Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Ролята на медицинския онколог в мултидисциплинарното лечение на болните с чернодробни метастази от колоректален карцином

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Жасмина Михайлова
Клиника по медицинска онкология, ВМА, гр. София


Увод

Чернодробни метастази (ЧМ) се развиват при около 50% от болните с колоректален карцином (КРК), като при 20-25% ЧМ се диагностицират към момента на диагнозата (синхронни ЧМ), а в останалите случаи ЧМ се развиват на определен етап от еволюцията на болестта, след радикалното отстраняване на първичното огнище – метахронно[1]. Исторически при болни с нерезектабилен метастатичен КРК (мКРК), по време на ерата на лечение само с флуоропиримидини, медианната обща преживяемост беше около година, докато понастоящем тя е повече от 30 месеца, благодарение на приложението на по-ефективни химиотерапевтични комбинации и таргетни терапии[2]. От друга страна, по-ефективното лекарствено противотуморно лечение увеличи честотата на радикалните чернодробни резекции[3,4]. Комбинираният подход на приложение на ефективно противотуморно лекарствено лечение и чернодробна резекция доведе до значително подобрение на прогнозата и достигане до 50% петгодишна преживяемост при тези бол­ни[1,2,5,6].

Според експертите на ESMO прогнозата на болните с мКРК се подобрява, в резултат на следните фактори:

  • По-добрият перформанс статус (общо състояние) и по-малкият туморен обем, резултат от ранното диагностициране на метахронна метастатична болест при активно проследяване (след резекция на първичния тумор и последващото адювантно лечение, когато е индицирано).
  • Подобряване ефикасността на системната противотуморна терапия в смисъл на използвани комбинации и режими, последователност на приложение, брой на линиите на лечение, както и на биомаркер-базирания подход при избор на противотуморно лекарствено лечение.
  • Увеличаване броя на пациентите, подложени на хирургично лечение на първично резектабилни или конвертирани до такива ЧМ или други далечни метастази, давайки така възможност за излекуване или за постигане на дълги свободни от тласък периоди от време, както и приложението напоследък на аблативни техники, целящи същите резултати.
  • Въвеждането на терапевтичната стратегия за продължаващо лечение или „continuum of care”, свързана с ранното включване на оптимални и адекватни поддържащи грижи и симптоматично лечение[2].


Лечение на първично резектабилни чернодробни метастази

Между 10 до 30% от пациентите със само чернодробно метастатично ангажиране са потенциално резектабилни и могат да бъдат радикално оперирани към момента на диагнозата[5,6]. При пациентите, претърпели успешна радикална чернодробна резекция, петгодишната преживяемост достига до над 50%[7,8]. За да могат данните да бъдат клинично мотивирани, тази увеличена преживяемост трябва да се измерва като 10-годишна преживяемост. И въпреки че през 90-те години на миналия век проучванията измерват и публикуват данни за 3 и 5 години свободна от болест и обща преживяемост, тласък на болестта е възможен и след този период. Така в проучването на Tomlinson JS et al. 40% e общата преживяемост пет години след чернодробната резекция и около 30% – след десетата година, като най-висок е рискът от тласък на болестта през първите две години след чернодробната резекция[9].

Дефиницията за резектабилност на ЧМ претърпя няколко ревизии от първоначалната концепция на Ekbergи и сътр.[10], публикувана през 1986 г. и включваща следните критерии: наличие на по-малко от 4 ЧМ, липса на екстрахепатална метастатична болест (ЕХМБ) и възможност да се достигнат резекционни ръбове от ≥10 mm. Съгласно консенсусната дефиниция на експертите през 2013 г. (HPB Expert Consensus Statement), резектабилността включва винаги две перспективи – онкологична и техническа (Фиг. 1)[2,11].

Фигура 1: Селекция на пациентите, в зависимост от онкологичните и техническите критерии (FOLFOX, /инфузионен 5 флуорацил, левковорин, оксалиплатин/)

 
Онкологичната перспектива оценява резектабилността на пациентите от гледна точка на ползата, която биха имали от голяма хирургична интервенция, съобразявайки от една страна биологията на тумора, туморния обем, включително и ЕХМБ, както и отговора на неоадювантна химиотерапия, когато такава е приложена. Прогресията на неоадювантна химиотерапия (ХТ) е доказано, че е свързана с по-кратка преживяемост след резекция на ЧМ и се явява относително противопоказание за хирургична интервенция[12,13]. Туморната биология, оценена с KRAS и BRAF мутационния статус, също играе съществена роля при приложението на онкологичната перспектива за резектабилност на ЧМ от КРК[14].

Техническата перспектива определя резектабилността като възможност за постигане на свободни от туморни клетки резекционни ръбове при достигане на съхранен бъдещ чернодробен резервен паренхим с адекватен съдов и билиарен дренаж[11]. Количеството и качеството на оставащия след резекция чернодробен паренхим има значение за риска от постоперативна чернодробна недостатъчност. Така болните без коморбидности и предхождаща ХТ при здрав чернодробен паренхим могат да толерират чернодробна резекция до 80%, при 20% оставащ здрав резервен чернодробен паренхим. Докато при тези, провели повече от 12 седмици ХТ, с оглед да се минимизира рискът от пост­ерезекционна чернодробна недостатъчност, остатъчният резервен чернодробен паренхим трябва бъде повече от 30%, а при пациентите с изразена фиброза или цироза, тази стойност трябва да бъде над 40%[15].

Дефиницията за резектабилност в бъдеще ще продължава да се модифицира, най-вече поради развитието на противотуморното лекарствено лечение, индивидуализирано на базата на по-добро познаване на туморната биология при конкретния пациент. Хирургичните техники за чернодробна резекция също ще претърпяват развитие, така комбинирането на различни терапевтични стратегии ще увеличава броя на болните, осъществили чернодробна резекция и първоначално определени по настоящите критерии като нерезектабилни.

Приложението на периоперативната химиотерапия (ПХТ) при първично резектабилни ЧМ се обуславя от теоретичната възможност за повлияване на системното микрометастазиране и съответно за повлияване позитивно на далечната прогноза. Ключовото проучване на (EORTC – European Organization for Research and Treatment of Cancer Intergroup trial 40983)[16] оценява ролята на ПХТ по схема FOLFOX при първично резектабилни ЧМ при 364 болни, рандомизирани да бъдат третирани с 12 курса ХТ-6 предоперативно и 6 следоперативно срещу само хирургично лечение с първична цел свободна от прогресия преживяемост. Критериите за резектабилна болест са били 4 или по-малко на брой ЧМ, липса на ЕХМБ, радикално отстранен първичен тумор или възможност за радикалното му отстраняване при синхронна болест. След средно време на проследяване от 3.9 години е налице увеличаване с 9.2% на свободната от прогресия преживяемост на третата година – от 33.2% за само хирургично лечение на 42.4% при приложение на периоперативна ХТ (HR=0.73 95% CI:0.55-0.97, P=0.025), при липса на значимо увеличаване на периоперативната болестност и смъртност. След 8.5 години проследяване на болните[17], резултатите показват тенденция към подобряване на общата преживяемостта, без установена статистически значима разлика между двете рамена, като статистическата значимост се запазва за свободната от прогресия преживяемост в полза на болните провели ПХТ и хирургия срещу само хирургично лечение (20.9 месеца срещу 12.5 месеца)[17].


Конвертираща химиотерапия и таргетна терапия при първично нерезектабилни чернодробни метастази

Системната противотуморна терапия, която цели превръщане на първично технически нерезектабилните ЧМ в резектабилни се нарича конвертираща терапия[18]. И въпреки че преживяемостта на болните с мКРК, лекувани с конвертираща ХТ и последваща чернодробна резекция, е малко по-ниска от тази на болните с първично резектабилна чернодробна болест, тяхната прогноза е далеч по-добра в сравнение с тази, която биха имали болните, ако хирургичното лечение на ЧМ не влизаше в терапевтичната им стратегия[18,19]. При пациентите, лекувани с конвертираща терапия, туморният отговор към нея е силен прогностичен фактор въпреки неговата непредвидимост понякога. Имайки предвид увеличаващата се ефективност на новите терапевтични комбинации е препоръчително резектабилността да се оцени след първите 2 месеца лечение и отново след 4 месеца лечение, когато се очаква да бъде достигнат максимален туморен отговор при повечето болни[20].

Установи се, че туморният отговор на конвертиращата терапия корелира с процента на резектабилност на ЧМ[21].
KRAS и NRAS мутационния статус са предиктивни фактори, защото те определят отговора към анти-EGFR МАТ (моноклонални антитела срещу рецептора на епидермалния растежен фактор), като ефективност на последните е възможна само при немутирали KRAS или NRAS гени[22,23].

Повече от една трета от болните с КРК имат мутация в екзон 2 на KRAS и допълнително още 15% от туморите имат мутации на екзон 3 и 4 на KRAS и на екзони 2, 3 и 4 на NRAS, които предопределят резис­тентност към терапията с анти-EGFR МАТ[22,23]. Понастоящем се препоръчва разширеното тестване за мутационния статус на RAS при всички пациенти с мКРК преди започване лечение с анти-EGFR МАТ[2]. Около 8% до 12% от болните с КРК имат точкова мутация (V600E) в BRAF-онкогена, която е взаимно изключваща се с мутациите в KRAS[24]. Пациентите с мКРК, чиито тумори имат BRAF V600E мутация, имат определено по-лоша прогноза, като два мета-анализа установяват последното[24,25], а именно, че приложението на анти-EGFR МАТ има по-голяма ефикасност при болни, чиито тумори са диви по RAS и BRAF.

Малко на брой са рандомизираните, контролирани проучвания, с правилен дизайн, оценяващ конвертиращата терапия като терапевтична стратегия при пациенти с първично нерезектабилни ЧМ от КРК. В едно от първите проучвания, оценяващо конвертиращата терапия (проучването CELIM), пациенти с първично технически нерезектабилни и/или на брой ≥5 ЧМ са били лекувани с ФОЛФОКС и цетуксимаб или с ФОЛФИРИ и цетуксимаб и са били оценявани за резектабилност на всеки 2 месеца[26]. Туморният отговор е бил съответно 62% и 70% за пациентите с липса на мутация в екзон 2 на гена KRAS, като 33% от болните от двете рамена са достигнали до R0 чернодробна резекция. Във фаза II проучването OLIVIA пациенти с първично нерезектабилни ЧМ са били рандомизирани да получат бевацизу­маб и ХТ, като ХТ в едното рамо е била триплет – ФОЛФОКСИРИ, а в другото – двуплет-модифициран ФОЛФОКС. Честотата на черно­дробни резекции в рамото на бевацизумаб и триплет-ХТ е 61%, при 49% R0 резекции, а резултатите за рамото на мФОЛФОКС са съответно резектабилност в 49% и R0 в 23%.

По-голямата честота на резекциите, включително и R0 резекциите при подгрупата на ФОЛФОКСИРИ и бавацизумаб, се дължи на по-големия туморен отговор при тази терапия 81% срещу 62% за другата схема[27]. В много проучвания се потвърждават силната корелация между туморния отговор към конвертиращата химиотерапията и честотата на последващите чернодробни резекции (Фиг. 2)[23,26-29].

Фигура 2: Корелация между туморния отговор и резектабилността[29]

 
Разбираемо е, че лекарствените режими, при които се достига по-голям процент туморен отговор са свързани с по-голяма честота на последващите R0 резекции. Така, стандартните химиотерапевтични режими, комбинирани с анти- EGFR-МАТ (цетуксимаб и панитумумаб). срещу само ХТ при болни с див тип по RAS метастатична болест, както и триплетният режим ФОЛФОКСИРИ и бевацизумаб срещу дублетния режим мФОЛФОКС и бевацизумаб трябва да се разглеждат като стандартни режими за приложение като конвертираща терапия[2].

Значението и ролята на лекарствената противотуморна терапия след конвертиращата терапия и последващата хирургична терапия не е ясна.

Не е ясно също дали МАТ трябва да се продължават след оперативната интервенция на черния дроб и колко продължително да е лечението[2].

Едно от големите притеснения по отношение на неоадювантната ХТ са потенциалните  негативни ефекти върху здравия чернодробен паренхим, което би се отразило върху постоперативната болестност и смъртност. Мета-анализ на публикуваните проучвания за ефекта на неоадювантната ХТ върху чернодробния паренхим показва, че чернодробните увреждания са режим-специфични[30]. Така иринотекан-базираните режими водят до стеатохепатит, докато аксалиплатин-базираните режими предизвикват синусоидална обструкция. В допълнение, бевацизумаб в комбинация с оклаплатин-съдържащ режим води до намаляване степента на оксалиплатин-индуцираната синусоидална обструкция[30]. По отношение на анти-EGFR МАТ, въпреки широкото им приложение до момента, няма публикувани данни за ефектите на цетуксимаб и панитумумаб при ХТ-индуцираната чернодробна токсичност по време на конвертиращата ХТ при болни с първично нерезектабилни ЧМ, където те обикновено се комбинират с ХТ[2].

Мултидисциплинарният подход при мКРК се базира на правилно определена терапевтична стратегия, подчинена на терапевтичната цел при всеки отделен пациент за правилно интегриране на хирургичния метод, локалните терапии и системната противотуморна терапия като първи и последващи линии на лечение, част от „continuum of care” или терапевтичната стратегия на продължително лечение. Терапевтичната стратегия при болните с нерезектаблни ЧМ, които не подлежат на конверсия поради голям туморен обем в черния дроб или екстрахепатално, се лекуват по общи правила за нерезектабилна метастатична болест.

Свидетели сме на невероятен напредък на медицинската онкология, с непрекъснато откриване и навлизане в клиничната онкологична практика на нови молекули, на базата на интегрирането  с молекулярната биология, както и на по-правилна селекция на болните на базата на биомаркери с цел прецизиране на лекарственото противотуморно лечение. Болните с ЧМ от КРК обаче представляват предизвикателство не само за специалистите медицински онколози, но и за жлъчно-чернодробните хирурзи при непрекъснатата подкрепа, идваща от гастроентеролози, рентгенолози, лъчетерапевти и патолози. Какъвто и напредък да бележи една специалност, болните с ЧМ от КРК, са толкова хетерогенна група пациенти, че само съвместната работа на „специалисти от различни дисциплини, които... достигат до решения, базирани на ново интерпретиране на сложните ситуации” може да доведе реално, извън клиничните проучвания, до увеличаване на тяхната преживяемост, с добро качество на живота им.
 

 
 
 
 
книгопис:
1.    Chakedis J, Squires MH, Beal EW, еt al., Update on current problems in colorectal liver metastasis. Curr Probl Surg 2017 Nov;54(11):554-602.
2.    E. Van Cutsem, A. Cervantes, R. Adam et al., ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer, Annals of Oncology 27: 1386–1422, 2016.
3.    Mohammad WM,Balaa FK.Surgical management of colorectal liver metastases. Clin ColonRectalSurg. 2009;22(4): 225–232.
4.    Nathan H,deJong MC,Pulitano C,e tal. Conditional surviva lafter surgica l resection of colorectal liver metastasis:an international multi-institutional analysis of 949 patients. J AmCollSurg. 2010;210(5):755–764.
5.    Donadon M, Ribero D, Morris-Stiff G, Abdalla EK, Vauthey JN. New paradigm in the management of liver-only metastases from colorectal cancer. Gastrointest Cancer Res. 2007;1(1):20–27.
6.    Rees M, Tekkis PP, Welsh FK, O’Rourke T, John TG. Evaluation of long-term survival after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: a multifactorial model of 929 patients. Ann Surg. 2008;247(1): 125–135.
7.    Choti MA, Sitzmann JV, Tiburi MF, et al. Trends in long-term survival following liver resection for hepatic colorectal metastases. Ann Surg. 2002;235(6):759–766.
8.    Vauthey JN, Loyer EM, et al. Solitary colorectal liver metastasis: resection determines outcome. Arch Surg. 2006;141(5): 460–466; discussion 466–467.
9.    Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP, et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol. 2007;25(29):4575–4580.
10.    Ekberg H, TranbergKG, AnderssonR , et al., Determinants of survival in liver resection for colorectal secondaries. Br J Surg. 1986;73(9):727–731.
11.    Adams RB, AloiaTA, LoyerE , et al., Selection for hepatic resection of colorectal liver metastases:expert consensus statement. HPB(Oxford). 2013;15(2):91–103.
12.    Allen PJ, Kemeny N, Jarnagin W, et al., Importance of response to neoadjuvant chemotherapy in patients undergoing resection of synchronous colorectal liver metastases. J GastrointestSurg. 2003;7(1): 109–115.[discussion116-7].
13.    Leung U, GönenM, AllenPJ, et al. Colorectal cancer liver metastases and concurrent extrahepatic disease treated with resection. Ann Surg. 2017;265(1):158–165.
14.    Tosi F, Magni E, Amatu A et al, Effect of KRAS and BRAF Mutations on Survival of Metastatic Colorectal Cancer After Liver Resection: A Systematic Review and Meta-Analysis, Clin Colorectal Cancer. 2017 Sep;16(3):e153-e163.
15.    ShindohJ,TzengCW,AloiaTA,etal.Optimal future liver remnant in patients treated with extensive preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases. Ann SurgOncol. 2013;20(8):2493–2500.
16.    NordlingerB, SorbyeH, GlimeliusB, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983):a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371(9617):1007–1016.
17.    NordlingerB, SorbyeH, GlimeliusB, et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC40983):long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(12):1208–1215.
18.    Adam R, Delvart V, Pascal G et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg 2004; 240: 644–657; discussion 657–658.
19.    Adam R, Barroso E, Laurent C et al. Impact of the type and modalities of preoperative chemotherapy on the outcome of liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol 2011; 29(15 Suppl): abstr 3519.
20.    20.Adam R, De Gramont A, Figueras J et al. The oncosurgery approach to managing liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Oncologist 2012; 17: 1225–1239.
21.    Folprecht G, Grothey A, Alberts S et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Ann Oncol 2005; 16: 1311–1319.
22.    Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15: 1065–1075.
23.    Douillard JY, Oliner KS, Siena S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013; 369:1023–34.
24.    Pietrantonio F, Petrelli F, Coinu A et al. Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab:a meta-analysis. Eur J Cancer 2015; 51: 587–594.
25.    Rowland A, Dias MM, Wiese MD et al. Meta-analysis of BRAF mutation as a predictive biomarker of benefit from anti-EGFR monoclonal antibody therapy for RAS wild-type metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2015; 112:1888–1894.
26.    Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol 2010; 11: 38–47.
27.    Gruenberger T, Bridgewater J, Chau I et al. Bevacizumab plus mFOLFOX-6 or FOLFOXIRI in patients with initially unresectable liver metastases from colorectal cancer: the OLIVIA multinational randomised phase II trial. Ann Oncol 2014; 26:702–708.
28.    Falcone A, Ricci S, Brunetti I et al. Phase III trial of infusional fluorouracil,leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007; 25: 1670–1676.
29.    Folprecht G, Grothey A, Alberts S et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Ann Oncol 2005; 16: 1311–1319.
30.    Robinson S.M., Wilson C.H., Burt A.D., Manas D.M., White S.A. Chemotherapy associated liver injury in patients with colorectal liver metastases: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2012;19(13):4287–4299.