
21. Moosa, S., Martinez-Fernandez, R., Elias, J., del Alamo, M., Eisenberg, H.M., Fishman, P.S. The role of high-intensity focused ultrasound as a symptomatic treatment for Parkinson’s disease. Movement Disorders, 2019, 34, 9, 1243-1251.
22. Price, R.J., Fisher, D.G., Suk, J.S., Hanes, J., Ko, H.S., Kordower, J.H. Parkinson's disease gene therapy: Will focused ultrasound and nanovectors be the next frontier? Mov. Disord., 2019, 34, 9, 1279-1282.
240. Samanta, J. Quality of life in advanced Parkinson’s disease patients treated with levodopa infusion therapy. European Neurological Review, 2008, 3, 2, 22-24.
250. Samanta, J., Hauser, R.A. Duodenal levodopa infusion for the treatmant of Parkinson’s disease. Expert Opinion Pharmacother., 2007, 8, 5, 657-664.
23.  Schlesinger, I., Eran, A., Sinai, A. Erikh, I., Nassar, M., Goldsher, D., Zaaroor, M. MRI guided focused ultrasound thalamotomy for moderate-to-severe tremor in Parkinson’s disease. Parkinsons Dis., 2015, 219149.
24.  Vedam-Mai, V., Bernal, O., Okun, M.S. Overview of surgical treatment possibilities in hyperkinetic disorders. In: Hyperkinetic movement disorders. Differential diagnosis and treatment. Albanese, A., Jankovic, J. eds., Oxford, Wiley-Blackwell, 2012, 49-69.
25. Wintermark, M., Druzgal, J., Huss, D.S., Khaled, M.A., Monteith, S., Raghavan, P., Huerta, T., Schweickert, L.C., Burkholder, B., Loomba, J.J., Zadicario, E., Qiao, Y., Shah, B., Snell, J., Eames, M., Frysinger, R., Kassell, N., Elias, W.J. Imaging findings in MR imaging-guided focused ultrasound treatment for patients with essential tremor. Am. J. Neuroradiol., 2014, 35, 891-896.
26. Zesiewicz, T.A., Elble, R., Louis, E.D., Hauser, R.A., Sullivan, K.L., Dewey, R.B Jr., Ondo, W.G., Gronseth, G.S., Weiner, W.J., Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: therapies for essential tremor: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2005, 64, 2008-2020.