Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Оптимизиране на лечението на метастазирал HER2-позитивен рак на гърдата с нови лекарствени комбинации

виж като PDF
Текст A
-р Желязко Арабаджиев
Отделение по медицинска онкология, Аджибадем Сити Клиник МБАЛ „Токуда”, гр. София


Ключови думи: рак на гърдата, HER2-позитивен рак на гърдата, анти-HER2-терапия, trastuzumab, pertuzumab, emerging therapies, нови терапии, trastuzumab-emtansine, ado-emtansine, T-DM1, CDK4/6, tucatinib, margetuximab, trastuzumab-deruxitecan, abemaciclib

 
Увод

През последните две десетилетия, се наблюдава огромен напредък в терапевтичните режими за лечение на експресиращия рецептор за човешкия епидермален растежен фактор (human epidermial growth factor receptor HER2) рак на гърдата. Моноклоналните антитела trastuzumab, pertuzumab, тирозинкиназните инхибитори (като lapatinib), както и конюгираните лекарствени препарати (като ado-trastuzumab) се използват широко в съвременното лечение на този подвид рак. Анти-HER2 терапията, доскоро прилагана само в напреднало, метастатично заболяване на гърдата, вече се наложи като утвърден стандарт в адювантното лечение (последващо хирургичната интервенция), но и в неоадювантното (предоперативно) такова. През 2019 г. на редица световни форуми, посветени на рака на гърдата (ASCO, ESMO, SABCS), бяха съобщени положителни резултати за нови лекарствени препарати за метастазирал HER2 позитивен рак на гърдата: моноклонални антитела (margetuximab), тирозинкиназни инхибитори (tucatinib), лекарствени конюгати (trastuzumab-deruxitecan) и комбинация от инхибитори на сигнални пътища (CDK4/6 и HER2). Доказано бе превъзходството им по отношение на стандартните към момента лекарствени подходи при този подтип на болестта, като в някои единични случаи, дори на този късен етап от авансиралото заболяване, тези нови лекарства доведоха до постигане на пълен отговор към терапията.

Ракът на гърдата е хетерогенно заболяване, което може да се раздели на няколко субтипа с различни клинични характеристики, съответно чувствителност към терапия и с различна прогноза[1,2]. Рецепторът за човешкия епидермален растежен фактор (HER2) нормално е свръхекспресиран в 20-25% от случаите на рак на гърдата. Множество клинични изпитвания досега са доказали, че HER2 е ефективен терапевтичен таргет (мишена) в лечението на рака на гърдата[3]. Установено е, че HER2 онкогенът играе важна роля в растежа и прогресията на рака на гърдата.

Чрез имунохистохимично изследване на биопсичен материал, според характеристиките на естроген и прогестероновите рецептори (ER и PR) и на рецептора за HER2, са обособени 4 молекулярни типа рак на гърдата[4,5] – ER/PR позитивните луминален А и луминален В (като последният може да бъде HER2  без или със свръхекспресия на рецетора); нелуминален (без експресия на ER/PR) HER2 позитивен; и т.нар. тройно-негативен, при който липсва експресия и на трите вида рецептори[6].

HER2 онкогените (HER2, HER2/neu, c-erbB) са локализирани върху 17-тата хромозома[13] и са открити през 1984 г. от Weinberg и колеги[14].

Главната функция на HER2-онкогена е да кодира трансмембранната рецепторна тирозинкиназа[8,9]. При сравнение с HER2 негативния рак на гърдата, HER2 позитивният е по-агресивен подтип, който се демонстрира със своеобразна епидемиологична, клинична и прогностична характеристика, както и с по-лош отговор към химиотерапия (Фиг. 1).

Фигура 1: PFS и OS на пациенти с метастатичен HER2 позитивен рак на гърдата – историческо развитие на въвеждане на нови лекарствени препарати, Mendes et al. Br Can Res, 2015

 
Амплификацията на HER2 гените при рака на гърдата е тясно свързан с мултипликацията на туморните клетки и инвазията им, което от своя страна води до локална или с далечно метастазиране прогресия на болестта[10,11]. Амплификацията на HER2 гените се свързва с пролиферацията и прогресията на определени агресивни мамарни клетки, които са резултат от сигнално-медиирания път на PI3K/AKT и Ras/Raf/ MEK/MAKP пътищата[11], които, от своя страна, определят неблагоприятните биологични характеристики и клинично развитие.

Човешкият епидермален растежен фактор (Erb) се състои от четири различни рецептора[8,12]. Единият от четирите HER2, играе важна роля като прогностичен фактор при авансирало заболяване и наличие на метастази в лимфните възли[13,14] (Фиг. 2). Свръхекспресията на HER2 се асоциира с намалена обща преживяемост от този подвид на рака на гърдата[7]. HER2 рецепторната експресия също така се свързва с висока пролиферативна активност на туморните клетки и ранно метастазиране в лимфните възли[15,16].

Фигура 2: Схематично изобразяване на семейството на човешкия епидермален растежен фактор и лиганди. Формирането на различни хомо- и хетеродимери се индуцира от специфични лиганди, отключващи активацията на различни адаптори, водещо до активацията на множество сигнални трансдукторни пътища

 
Свръхекспресията на HER2 рецептора при рака на гърдата може да доведе до възникване на резистентност към лекарствени режими, несъдържащи препарати от групата на антрациклините или паклитаксела[17]. В допълнение, HER2 позитивните случаи и позитивни ER и/или PR, имат по-лош отговор към лечение с ендокринна (хормонална) терапия[18]. Анти-HER2 терапиите от последните десетина години, значително подобриха общата преживяемост при пациентите с HER2 позитивно заболяване[13].


Анти-HER2 лекарствени препарати

Към момента в клиничната практика в Европа и в България, следните анти-HER2 препарати намират приложение при HER2 позитивния рак на гърдата.

Trastuzumab е най-продължителният прилаган досега препарат от тази група, като през последните две години и в България, следвайки ситуацията в САЩ и Европа, се появиха биоподобни аналози на това моноклонално антитяло, които обаче все още навлизат в широката практика.

Trastuzumab е моноклонално IgG антитяло, захващащо се за ECD на HER2 трансмембранния рецептор, като така блокира лиганд-независимата димеризация на рецептора[19]. Други подозирани механизми на унищожаване на туморната клетка, които trastuzumab притежава, са инхибиция на downstream сигнализацията и на ангиогенезата, индуциране на клетъчно-дележен арест и апоптоза и влияние върху репаративните процеси на двойноверижната ДНК[20-22].

Pertuzumab е човешко моноклонално рекомбинантно антитяло, което възпрепятства хетеродимеризацията на HER2 с HER3, като прекъсва лиганд зависимите HER3 сигнални пътища[23] (Фиг. 3).

Фигура 3: Trastuzumab и Pertuzumab се свързват за различни региони на HER2. Trastuzumab инхибира HER2 активността, но не инхибира хетеродимеризацията. Pertuzumab има възможността да се свързва за екстрацелуларниая димеризационен субдомейн на HERE2 рецептора, намаляващ сигналните събития като блокира хетеродимеризацията с другите HER рецептори

 
В допълнение на trastuzumab, per­tu­zu­mab отключва ADCC реакция и се свързва с HER2 на различно ECD от trastuzumab[24]. Самостоятелно pertuzumab има недостатъчен ефект, но в комбинация с trastuzumab настъпва синергизъм в действието и много по-пълно потискане на HER2 сигнален път[25]. Затова в настоящата кратка характеристика на продукта се препоръчва комбинираното му приложение заедно с trastuzumab, заедно с химиотерапия или като поддържаща терапия без химиотерапия.


Роля на двойната блокада в лечението на метастатичен HER2 позитивен рак на гърдата

Значителната ефективност на двойната блокада (trastuzumab и per­tuzumab) на HER2 рецепторите беше потвърдена първо в клиничното проучване CLEOPATRA при метастатично заболяване, като първа линия лечение, като там резултатите, които бяха съобщени промениха коренно прогнозата на тези пациентки[26].

В това клинично изпитване бяха сравнени резултатите в двете рамена – експерименталното, trastu­zu­mab и pertuzumab на фона на инициално лечение с доцетаксел срещу контролни рамена без pertuzumab или изобщо без биологична терапия.

Резултатите показаха почти 50% увеличение на свободната от прогресия преживяемост в експерименталното рамо (18.5 месеца срещу 12.4 месеца в контролното рамо, при p<0.001). Значително подобрение на общата преживяемост също беше докладвано от наскоро съобщени анализи.

Нови лекарствени възможности при HER2 позитивен метастатичен рак на гърдата са показани на Фиг. 4.

Фигура 4: Нови терапии при HER2-позитивен метастазирарал рак на гърдата, Shanu Modi, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer centre, SABCS 2019 Br Can Res, 2015

  
Тирозинкиназни инхибитори

Tucatinib e перорален, високо HER2 селективен тирозинкиназен инхибитор[24].

В клинично изпитване HER2CLIMB, фаза II, двойно-сляпо, рандомизирано проучване с 612 пациенти с HER2 позитивен, метастатичен рак на гърдата, преминали през лечение с предходни линии анти-HER терапия, включваща trastuzumab, pertuzumab и T-DM1, в това число и такива с мозъчни метастази. Пациентките са били рандомизирани в 2 рамена в съотношение 2:1, както следва: в изпитваното рамо  – tucatinib, trastuzumab и capecitabine; а в контролното – плацебо в комбинация с trastuzumab+capecitabine. По отношение на първичната крайна точка (PFS), в общата популация (ITT) медианата на PFS в изпитваната комбинация с tucatinib е изчислена на 7.8 месеца (7.5-9.8), а в контролното рамо – 5.6 (4.2-7.1) съответно (HR 0.54 (95%Cl 0.42-0.71), p<0.001. Общият отговор към лечението (ORR) е изчислен като 41% за комбинацията с tucatinib с/у 23% в контролното рамо. От субгруповия анализ е било установено, че пациенти с мозъчни метастази са имали по-голяма полза в PFS от добавянето на tucatinib към tras+Cap изразяваща се медиана от 7.6 месеца, в сравнение с тази в контролното рамо -5.4 месеца съответно (HR 0.48 (95%Cl, 0.34-0.69), p<0.001. По отношение на общата преживяемост (OS) отново фаворитизиране на комбинацията с tucatinib е била отбелязано като медианата на OS в тази група за цялата изследвана популация е била 21.9 месеца с/у 17.4 месеца в контролното рамо съответно, (HR 0.66 (95%Cl, 0.50-0.88), p=0.005.[25] (Фиг. 6). И по отношение на тази крайна точка, в групата пациенти с мозъчни метастази е отбелязана по-голяма полза от изпитваната комбинация с tucatinib, като за тази група е уставен 42% намаление на риска от смърт, докато в контролното рамо този процент е 28% съответно (95%Cl, 0.40-0.85 и 0.48-1.08).

Фигура 5: Tucatinib, Murthy R et al, Lancet 2018

 

Фигура 6: HER2CLIMB – PFS и OS, Murthy R et al, NEJM 2019

 
Токсикологичният профил на комбинацията, включваща tucatinib + tra­tu­zu­mab + capecitabine е представен от гастроинтестинална токсичност (диария), синдром „ръка-крак”, гадене, повръщане, стоматити, намален апетит и др., включително и степен 3 и повече[25].


Моноклонални антитела

Margetuximab е моноклонално антитяло, подобно на trastuzumab, което инженерно е модифицирано да има висок афинитет за активация към Fcy RIIIA (CD16A) и за инхибиция на Fcy RIIIA (CD32B)[26] (Фиг. 7).

Фигура 7: Margetuximab

  
В клиничното изпитване SOPHIA, фаза III, рандомизационно, отворено проучване, в което са били включени 536 пациентки, с авансирал HER2 позитивен рак на гърдата, преминали през две и повече линии терапия за метастатичното си заболяване, включително с pertuzumab, както и други лекарствени линии палиативна химиотерапия. Тази пациентска популация е включвала и такива с мозъчни метастази. След скриниране в проучването, пациентките са получавали химиотерапия според предпочитанието на изследователите с някой от следните препарати: capecitabine, eribulin, gemcitabine или vinorelbine, след което са били рандомизирани в съотношение 1:1, като в изпитваното рамо е добавен margetuximab, а в контролното рамо – trastuzumab. Първични крайни цели тук са били PFS според заслепен екип от изследователи и обща преживяемост (OS). Сред вторичните крайни цели са били PFS според останалите изследователи, обективният отговор към лечението (ORR) според заслепен екип. В проучването са били формулирани и третични крайни цели ORR според изследователите, DoR, профил на безопасност и др. От съобщените данни по време на ASCO2019, по отношение на PFS в общата популация (ITT), медианата на този показател е била изчислена на 5.8 месеца в рамото с margetuximab с/у 4.9 месеца в рамото с trastuzumab (HR 0.76, 95%CI, 0.59-0.98, p=0.033). В субгрупата с носители на CD16A-158F, FF или FV, които са представлявали 86% от цялата пациентска популация, този показател в рамото с margetuximab е бил 6.9 месеца срещу 5.1 месеца за контролното рамо, като рискът от прогресия или смърт от болестта се е редуцирал с 32% при пациентките, лекувани с margetuximab в сравнение с тези, получили trastuzumab. По време на SABCS 2019 бяха съобщени актуализирани данни за някои от вторичните крайни цели в това проучване като ORR – 25.2% спрямо 13.7% (p<0.0006); CBR – 48.1% с/у 35.6% (p=0.0025); и DoR – 6.9 с/у 7.0 месеца (p=0.74).

По отношение на OS в субгрупата с носители на CD16A-158F, FF или FV към дата на междинния анализ през септември 2019 г. е установена статистически значима разлика HR 0.79, p=0.087 в полза на приложението на margetuxumab по отношение на OS, изразяваща се в 23.7 мес. (95%Cl,  18.89-28.32) в сравнение с контролното рамо – 19.4 мес. съответно (95% Cl (16.85-22.28) или средно 4.3 мес. разлика. Средното време на проследяване е било 15.6 мес.[27] (Фиг. 8).

Фигура 8: OS в субгрупата с носители на CD16A-158F, FF или FV, Rugo H, SABCS 2019

 
На този етап данните за OS в ITT популацията са незрели и се очаква тяхното по-нататъшно оповестяване.


Конюгати с моноклонални антитела

Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) e един нов представител на този фармакологичен клас лекарствени препарати, който се състои от три компонента – хуманизирано анти-HER IgG1 със същата аминокиселинна последователност като trastuzumab; топоизомеразен I инхибитор, дериват на exatecan; и тетрапептиден линкер. Конюгатът се отличава с висок афинитет към HER2 рецептора по повърхността на туморната клетка, добър мембранен пермамбилитет и стабилен линкер, който се разгражда след навлизане в клетъчната среда на туморните клетки[28] (Фиг. 9).

Фигура 9: Химическа структура на trastuzumab-deruxitecan, Shanu Modi, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer centre, SABCS 2019

 
Ефективността на trastuzumab de­rux­tecan е изпитвана в серия клинични проучвания в програмата DESTINI-Breast. Резултатите от едно от тях (DESTINI Breast 01, фаза 2, отворено, мултицентрово проучване), бяха съобщени на конференцията SABCS в Сан Антонио, Тексас, САЩ, през декември 2019 г. Пациентите с мета­статичен HER2 позитивен рак на гърдата, включени в това изпитване, са преминали през множество предходни линии терапия, включително с T-DM1 (между 2 и 27 линии терапия, средно 6). Интересно е, че в този проект са включени и такива, които освен HER2 позитивни, са и хормонално чувствителни (53%), както и е имало такива с мозъчни метастази (13% от включените пациенти).

Друга специфика на този проект е, че са били изключени пациенти с интерстициално белодробно заболяване поради очакваната лекарствена токсичност от този тип. Пациентите са били разделени в две големи групи преди рандомизацията – на такива резистентни на T-DM1 (249 пациенти), при които след рандомизацията са прилагани различни дози от изпитвания препарат; и такива, които са били с T-DM1 интолерантност, установена при предходно лечение, които директно да получавали доза от 5.4 mg/kg тег­ло (4 пациенти). Първичната крайна цел на проучването е била ORR по RECIST 1.1, потвърдена от независим екип, а вторични са били ORR от изследователите, продължителност на отговора (DOR), PFS, OS. По отношение на първичната крайна цел, резултатите са показали впечатляващите 60.9% ORR, като пълен отговор към лечението е постигнат при 6% от пациентите (11 пациенти), а само при един пациент е доказана прогресия в хода на лечението с trastuzumab-deruxitecan (Фиг. 10).

Фигура 10: Първична крайна цел, ORR в ITT популацията, Shanu Modi, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer centre, SABCS 2019

 
В субгруповия анализ данните показаха, че най-голяма полза по отношение на обективния рентгенологичен отговор има при пациенти, които имат доказан HER2 свръхеспресия с in-situ имунофлуорисцентен метод, а не по класическия имунохистохимичен метод, при който са били класифицирани като 1+ или 2+. По отношение на вторичната крайна цел, PFS, постигнатите резултати показват 16.4 месеца (95%Cl, 12.7-NE) за общата популация, а в субгрупата на пациенти с мозъчни метастази (24 пациенти) – 18.1 месеца (95%Cl, 6.7-18.1). Другата вторична крайна цел (общата преживяемост), медианата не е достигната все още[29].

Описани са 25 случая (13%) на патологични интестициални белодробни изменения, като смърт от такива е настъпила при четирима от тези пациенти. Възникването на тези изменения в белите дробове е настъпило средно около 193-тия ден от приложението на trastuzumab-deruxitecan, като малко по-рано (около 63-тия до 148-мия ден) настъпилите такива изменения са довели до смърт. Изследователите в този проект препоръчват стриктно мониториране на белодробната функция в хода на лечението с trastuzumab-deruxitecan и при установяване на интестициална болест, преустановяване на това лечение и прилагане на кортикостероиди.


CDK4/6 инхибитори при HER2 позитивен хормонопозитивен мРГ – MonarcHER study abemaciclib

В предклинични модели, инхибицията на CDK4/6 киназите от abemaciclib е опосредствала активността на HER2 насочените терапии, както и възстановяване на чувствителността на HER2 блокадата, което подсказва за взаимодействие между HER2 и cycline D1/CDK4 сигналните пътища при луминалните В имунохистохимични типове рак на гърдата[30].

По време на ESMO 2019 бяха съобщени и резултати от клиничнo фаза II, отворено изпитване (MonarcHER), където комбинацията abemaciclib (CDK4/6 инхибитор) в комбинация с trastuzumab с (Рамо А) или без (Рамо B) fulvestrant и контролно рамо само с trastuzumab и предпочитана от изследователя химиотерапия (Рамо C) е била прилагана при пациентки с авансирал HER2 позитивен и хормон-рецептор позитивен рак на гърдата, които са имали неуспех на предходни анти-HER терапии, включително и T-DM1 и таксани. 237 пациентки са били рандомизирани в съотношение 1:1:1 в трите рамена, две от които съдържащи abemaciclib.

Резултатите в общата популация (ITT) са показали медиана на PFS в Рамо А abemaciclib-trastuzumab-ful­vest­rant 8.32 месеца; 5.65 в рамо B без fulvestrant; и 5.69 в рамото trastuzumab с химиотерапия. Разликата в месеци между Рамо А и рамо С e 2.6 месеца и почти няма разлика между рамо B и C. ORR също бе съобщена в полза на тройната комбинация, като за Рамо А e 32.9, за Рамо В – 13.9% и Рамо С – 13.9%[31].

Комбинацията на CDK4/6 с анти-HER2 терапия при луминален В тип рак на гърдата се нуждае от допълнителни проучвания за ефикасност и безопасност, но определено подходът за двойна блокада на сигналните пътища представлява още една терапевтична възможност за определена група пациентки.


Заключение

Ракът на гърдата засяга голям брой жени по света и представлява комплексно и хетерогенно заболяване, което може да се раздели на няколко подгрупи. HER2 позитивният рак на гърдата представлява около 20-25% от всички случаи на това заболяване и представлява огромен интерес за изследователите и онколозите. Този вид рак се характеризира с висока агресивност, често и ранно далечно метастазиране и неподаващ се на самостоятелно химиотерапевтично лечение. През 2019 г. на няколко големи научни срещи, като тази на American Society of Clinical Oncology (ASCO), на European Society of Medical oncology (ESMO) и на наскоро завършилата среща в San Antonio, Tx, USA, бяха представени нови терапевтични подходи за лечение на метастатичния рак на гърдата отвъд досегашните лекарствени препарати trastutuzumab, pertuzumab, lapatinib и T-DM1. Нови моноклонални антитела (margetuximab), тирозинкиназни инхибитори (tucatinib), лекарствени конюгати (trastuzumab-deruxitecan) и комбинация от инхибитори на сигнални пътища (CDK4/6 и HER2) доказаха превъзходството си по отношение на стандартните към момента лекарствени подходи при HER2 позитивния рак на гърдата, както и предоставиха нови терапевтични възможности при претретирани пациенти, като в някои единични случаи, дори на този късен етап от авансиралото заболяване, тези нови лекарства доведоха до пълен отговор към терапията. Част от споменатите по-горе нови лекарствени препарати, на базата на тези впечатляващи резултати вече получиха одобрение от FDA за приложение, други все още се нуждаят от допълнителни потвърждения за ефективност, които вероятно ще бъдат получени и съобщени през 2020 г.

 
 

 
 
книгопис:
1.    Sjogren, S., Inganas, M., Lindgren, A., Holmberg, L. & Bergh, J. Prognostic and predictive value of c-erbB-2 overexpression in primary breast cancer, alone and in combination with other prognostic markers. J. Clin. Oncol. 16, 462–469 (1998).
2.    Debiasi, M. et al. Efficacy of anti-HER2 agents in combination with adjuvant or neoadjuvant chemotherapy for early and locally advanced HER2-positive breast cancer patients: a network meta-analysis. Front. Oncol. 8, 156 (2018).
3.    Hicks, D. G. & Kulkarni, S. HER2+ breast cancer. Am. J. Clin. Pathol. 129, 263–273 (2008).
4.    Ihemelandu, C. U. et al. Treatment and survival outcome for molecular breast cancer subtypes in black women. Ann. Surg. 247, 463–469 (2008).
5.    Houssami, N., Macaskill, P., von Minckwitz, G., Marinovich, M. L. & Mamounas, E. Meta-analysis of the association of breast cancer subtype and pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy. Eur. J. Cancer 48, 3342–3354 (2012).
6.    Wang, H. et al. The prognosis analysis of different metastasis pattern in patients with different breast cancer subtypes: a SEER based study. Oncotarget 8, 26368–26379 (2017).
7.    Yarden, Y. Biology of HER2 and its importance in breast cancer. Oncology 61 (Suppl. 2), 1–13 (2001).
8.    Witton, C. J., Reeves, J. R., Going, J. J., Cooke, T. G. & Bartlett, J. M. S. Expression of the HERI-4 family of receptor tyrosine kinases in breast cancer. J. Pathol. 200, 290–297 (2003).
9.    Leary, A. F., Martin, L. A., Lykkesfeldt, A. E., Dowsett, M. & Johnston, S. R. D. Enhancing endocrine responsiveness using the dual EGFR/HER2 tyrosine kinase inhibitor lapatinib in cell models of endocrine resistance. Breast Cancer Res. Treat. 100, S29–S29 (2006).
10.    Vaught, D. B. et al. HER3 is required for HER2-induced preneoplastic changes to the breast epithelium and tumor formation. Cancer Res. 72, 2672–2682 (2012).
11.    Turke, A. B. et al. MEK inhibition leads to PI3K/AKT activation by relieving a negative feedback on ERBB receptors. Cancer Res. 72, 3228–3237 (2012).
12.    Bailey, T. A. et al. Mechanisms of trastuzumab resistance in ErbB2-driven breast cancer and newer opportunities to overcome therapy resistance. J. Carcinog. 10, 28 (2011).
13.    Lower, E. E., Glass, E., Blau, R. & Harman, S. HER-2/neu expression in primary and metastatic breast cancer. Breast Cancer Res. Treat. 113, 301–306 (2009).
14.    Spigel, D. R. & Burstein, H. J. HER2 overexpressing metastatic breast cancer. Curr. Treat. Options Oncol. 3, 163–174 (2002).
15.    Ross, J. S. et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-HER-2 therapy and personalized medicine. Oncologist 14, 320–368 (2009).
16.    Chibon, F. et al. Prediction of HER2 gene status in Her2 2+ invasive breast cancer: a study of 108 cases comparing ASCO/CAP and FDA recommendations. Mod. Pathol. 22, 403–409 (2009).
17.    Hanna, W. M., Slodkowska, E., Lu, F. I., Nafisi, H. & Nofech-Mozes, S. Comparative analysis of human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer according to 2007 and 2013 American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations. J. Clin. Oncol. 35, 3039–3045 (2017).
18.    Montemurro, F. et al. Hormone-receptor expression and activity of trastuzumab with chemotherapy in HER2-positive advanced breast cancer patients. Cancer 118, 17–26 (2012).
19.    Molina, M. A. et al. Trastuzumab (herceptin), a humanized anti-Her2 receptor monoclonal antibody, inhibits basal and activated Her2 ectodomain cleavage in breast cancer cells. Cancer Res. 61, 4744–4749 (2001).
20.    Spector, N. L. & Blackwell, K. L. Understanding the mechanisms behind trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. J. Clin. Oncol. 27, 5838–5847 (2009).
21.    Baselga, J., Albanell, J., Molina, M. A. & Arribas, J. Mechanism of action of trastuzumab and scientific update. Semin. Oncol. 28, 4–11 (2001).
22.    Albanell, J., Codony, J., Rovira, A., Mellado, B. & Gascon, P. Mechanism of action of anti-HER2 monoclonal antibodies: scientific update on trastuzumab and 2C4. Adv. Exp. Med. Biol. 532, 253–268 (2003).
23.    Agus, D. B. et al. Phase I clinical study of pertuzumab, a novel HER dimerization inhibitor, in patients with advanced cancer. J. Clin. Oncol. 23, 2534–2543 (2005).
24.    Murthy R, Borges VF, Conlin A, Tucatinib with capecitabine and trastuzumab in advanced HER2-positive metastatic breast cancer with and without brain metastases: a non-randomised, open-label, phase 1b study. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):880-888. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30256-0. Epub 2018 May 24.
25.    Rashmi K. Murthy, M.D., Sherene Loi, M.D., Alicia Okines, M.D. et al. Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer Dec 11, 2019 N Engl J Med 2019. DOI: 10.1056/NEJMoa1914609.
26.    Nordstrom, J.L., Gorlatov, S., Zhang, W. et al. Anti-tumor activity and toxicokinetics analysis of MGAH22, an anti-HER2 monoclonal antibody with enhanced Fcγ receptor binding properties. Breast Cancer Res 13, R123 (2011) doi:10.1186/bcr3069.
27.    Rugo HS, Im S-A, Cardoso F, et al. Phase 3 SOPHIA study of margetuximab + chemotherapy vs trastuzumab + chemotherapy in patients with HER2+ metastatic breast cancer after prior anti-HER2 therapies: second interim overall survival analysis. Oral presentation at: 2019 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2019; San Antonio, TX. Abstract GS1-02.
28.    Takashi Nakada, Kiyoshi Sugihara, Takahiro Jikoh, The Latest Research and Development into the Antibody–Drug Conjugate, [fam-] Trastuzumab Deruxtecan (DS-8201a), for HER2 Cancer Therapy, Chem. Pharm. Bull.67, 173–185 (2019).
29.    Modi S, Saura C, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer [published online ahead of print, 2019 Dec 11]. N Engl J Med. 2019;10.1056/NEJMoa1914510. doi:10.1056/NEJMoa1914510.
30.    Shom Goel, Qi Wang, April C. Watt, Sara M. Tolaney Overcoming Therapeutic Resistance in HER2-Positive Breast Cancers With CDK4/6 Inhibitors Cancer Cell 2016March14; 29(3): 255–269. doi:10.1016/j.ccell.2016.02.006.
31.    S.M. Tolaney, A.M. Wardley, S. Zambelli, MonarcHER trial, Annals of Oncology (2019) 30 (suppl_5): v851-v934. 10.1093/annonc/mdz394.