Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Пътят на едно откритие от революционно значение за офталмологията

виж като PDF
Текст A
акад. д-р Пeтя Василева
СОБАЛ „Акад. Пашев”, МУ-София, гр. София


Феноменът на неоваскуларизацията

Първият интерес у мен се появи отдавна, свързан с детско любопитство! Наблюдавах как баща ми (очен хирург) извършваше експериментална трансплантация на роговици на зайци. Чуждата присадена тъкан често загубваше прозрачността си, защото в нея навлизаха съдове от тъканта на реципиента, които не можеха да се спрат. Като студенти наблюдавахме пациент с туморно образувание на лимба, в което навлизаха големи разширени съдове. Обяснението беше, че това е признак на злокачественост: хранещи съдове, които са опасни и водят до разпро­странение на тумора, но не могат да се повлияят. Новообразуваните съдове унищожават ретината при диабет – там те са предизвикани от тъканната исхемия в увредената тъкан. А навлизането на патологични съдове в ириса води до пълна слепота от неоваскуларна глаукома (Фиг. 1).

Фигура 1:

  
Но най-мистериозно ми изглеждаше случващото се в макулата – неоваскуларната форма на ретиналната дегенерация, свързана с възрастта (МДСВ) беше нелечима. Съдовете навлизат в тази аваскуларна зона на ретината, в която се осъществява форменото зрение. Те идват от хориоидеята през дефекти на Бруховата мембрана, настъпва оток, кръвоизливи и процесът неизбежно завършва с оформяне на фиброзна мембрана и загуба на зрението. Тези наблюдения върху естествения ход на заболяването, без възможност за каквато и да е намеса, са описвани и обсъждани от редица клиницисти, с чувство на отчаяние поради невъзможността да бъде спрян този процес. При всички случаи слепотата би могла да се избегне, ако би било възможно да се повлияе съдовият растеж.

В резултат на обединени усилия на офталмолози, ангиолози, биохимици, учени от фундаменталните науки, както и благодарение на развитието на образната диагностика се достигна до пробив в науката за неоваскуларизацията. Решителният принос на един хирург-онколог от наблюденията му върху прогресирането на малигнената тъкан (при колоректален карцином) с навлизане на неосъдове в съседство бе последвано от невероятните постижения при повлияването и спирането на този процес.

Така през последното десетилетие настъпи коренна промяна в парадигмата при редица очни заболявания, свързани с проявата и прогресирането на новообразувани съдове – чрез приложение на медикаменти, обединени под названието анти-VEGF. Това лечение са превърна в „златен стандарт” и драматично промени съдбата на болните. Тези събития доведоха и до значително нарастване на ежедневната ни дейност, тъй като тези заболявания са свързани с напредване на възрастта. Само ранната диагноза е от основно значение: загубата на време е загуба на зрение.

Пилотно проучване във Великобритания постави изисквания лечението на МДСВ да започне до 48 часа след поставяне на диагнозата. Къде сме ние в сравнение с този напредък?


Исторически данни

Проучвания върху туморна, възпалителна и очна ангиогенеза, вкл. ретинопатия на недоносеното са показали, че развитието на нови съдове най-често е свързано с тъканна исхемия, която настъпва в резултат на: съдови инциденти, васкулит, диабет, прогресия на туморно образувание. Новообразуваните съдо­ве се различават от нормалните, като основно патологично значение има нарушаването на пермеабилитета им (Фиг. 2).

Фигура 2: Патологична съдова мрежа при диабетна ретинопатия

 
Установено е, че има общ патогенетичен механизъм при нарушаване на съдовата хомеостаза, който се характеризира с: увредена хемодинамика, тъканна ацидоза и превес на гликолиза с натрупване на лактат.

Две големи имена на велики изследователи са в основата на учението за патогенезата на неоваскуларизацията: проф. Майкълсън и проф. Фолкмън.

Проф. Майкълсън (1903-1973 г.) е автор на фундаментални проучвания върху развитието на съдовата система на ретината и особеностите на ангиогенезата при очни съдови заболявания. Още в средата на XX век той изказва хипотеза за съществуването на специфичен ангиогенен фактор („Фактор Х”), който има роля в патогенезата на промените в ретината и развитието на ексудация и хеморагии при патологични процеси.

Отделянето му се провокира от очна исхемия и възпаление в окото[1]. Като важен момент в патогенезата той приема нарушението на бариерната функция между хориокапилариса и външните слоеве на ретината в областта на Бруховата мембрана. Проф. Майкълсън търси „фактор Х” и в стъкловидното тяло, като смята, че количеството му съот­ветства на степента на настъпващата неоваскуларизация. В този период и други изследователи при фундаментални проучвания проявяват интерес към очната неоваскуларизация и използват окото като модел за търсене естеството на т.нар. „фактор Х”.

Следващият период е свързан с името Judah Folkman (1933-2008), чиято биография е изключително интересна както с ранната проява на научни интереси, така и с невероятните му постижения.

В практиката му като коремен хирург в Бостън (Харвард) ключово значение има неговото откритие върху стимулирането на прогресията на тумора от новообразуваните съдове в самата туморна тъкан[2]. Той предлага да се въздейства върху туморния процес чрез потискане образуването на нови хранещи тумора съдове. Той развива и публикува теория за ангиогенезата и постулира, че в туморната тъкан се секретира протеин, който стимулира навлизането на капиляри и напредването на процеса. Също така теоретизира върху съществуването на субстанция в организма, която потиска ангиогенезата и спира растежа на тумора независимо от неговия малигнен потенциал. Следват години на проучвания и опити за изолиране на тази субстанция, като се развива теорията за ангиогенезата като организиращ принцип в организма, и че патологичната ангиогенеза е общ фактор при различни болести, а не само при малигнитет[3].

При проучвания у нас в дисертация “Съдови увреждания на окото” (П. Василева) от 1986 г. – “...неоваскуларизация и пролиферативни изменения в окото... най-честа причина за слепота... Евентуалната идентификация на т.нар. ангиогенен фактор (АФ), както и на патогенетичните механизми за неговата стимулация и инхибиция би открило пътища за терапевтично въздействие чрез специфични средства.”

Работи се успешно върху изолиране на ангиогенни фактори от различни тъкани – потенциални кандидати за „фактор Х”, но все още неговата същност остава неизвестна.

И така през 1989 г. се стига до откритието на Napoleone Ferarra (Genentech), който идентифицира молекула, предизвикваща пролиферация на съдов ендотел и я нарича „съдов ендотелиален растежен фактор” (VEGF). Следва натрупване на доказателства за ключовата роля на VEGF и ролята му при МДСВ.

През 1996 г. за пръв път Adamis и Miller (Харвард) в експеримент демонстрират потискане на неоваскуларизацията при интравитреално приложение на моноклонални антитела срещу VEGF (прекурсур на Avastin) при исхемична ретинопатия и ирисова рубеоза. Следва период на натрупване на доказателства за ключовата роля на VEGF молекулата при неоваскуларизация при макулна дегенерация и съдови оклузии в ретината[4].

По настояване на офталмолози в корпорация Genentech разработват препаратите Avastin и Lucentis, с модифициране на антителата за постигане на по-висок афинитет към VEGF. Разработени са начини на въвеждане на медикамента в окото.

Независимо от мнението на работещите в тази насока учени, че науката е готова за клинично изпитание на анти-VEGF препарати, не се намират кандидати сред фармацевтичните корпорации да проучват терапевтичното действие на откритието (особено след безуспешния опит за лечение на МДСВ с интерферон алфа 2а на стойност 18 млн. долара).

През 2002 г. учени от фирмата Genentech демонстрират потискане на експериментална хороидална неоваскуларизация (CNV) и през същата година се извършва за пръв път интравитреално приложение на anti-VEGF при пациент с МДСВ (Фиг. 3).

Фигура 3:

 
Едва през 2004 г. започват първите международни многоцентрови клинични проучвания върху голям брой пациенти – след 15-годишно забавяне (1989-2004). Още в началните месеци се демонстрира, че 90% от лекуваните запазват своето зрение, при 1/3 се наблюдава значително подобрение и общо 1/3 поддържат зрение от 0.5.

Независимо че научните дирения върху феномена на неоваскуларизацията и възможностите за контрол водят своето начало от изучаване и потискане на туморното разпространение, най-голямата реална полза за човечеството от антиангиогенното лечение е постигната при запазване на зрението на болни с МДСВ.


Неоваскуларизация

Учението за неоваскуларизацията след идентификацията на VEGF (съдово-ендотелен растежен фактор) доведе до синтезиране на мощни анти-VEGF молекули. Получените резултати от тяхното практическо приложение граничат с чудо, тъй като стана възможно да спасяваме зрението при заболявания доскоро напълно нелечими.

Съвременното лечение с анти VEGF средства има решаваща роля при най-честата причина за зрително увреждане в напреднала възраст, настъпваща в резултат на патологична неоваскуларизация. Появата на неосъдове в участъка на аваскуларната макула води до тежко тъканно увреждане с отоци и хеморагии и загуба на функцията (Фиг. 4).

Фигура 4:

 
Синтезирането и въвеждането на анти-VEGF медикаменти доведе до революционна промяна в парадигмата за лечението на патологичната очна неоваскуларазиция и свързаните с нея усложнения при редица очни заболявания.


Макулна дегенерация, свързана с възрастта

Макулата е разположена в централната част на ретината и осигурява форменото зрение с разпознаването на образи и дребни обекти.

Светлината се отразява от тях, образът се фокусира от роговицата и лещата, изображението се регистрира от ретината и се изпращат импулси по очния нерв и мозъчните структури към специфична област от мозъчната кора. Този участък е най-уязвимото място в ретината и МДСВ е основната причина за слепота сред населението в света.

Началото на заболяването е свързано с появата на т.нар. друзи. За пръв път в медицинската литература още през 1874 г. друзите са описани като „симетрично централно хориоидо-ретинално заболяване, наблюдавано при възрастни хора” (drusen е немски геологичен термин)[5].

Наличието на друзи е патогномоничен ранен признак на МДСВ, асоцииран и с процеса на стареене (Фиг. 5).

Фигура 5:

 
Възникването им се дължи на нарушение в процеса на фагоцитозата и регенерирането на ретиналните фоторецептори. Това води до на­трупване на отпадни вещества в пигментния епител и образуването на друзи. Участъкът в окото, в област­та на пигментния епител, Бруховата мембрана и хориокапилариса е зоната с най-интензивен метаболизъм в човешкия организъм за осигуряване големите енергийни изисквания при трансформацията на светлината в нервен импулс. Процесът на натрупване на друзи по-често прогресира бавно и води до развитие на атрофични участъци в пигментния епител, т.нар. суха форма на МДСВ, при която липсва ексудация и образуване на нови съдове. В късен стадий процесът обхваща големи участъци в очното дъно и се нарича географска атрофия на ретината.

Другата форма на МДСВ е т.нар. влажна или неоваскуларна. Тя има по-малка честота – при около 10% от болните, но води до най-тежко увреждане. При нея се наблюдава aбнормен растеж на кръвоносни съдове, от които изтича ексудат и кръв в макулата. Това води до увреждане на фоторецепторите, бърза прогресия на процеса и значително нарушаване на централното зрение до пълната му загуба в крайния стадий с развитие на фиброзен цикатрикс.

Основните симптоми на заболяването са нарушения в зрението: замъгляване, правите линии изглеждат вълнообразни, обектите получават странни размери и форми, и в късен стадий се появяват тъмни петна (Фиг. 6).

Фигура 6:


Напоследък все по-важна роля, особено при проследяване на резултати от лечението, има оптичната кохерентна томография (ОСТ).

Развитието на заболяването води до влошаване на качеството на живот и нарушения във всекидневието на отделната личност. Болните изпитват значително затруднение при четене и писане, гледане на телевизия, извършване на ежедневните дейности у дома, движение в непознато място. Това се отразява на емоционалното им състояние, чувството за независимост и може да се достигне до развитие на депресия. Периферното зрение на пациентите се запазва до голяма степен, като се съхраняват възможностите на ориентация в пространството.

Рискови фактори за МДСВ. Социално значение

Многобройни рискови фактори водят до развитие на заболяването. Без възможност да бъдат повлияни са напредването на възрастта и генетичните фактори. От друга страна, може да се въздейства на процеса чрез промяна начина на живот, вредните навици (наднормено тегло, неправилно хранене и тютюнопушене и злоупотреба с алкохол).

Честотата на заболяването нараства бързо с възрастта. Влажната МДСВ рядко се наблюдава преди 50-годишна възраст. При лица над 70-годишна възраст около 1% са с влажна МДСВ и над 10% при хората над 80 год.

Като водеща причина за слепота при хора над 50 год. в Европа и САЩ, МДСВ има важно социално значение. Поради застаряване на населението броят на засегнатите ще се увеличава от 196 млн. по последни данни, като се очаква през 2040 г. да достигне 288 млн.[6]

VEGF: Ангиогенеза-растежни фактори и рецептори

VEGF са мощни вазоактивни цитокини, които медиират васкулогенезата (новообразуване на ембрионални съдове) и ангиогенезата (растеж на кръвоносни съдове от вече съществуващи). VEGF също медиират съдовия хиперпермеабилитет и развитието на тъканен оток. Те са ключови регулатори на физиологичната ангиогенеза и играят важна роля в патологичната ангиогенеза[7].

VEGF-A димер е основният медиатор на ангиогенезата при влажна форма на МДСВ и предизвиква патологична неоваскуларизация и повишена съдова пропускливост. Той има и невротрофично действие.

PIGF (плацентарен растежен фактор) активира VEGF-R1[2] като синергист на VEGF-A и предизвиква левкоцитна инфилтрация и възпаление!

Анти-VEGF медикаменти в офталмологията

Безрезултатни опити за лечение на МДСВ през 80-те са правени с лазерно въздействие. По-късно е постигнато леко забавяне на процеса с фотодинамично лечение. Едва от 2004 г. е въведено лечение с ежемесечни инжекции с анти-VEGF препарати с добро клинично повлияване, демонстрирано от международни многоцентрови клинични изследвания[8,9].

През 2011 г. е проведено важно за практиката клинично проучване, сравняващо резултатите от ежемесечното и при необходимост (PRN) прилагане на лечение с ранибизумаб и бевацизумаб[1]. Доказано е, че двата препарата имат еквивалентен ефект върху зрителната острота, когато се прилагат по една и съща схема. Поради достъпната цена на бевацизумаб той намира най-широко приложение у нас.

Ежемесечното инжектиране и/или мониториране създава сериозни проблеми пред здравеопазването, тъй като е необходим бърз достъп до специализирана очна помощ, навременен компетентен очен преглед за ранна диагноза, своевременно лечение и добра комуникация.

Съществуват различни схеми за приложение на анти-VEGF медикаментите: с фиксирано дозиране (на различни периоди), проактивно (според повлияването, с промяна на периодите) и реактивно PRN (когато е необходимо). Обсъждат се няколко протоколи за лечение – начало с минимум 3 или 6 последователни анти-VEGF през 4 седмици, след което се препоръчва продължение чрез PRN или проактивно чрез treat and extend (TE), с удължаване периодите между инжекциите. Най-сложна е оценката на активността на патологичния процес, като колебанията в зрението са от основно значение.

Основните проблеми при лечението се състоят в необходимостта от индивидуален подход, тъй като не всички болни реагират еднакво[12].

Стремежът ни e да постигнем най-доброто възможно подобрение и да не допуснем влошаване на зрението при минимална цена и максимално удобство за болния.

Безопасност на лечението с анти-VEGF

Приложението на лекарството чрез интравитреално инжектиране дава възможност за постигане на високи концентрации в оптимална близост до макулата. Възникването на усложнения се наблюдава изключително рядко. Те могат да бъдат свързани с поставянето на инжекцията, съпътстващо заболяване или са асоциирани с процеса на стареене. Наблюдават се леки конюнктивални хеморагии, много рядко болка, мътнини в стъкловидното тяло. Извъночните странични прояви са типични за застаряващи пациенти, лекувани с интравитреални инжекции за вМДСВ, като например застойна пневмония, инфаркт на миокарда и др.

Сегашно състояние

Понастоящем анти-VEGF терапията е достъпна, повлиява значително вМДСВ и води до подобрение на зрението при повечето пациенти.

Необходимо е регулярно лечение по индивидуален режим за запазване на зрението в дългосрочен план.

Максимален шанс за подобрение на зрението се постига при поддържане на „суха” макула. Лечение преди поява на оплаквания осигурява минимален риск от намаление на зрението. Постигане на успех при по-малък брой инжекции е желателен тъй като води до съкращаване на разходите и намалява риска от усложнения.

В нашата болница първата анти- VEGF бе поставена на 09.10.2006 г., върху данните от повече от 1200 лекувани и проследени болни в реалния живот с различни анти-VEGF медикаменти (bevacizumab, ranibizumab, pegaptanib, aflibercept). Бе започнат мултивариантен анализ на постигнатите резултати с отчитане на разнообразните фактори.

Клиничните резултати показват, че зрението се запазва при над 80% от лекуваните от нас пациенти, докато при 30% от тях се наблюдава подобрение в различна степен. Основните фактори за добро повлияване на зрението са започване на лечение в ранен стадий с по-малък размер на увреждането и при по-висока начална зрителна острота. От съществено значение е редовното проследяване на състоянието на пациента.

Все още не е постигнат консенсус относно най-добрия регламент за приложение на анти-VEGF върху критериите за активност на лезията, както относно взаимовръзката между зрителната функция и морфологията на промените в макулата.

Погрешно се смята, че сухата форма на МДСВ задължително преминава в атрофия и че не е нужно редовно проследяване на болните: дори директно им се съобщава, че няма опасност от развитие на влажна форма. Активиране обаче може да настъпи както при сухата форма, така и след успешно лечение на влажната, като конверсията от суха към влажна е наблюдавана при около 15% от болните. Обсъжда се дали е възможно да се идентифицират тези специфични пациенти, които са склонни към конверсия[14]. Оценката на риска се свързва с наличие на генетичните фактори, високи нива на С-реактивен протеин (CRP) и на системен възпалителен маркер IL-6, като бялата раса и светлите очи също са рискови фактори. От клиничните признаци трябва да се взима под внимание големината на друзите, наличието на зони с хиперпигментация и на парафавеоаларна атрофия. Извънредно показателна е появата и прогресирането на друзеноидното отлепване на ретиналния пигментен епител. Колебанията в зрението са от основно значение: от клинични наблюдения е установено, че независимо от добрия морфологичен резултат нарушеното зрение не може да се възстанови поради настъпилите увреждания на фоторецепторите[15].

Анти-VEGF лечението е истински пробив в офталмологията, революционно постижение при спасяване на зрението и подобряване съдбата на болните с вМДСВ[16]. Все още сме далече от излекуването на процеса и, за съжаление, при продължително лечение се разширяват зоните на атрофия.

Основната насока е да се осигури таргетно лечение в ранните стадии. Извършват се проучвания в следните научни направления: общите процеси на стареене, метаболизма и транспорта на липиди и липопротеини, възпалението и имунитета, екстрацелуларния матрикс и клетъчната адхезия, ангиогенезата, стреса и токсичните въздействия. Демонстриран е известен успех при въздействие върху обмяната на липидите от контролирано проучване върху влиянието на статините за регресия на друзите при болни от суха МДСВ.

Необходимо е извършване на фундаментални проучвания и в областта на очната неоваскуларизация: механизъм и патогенеза, морфология на друзите, естествен ход на процеса, правилен момент за намеса, локални и системни рискови фактори, нови медикаменти и за двете форми на МДСВ.

В заключение, успешното лечение на МДСВ е възможно само при добро съдействие и взаимна отговорност между лекар и пациент. Не трябва да се пропуска осигуряването на проследяване чрез схемата на Амслер (дори 2-3 пъти седмично). При повишен риск е показано извършване на FA/ОСТ на два месеца, както и задължително посещение при офтал­молог при намаление на зрението. От особено значение е информираността на населението за заболяването. Постигането на това представлява основната трудност по отношение на ранната диагноза и възможностите за запазване на зрението: при очни оплаквания болният трябва да бъде изпратен на специалист. Най-ползотворно значение би било изграждането на колегиално доверие и сътрудничество за постигане на споделен успех.


Възможна ли е профилактика на МДСВ?

Да! Тя включва ранна диагностика, проследяване на друзите и на индивидуалните рискови фактори през индивидуално определени периоди особено при наличие на фамилна обремененост. Препоръчителен е прием на антиоксиданти и хранителни добавки, както и осигуряване протекция от ултравиолетовите лъчения.
 
 
 

 
 
книгопис:
1.    Michelson P.E. et al: Ischaemic ocular inflammation:A clinicopathologic case report.Arc. Ophtal.86:274-280, 1971.
2.    Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications.N Engl J med, 1971; 285:1182.
3.    Folkman J., Klagsbrun M. Angiogenic factors; Science, 1987;235:442-7.
4.    Miller J: The Harvard angiogenis story Survey of ophthalmology, 2013, 14.
5.    Eong KA et al. In: Age-related Macular Degeneration, 2007: 47-85.
6.    Wong WL Global prevalence of ARMD and disease burden projection for 2020 and 2040: systematic review and metaanalysis. Lancet Glob Health 2014 Feb;2(2) 106-116.
7.    Papadopoulos N et al. Angiogenesis 2012;15(2):171−185.
8.    Holz FG et al; SUSTAIN Study Group. Ophthalmology. 2011;118(4):663-671.
9.    Singer MA et al; HORIZON Study Group. Ophthalmology. 2012;119(6):1175-1183.
10. CATT Research group: Martin DF, Maguire, et al. Ranibizumab and Bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N engl J Med 2011; 118:2041-9.
11. Martin DF et al; CATT Research Group. N Engl J Med. 2011;364(20):1897-1908.
12. R. Hoerster, T. Ristau, S. Sadda. Individual recurrence intervals after anti-VEGF therapy for age-related macular degeneration. Graefes Arch Clim Exp Ophthalmol (2011) 249:645-652.
13. Ohr M, Kaiser PK. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(4):585-591.
14. M. Waisbourd, A. Loewenstein. Monitoring Conversion from Non-neovascular AMD and Identifying patients at Risk. Retinal Physician.
15. D. Kierfan. Stopping Dry – to wet conversion. Ophthalmology Management.. November 2012.