Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Свързани с глутена заболявания

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Ваня Герова
Клиника по гастроентерология, УМБАЛ „Царица Йоанна“ – ИСУЛ, гр. София; Катедра по гастроентерология, МУ-София


Зърнените храни, съдържащи глутен (като пшеница, ръж и ечемик), винаги са били основен компонент в диетата на хората в западните страни, но консумацията им нараства и в източните страни, поради прогресивното възприемане на западния начин на живот. Затова свързаните с глутена заболявания (СГЗ) постепенно се оказват епидемиологично значим феномен с глобално разпространение, привличащ вниманието на научната общност[1-4].

Глутенът е основният структурен протеин на пшеницата. Съставен e от две основни фракции според тяхната разтворимост във водни алкохоли: разтворими глиадини (проламини) и слабо разтворими глутенини[5]. Освен в пшеницата глутен се намира в ечемик, ръж, овес и други сродни видове. Проламините се характеризират с високо съдържание на аминокиселините пролин и глутамин и специфична аминокиселинна последователност, заради което са устойчиви на протеолитична хидролиза в стомашно-чревния тракт (СЧТ). При някои индивиди тези пептиди могат да преминат епителната бариера и да активират имунната система, с генериране на алергичен (алергия към пшеницата) или автоимунен отговор (глутенова ентеропатия). Непълната хидролиза на проламините води до значителни промени в червата и причинява чревни и/или извънчревни симптоми[6].

През 80-те години ГЕ и херпетиформеният дерматит (ХД) бяха единствените известни заболявания, с добре документирана роля на глутена в тяхната патогенеза. Наскоро, глутенът и другите протеини бяха признати за възможна причина за алергия към пшеницата (АП)[7]; обсъжда се и ролята им в нов синдром, дефиниран като нецелиакична глутенова чувствителност (НЦГЧ)[4]. Следователно, спектърът на СГЗ обхваща широк диапазон от гастроентерология до алергия и от неврология до дерматология и може да бъде разделен на три основни групи: автоимунни, алергични и неавтоимунно, неалергични нарушения[1]. В голямата фамилия на СГЗ всяко нарушение показва уникален патофизиологичен отговор на приема на глутен, въпреки че може да има значително припокриване в клиничното представяне. В статията се представя актуална информация за различните СГЗ, тяхната диагностика и практически насоки за прилагането на специфичните промени в диетата.

Глутенова ентеропатия

Глутеновата ентеропатия (ГЕ) е автоимунна ентеропатия със специфичен серологичен и хистологичен профил, предизвикан от приема на глутен при генетично предразположени лица[2,3]. Тя е едно от най-често срещаните автоимунни нарушения, засягащо 0.5-1% от общата популация. При липса на серологичен скрининг, повечето случаи остават недиагностицирани и нелекувани, поради наличието на хетерогенни симптоми и/ или лоша информираност за заболяването[3,8]. Разпространението на ГЕ е по-голямо при родственици от първа степен (10-15%) и в други рискови групи пациенти, особено със синдром на Даун, захарен диабет тип 1, автоимунен тиреоидит или селективен дефицит на IgA[8,9]. ГЕ е уникално автоимунно заболяване, тъй като основните му генетични елементи (HLA-DQ2 и HLA-DQ8), участващият автоантиген (тъканна трансглутаминаза – tTG или ТG2) и отключващият фактор от външната среда (глутен) са добре дефинирани. Над 90% от пациентите са носители на HLA-DQ2, а повечето от останалите експресират DQ8. Установяването на тези алели е необходимо, но недостатъчно условие за развитието на ГЕ, поради присъствието им в 25-30% от общата популация[8,9]. Комбинацията от други генетични фактори, повлияващи мукозната бариера, вродената и придобитата имунна система също оказва влияние върху вероятността за развитие на ГЕ. TG2 е автоантигенът, към който са насочени анти-ендомизиумните антитела (anti-EMA)[10]. Той играе ключова патогенетична роля, тъй като специфично деамидира глиадиновите пептиди, пенетрирали в чревната стена по трансцелуларен или парацелуларния път. Това повишава техния свързващ капацитет с HLADQ2 и HLA-DQ8 молекулите върху антиген-презентиращите клетки[10]. Представянето на глиадина до Т-клетъчните рецептори, експресирани върху CD4 лимфоцити, води до активиране на Т клетките. Последващата свръхпродукция на мукозни провъзпалителни Th1 цитокини и активирането на матриксни металопротеази, предизвиква драстично ускоряване на ентероцитната апоптоза и развитие на вилозна атрофия и хиперплазия на криптите. Значителни доказателства предполагат съвместната роля и на хуморалния имунитет, с наличието при нелекувана ГЕ на високи серумни нива на специфични антитела – anti-TG2, anti-EMA, anti-DGP (анти-деамидиран глутенов пептид) и anti-AGA (анти-глиадин). Неотдавна е предположена ролята и на други фактори от външната среда в нарушаването на баланса „толеранс-имунен отговор“, като количество и качеството на погълнатия глутен, вид и продължителност на ферментация на пшеницата, ранно включване на глутен при бебетата, състояние на чревната микробиота, чревни инфекции и пр. Необходими са повече изследвания, за да се определи дали и как тези фактори могат да причинят загуба на толеранса към глутена[3,8,9].

ГЕ може да се появи във всяка възраст, по-често при жените. Класификацията от Осло (2011 г.) идентифицира следните клинични презентации на ГЕ: класическа, некласическа, субклинична, потенциална и рефрактерна[11]. Вместо „класическа/некласическа“ е предложена по-практична терминология, т.е. чревна/извънчревна[9] за двата основни клинични фенотипа, които могат да се появят индивидуално или в комбинация.

Чревните симптоми са по-чести в педиатричната популация и се характеризират с диария, загуба на апетит и изоставане в растежа[9]. При възрастни синдромът на малабсорбция с хронична диария, загуба на тегло и астения се среща само при 10% от случаите[8,9]. Извънчревните прояви може са единствените симптоми на заболяването. Най-често те включват желязодефицитна анемия, промени в костната минерална плътност, дефекти в зъбния емайл, хипертрансаминаземия, широка гама неврологични симптоми, ендокринни и репродуктивни нарушения и пр. Възникването им е свързано с мал­абсорбция и дългогодишна малнутриция, повишена чревна пропускливост, чревно възпаление, генетична предиспозиция и автоимунитет[9,12].

Субклиничната форма включва пациенти със симптоми/признаци под прага на клинична идентификация и често са разпознаваеми само след оценяване на благоприятните ефекти от безглутеновата диета (БГД). Типичен пример са пациентите, подложени на серологичен скрининг, като родственици на пациенти с ГЕ или случаи, идентифицирани в резултат на скринингова стратегия в общата популация. Потенциалната ГЕ се характеризира с положителни серологични и генетични маркери при нормална чревна лигавица и минимални признаци на възпаление[9,12]. Не е ясно дали тези пациенти подлежат на БГД. Накрая, рефрактерната ГЕ се характеризира с трайни симптоми и вилозна атрофия след поне 12 месеца строга БГД. Тя може да доведе до усложнения като улцерозен йеюноилеит и чревен лимфом[8,9,12].

Класически ГЕ се диагностицира на базата на комбинация от клинични симптоми, резултати от серологични тестове и от хистологичното изследване на дуоденални биопсии[1,8]. Серологичните изследвания са първата стъпка в диагностиката и трябва да се извършат на фона на глутен-съдържаща диета! Поради високата специфичност и чувствителност най-широко се използва изследването на anti-EMA или anti-TG2 от клас IgA. При пациенти със селективен IgА дефицит изследванията са базирани на IgG: IgG anti-TG2 или IgG anti-DGP[18]. Дуоденалната биопсия е златният стандарт при възрастни за потвърждаване на диагнозата при положителна серология. Необходими са най-малко четири биопсии поради възможна огнищност на промените. Класическите хистопатологични промени включват вилозна атрофия, хипертрофия на криптите и увеличаване броя на интраепителиалните лимфоцити (ИЕЛ)[8,9]. Нито една от тези лезии не е абсолютно специфична, тъй като може да бъдат открити при други заболявания. Диагнозата е потвърдена при положителна серология за ГЕ и значителна регресия на лезиите след подходящ период на строга БГД. HLA не може да се използва за потвърждаване на ГЕ, тъй като хаплотипът DQ2-DQ8 присъства в 25-30% от общата популация. Отрицателността на тези гени изключва ГЕ[1,8].

Стандартното лечение на ГЕ е стриктна БГД за цял живот[1,2,3,11]. Изключват се храните, съдържащи пшеница, ечемик и ръж и техни производни. Напоследък се разработват алтернативни терапии с цел възстановяване на чревната лигавица и изчезване на симптомите при пациентите с непълен отговор или недо­статъчно стриктно придържане към БГД. Понастоящем много варианти се изследват в клинични изпитвания, като перорални протеази, инхибитори на зонулина, свързващи глутена агенти и стратегии за десенсибилизация[13].

Продължителното излагане на глутен, поради не достатъчно строга БГД и/или късна диагноза, е основният фактор за развитие на усложнения, а също и за повишен риск от карциноми и лимфоми на СЧТ[8,14].


Херпетиформен дерматит

Херпетиформеният дерматит (ХД) се счита за специфична кожна проява на ГЕ. Представлява възпалително кожно заболяване с хроничен рецидивиращ курс, сърбящи полиморфни лезии и типични хистологични и имунопатологични находки[15]. Около 5% от първа степен родственици също ще имат ХД, а още 5% ще имат ГЕ. Генетичното предразположение е подобно на ГЕ – HLA-DQ2 (90%) и HLA-DQ8 (5%)[16]. ХД обикновено се представя със симетрични, групирани полиморфни лезии, състоящи се от еритема, уртикариални плаки и папули по екстензорните повърхности на коленете, лактите, раменете, глутеалните части, сакралната област, шията, лицето и скалпа[17]. Чревните симптоми обикновено са леки и присъстват само в около 10% от случаите. Въпреки това при около 2/3 от пациентите се намира вилозна атрофия на дуоденалната лигавица. Дори при нормални биопсии дискретните промени в лигавицата, като повишен брой ИЕЛ, показват сенсибилизация към глутен. Обикновено в серума се установяват характерните за ГЕ автоантитела – anti-tTG, anti-EMA и anti-DGP. Наскоро при пациенти с ХД са идентифицирани антитела, насочени към епидермална трансглутаминаза (TG3) и те може да са доминиращият автоантиген при заболяването[18,19]. При ХД може да се наблюдава същият спектър от прояви, свързани нарушения и усложнения, както при пациенти с ГЕ (желязодефицитна анемия, остеопороза, автоимунни и малигнени заболявания[1,2,9].

Диагнозата се основава на наличието на клинични и/или хистопатологични данни, предполагащи ХД, имунофлуоресцентното установяване на гранулиран депозит на IgA по протежение на дермално-епидермалната граница или по папиларните върхове и серологични данни за цьолиакичен автоимунитет. Доказването на ХД трябва да се приема като косвено доказателство за наличието на тънкочревно увреждане, затова в тези случаи не е необходимо провеждане на дуоденална биопсия[20]. Препоръчва се спазване на БГД, дори когато тънкочревната лигавица изглежда нормална, тъй като обривът при ХД е чувствителен към глутен[1,20].

 
Алергия към пшеница

Алергията към пшеница (АП) е IgE-медиирана имунологична реакция към пшеничени протеини. Възниква минути до часове след експозиция на глутен. Включва различни форми, идентифицирани според пътя на експозиция на алергена и последващия имунен отговор:

  • Класическа хранителна алергия.
  • Анафилаксия, обусловена от пшеница (WDEIA).
  • Професионална астма и ринит (на пекарите).
  • Контактна уртикария. IgE антителата играят централна роля в патогенезата на тези заболявания[1,21].

Астмата и ринитът на пекарите са добре характеризирани алергични реакции към вдишването на пшеничени брашна при работещи в хлебопекарни, в мелници и със сладкарски изделия[21]. Класическата хранителна алергия е причинена от поглъщането на пшеница и засяга кожата, СЧТ или дихателните пътища. Анафилаксията, предизвикана от пшеница, е специална форма на АП, при която самият прием на глутен не предизвиква симптоми, но алергичните реакции се появяват при задействане от фактори, като физическо натоварване или прием на нестероидни противовъзпалителни средства след приема на глутен[22]. Контактната уртикария е алергична реакция към пшеница, характеризираща се с еритема и след това екзема на мястото на контакта на кожата с пшеничен протеин в козметичните продукти[23].

Последната актуализирана версия на базата данни на WHO/IUIS за номенклатурата на алергените описва 21 различни добре класифицирани алергени от пшеница. Въпреки че някои алергени са свързани главно с респираторни симптоми (alpha-amylase/trypsin inhibitor), ХА (non-specific lipid transfer protein), WDEIA (ω-5 gliadin) или контактна уртикария (HMW glutenins), има ясно припокриване между спектъра на протеините, отговорни за различни клинични състояния[24]. Диагнозата на АП класически се основава на кожни тестове (SPT), in vitro тестове за имуноглобулин E (sIgE) и функционални анализи. SPTs и sIgE in vitro анализите са първото ниво за диагностика. Те обаче имат ниска прогностична стойност. Напоследък са идентифицирани като алергени широка гама от пшенични протеини[25], някои от които вече са достъпни за диагностика при АП, с повишаване на диагностичната точност на in vitro IgE анализите.


Глутенова атаксия

Глутеновата атаксия (ГА) е описана от Hadjivassiliou et al.[26] като идиопатична спорадична атаксия във връзка с положителни AGA антитела със или без ентеропатия. В серия от над 200 пациенти с идиопатична спорадична атаксия, те намират положителни AGA при почти половината от случаите. Освен това, ГА е идентифицирана при 20% от всички пациенти с атаксии, 25% от пациентите със спорадични атаксии и 45% от пациентите с идиопатични спорадични атаксии[26]. От друга страна, аnti-EMA и anti-TG2 от клас IgA са намерени съответно само при 38 и 22% от пациентите с ГА. При HLA типизирането  70% от пациентите с ГА и положителни AGA са DQ2-позитивни, докато останалите 30% са варианти на DQ8 и DQ1[26]. В повечето случаи церебеларната атаксия доминира в клиничната картина. Чревните симптоми присъстват при малка част от пациентите с ГА, но дуоденалните биопсии показват повишени ИЕЛ и вилозна атрофия при една трета от случаите.

Патогенетично се предполага наличие на кръстосана реактивност на антитела между антигенни епитопи върху клетките на Purkinje и глутеновите протеини[26,27]. Открити са и антитела срещу TG6, основната трансглутаминаза, експресирана в мозъка[27,28]. Настоящата препоръка е пациентите, представящи се с прогресивна мозъчна атаксия, да бъдат скринирани за ГЧ чрез AGA IgG и IgA и anti-TG2; при положителен резултат да се изследват IgG и IgA anti-TG6. Пациентите с положителни anti-TG2 са показани за дуоденална биопсия[1].

Независимо от наличието на ентеропатия пациентите с положителност за някое от тези антитела и липса на алтернативна причина за атаксията, подлежат на стриктна БГД с редовно проследяване. Загубата на клетките на Purkinje в малкия мозък, крайният резултат от продължителната експозиция на глутен при пациенти с ГА е необратима и бързото лечение, вкл. БГД е по-вероятно да доведе до подобряване или стабилизиране на атаксията.


Нецелиакична глутенова чувствителност

Нецелиакичната глутенова чувствителност (НЦГЧ) е най-новият член на фамилията на СГЗ. Описана за първи път в началото на 80-те години[7], но през последното десетилетие броят на диагностицираните пациенти и публикации по тази тема са увеличени значително[1,2,4,18,29,30].

НЦГЧ се характеризира с чревни и извънчревни симптоми, свързани с приема на съдържаща глутен храна, при лица с изключени ГЕ и АП.

Симптомите се подобряват след изключване на глутена и рецидивират след повторното му въвеждане. Не се откриват специфични за ГЕ антитела и липсва ентеропатия, въпреки че може да бъде открита повишена плътност на CD3 + ИЕЛ[1]. Пациентите имат променлив статус на HLA и променливо присъствие на IgG АGА.

НЦГЧ е хетерогенно нарушение с различни подгрупи, потенциално характеризиращи се с различна патогенеза, клинични прояви и протичане.

Латентният период между приема на глутен и появата на симптоми обикновено е в рамките на часове или дни[1]. ГИ симптомите наподобяват синдрома на дразнимото черво[30]; може да приличат и на ГЕ, но с преобладаване на извънчревните прояви, вкл. промени в поведението, болки в костите или ставите, мускулни крампи, изтръпване на краката, загуба на тегло и хронична умора. През последните години се изследва връзката между глутена и появата на неврологични и психиатрични нарушения, като атаксия, периферна невропатия, шизофрения, аутизъм, депресия, тревожност и халюцинации[4,31]. Една от хипотезираните връзки между червата и мозъка постулира съществуването на повишена чревна пропускливост[32], което позволява преминаване на глутеновите пептиди (или други пшеничени протеини) през чревната бариера в кръвообращението и след това през кръвно-мозъчната бариера. Но възможната връзка между НЦГЧ и някои невро-психиатрични разстройства, като аутизъм и шизофрения, все още не е ясна.

Патофизиологията на НЦГЧ не е напълно изяснена, но в реакцията към глутена не участват нито алергични, нито автоимунни механизми.

Обсъжда се патогенетичната роля не само на глутена, но и на други съставки на пшеницата, включително инхибитори на амилаза/трипсин, аглутенинини на пшеничен зародиш и ферментируеми олиго-, ди- и монозахариди и полиоли (FODMAP)[33]. Освен приносът на вродения имунитет напоследък се обсъжда ролята и на адаптивния имунитет с повишена експресия на IFN-γ след кратко обременяване с глутен, както и на AGA[34]. Според нови данни чревната лигавица на пациентите е по-пропусклива за микробни и хранителни антигени, подобно на ГЕ[35], което поставя въпроса и за възможна патогенетична роля на чревната микробиота[36].

Понастоящем диагнозата „НЦГЧ“ е чисто клинична. При липса на чувствителни и специфични биомаркери, стриктното наблюдение на пациента по време на елиминирането и повторното въвеждане на глутена е най-специфичният диагностичен подход[37]. Лечението на НЦГЧ се базира на БГД, въпреки че не е известно дали е необходимо дългосрочно и стриктно избягване на всички продукти, свързани с глутен. Тъй като НЦГЧ може да е преходна, толерантността към глутен трябва да бъде преоценена[38].


Заключение

Вече е очевидно, че нежеланите реакции към глутена са с широк диапазон и с висока честота, като не се ограничават само до ГЕ. СГЗ напоследък привличат вниманието и поради голямото разпространение на недиагностицирани случаи с много извънчревни симптоми.

Пациентите с ГЕ подлежат на стриктна БГД за цял живот. Проучванията сред общата популация потвърждават, че все повече хора по света избягват съдържаща глутен храна, независимо дали имат заболяване или не. Преминаването към БГД често се разглежда като промяна в начина на живот, а не като правилно диетично лечение[39]. Пазарът на безглутенови продукти непрекъснато расте, не само поради растящия интерес и обществената информираност за БГД, но и поради факта, че известни личности рекламират тази диета за редукция на теглото.

Последното е спорно, тъй като зърнените храни трябва да бъдат основен източник на енергия в храната на хората[40]. Без потвърдена диагноза, БГД е неоправдана и не се препоръчва. Пациентите, които възнамеряват да продължат ограничаването на глутена, въпреки препоръките за неговата консумация, трябва да бъдат насърчавани да потърсят професионални диетологични консултации.
 
 
 

 
книгопис:
1.    Sapone A, Bai JC, Ciacci C et al. Spectrum of gluten-related disorders: consensus on new nomenclature and classification. BMC Med 2012;10:13.
2.    Tovoli F, Masi C, Guidetti E et al. Clinical and diagnostic aspects of gluten related disorders. World J Clin Cases 2015; 3(3): 275-84.
3.    Fasano A, Catassi C. Celiac disease. N Engl J Med. 2012;367:2419–26.
4.    Catassi C, Bai JC, Bonaz B et al. Non­Celiac Gluten sensitivity: the new frontier of gluten related disorders. Nutrients 2013; 5: 3839­53.
5.    Shewry PR, Halford NG, Belton PS et al. The structure and properties of gluten: an elastic protein from wheat grain. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2002; 357: 133­42.
6.    Ortiz C., Valenzuela R., Lucero A.Y. Celiac disease, non celiac gluten sensitivity and wheat allergy: Comparison of 3 different diseases triggered by the same food. Rev. Chil. Pediatría. 2017;88:417–23.
7.    Cooper BT, Holmes GK, Ferguson R et al. Gluten-sensitive diarrhea without evidence of celiac disease. Gastroenterology 1980; 79: 801-6.
8.    Rubio-Tapia A, Hill ID, Kelly CP et al. ACG clinical guidelines: diagnosis and management of celiac disease. Am J Gastroenterol 2013; 108: 656­76.
9.    Caio G, Volta U, Sapone A et al. Celiac disease: a comprehensive current review. BMC Medicine, 2019, 17:142.
10.    Dieterich W, Ehnis T, Bauer M et al. Identification of tissue transglutaminase as the autoantigen of celiac disease. Nat Med. 1997;3:797–801.
11.    Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC et al. The Oslo definitions for coeliac disease and related terms. Gut 2013; 62: 43­52.
12.    Volta U, Caio G, Stanghellini V, De Giorgio R. The changing clinical profile of celiac disease: a 15-year experience (1998-2012) in an Italian referral center. BMC Gastroenterol. 2014;14:194.
13.    Schuppan D, Junker Y, Barisani D. Celiac disease: from pathogenesis to novel therapies. Gastroenterology 2009; 137: 1912­33.
14.    Freeman HJ. Malignancy in adult celiac disease. World J Gastroenterol 2009;15(3):1581-3
15.    Salmi TT, Hervonen K, Kautiainen H et al. Prevalence and incidence of dermatitis herpetiformis: a 40-year prospective study from Finland. Brit J Dermatol 2011, 165:354-59.
16.    Holmes G, Catassi C, Fasano A: Dermatitis Herpetiformis in Celiac disease Oxford: Health Press; 2009, 83-90.
17.    Fry L. Dermatitis herpetiformis: problems, progress and prospects. Eur J Dermatol. 2002;12(6):523–31.
18.    Di Sabatino A, Biagi F, Giuffrida P et al. The Spectrum of Gluten-Related Disorders. Curr Pediatr Rep, 2013; 1:182–8.
19.    Rose C, Armbruster FP, Ruppert J et al. Autoantibodies against epidermal transglutaminase are a sensitive diagnostic marker in patients with dermatitis herpetiformis on a normal or gluten-free diet. J Am Acad Dermatol 2009, 61:39-43.
20.    Caproni M, Antiga E, Melani L et al. The Italian Group for Cutaneous Immunopathology Guidelines for the diagnosis and treatment of dermatitis herpetiformis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23(6):633–8.
21.    Salvatori N, Reccardini F, Convento M et al. Asthma induced by inhalation of flour in adults with food allergy to wheat. Clin Exp Allergy 2008; 38: 1349­56.
22.    Cooper DM, Radom-Aizik S, Schwindt C et al. Dangerous exercise: lessons learned from dysregulated inflammatory responses to physical activity. J Appl Physiol 2007;103:700-9.
23.    Cristaudo A, Simonato B, Pasini G et al. Contact urticaria and protein contact dermatitis from corn in a patient with serum IgE specific for a salt-soluble corn protein of low molecular weight. Contact Dermat. 2004;51:84–7.
24.    Salcedo G, Quirce S, Diaz­Perales A. Wheat allergens associated with Baker’s asthma. J Investig Allergol Clin Immunol 2011; 21: 81­92.
25.    Pastorello EA, Farioli L, Conti A et al. Wheat IgE-mediated food allergy in European patients: a alpha-amylase inhibitors, lipid transfer proteins and low molecular weight glutenins. Int Arch Allergy Immunol. 2007;144:10–22.
26.    Hadjivassiliou M, Grunewald RA, Chattopadhyay AK et al. Clinical, radiological, neurophysiological and neuropathological characteristics of gluten ataxia. Lancet. 1998;352:1582–5.
27.    Hadjivassiliou M, Aeschlimann P, Strigun A et al. Autoantibodies in gluten ataxia recognize a novel neuronal transglutaminase. Ann Neurol 2008, 64:332-43.
28.    Hadjivassiliou M, Mäki M, Sanders DS et al. Autoantibody targeting of brain and intestinal transglutaminase in gluten ataxia. Neurology 2006, 66:373-7.
29.    Roszkowska A, Pawlicka M, Mroczek A et al. Non-Celiac Gluten Sensitivity: A Review. Medicina 2019, 55, 222.
30.    Volta U, Bardella MT, Calabrò A et al. Study Group for Non-Celiac Gluten Sensitivity. An Italian prospective multicenter survey on patients suspected of having non-celiac gluten sensitivity. BMC Med. 2014;12.
31.    Genuis SJ, Lobo R.A. Gluten sensitivity presenting as a neuropsychiatric disorder. Gastroenterol. Res. Pract. 2014;2014:293-306.
32.    De Magistris L., Familiari V., Pascotto A et al. Alterations of the intestinal barrier in patients with autism spectrum disorders and in their first-degree relatives. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010;51:418–24.
33.    Caio G, Riegler G, Patturelli M et al. Pathophysiology of Non-Celiac Gluten Sensitivity: Where are we now in 2016? Minerva Gastroenterol Dietol-2016,2346
34.    Caio G, Volta U, Tovoli F, De Giorgio R. Effect of gluten free diet on immune response to gliadin in patients with non-celiac gluten sensitivity. BMC Gastroenterol 2014;14: 26.
35.    Hollon J, Puppa EL, Greenwald B et al. Effect of gliadin on permeability of intestinal biopsy explants from celiac disease patients and patients with non-celiac gluten sensitivity. Nutrients. 2015;7:1565-76.
36.    Natividad JM, Huang X, Slack E et al. Host responses to intestinal microbial antigens in gluten-sensitive mice. PLoS One 2009;4:e6472.
37.     Catassi C, Elli L, Bonaz B et al. Diagnosis of non-celiac gluten sensitivity (NCGS): the Salerno experts’ criteria. Nutrients 2015; 7:4966-77.
38.    Fasano A, Sapone A, Zevallos V, Schuppan D. Non-celiac Gluten Sensitivity. Gastroenterology. 2015;148:1195–1204.
39.    Aziz I, Lewis NR, Hadjivassiliou M et al. A UK study assessing the population prevalence of self­reported gluten sensitivity and referral characteristics to secondary care. Eur J Gastroenterol Hepatol 2014; 26: 33­9.
40.    Jones AL. The Gluten-Free Diet: Fad or Necessity? Diabetes Spectr. Publ. Am. Diabetes Assoc. 2017;30:118–23.