Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Съвременно лечение на хемофилията

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Тошко Лисичков
Ръководител на Експертен център за редки хематологични заболявания към СБАЛХЗ ЕАД, гр. София


Хемофилията е най-често срещаното вродено нарушение на съсирваемостта на кръвта, дължащо се на дефицит или функционален дефект в молекулата на определен коагулационен фактор.  При дефицит на фактор осем е най-често срещаният тип – хемофилия А, а при дефицит на фактор девет – хемофилия В.

Хемофилията е известна от древността, за което има писмени данни в Талмуда (свещената книга на евреите). Тя става популярна покрай заболяването на Царевич Алексей (сега е установено, че той бил болен от хемофилия В) – най-популярният хемофилик и една от най-трагичните личности в човешката история. Хемофилията на Алексей е причина за влиянието на Распутин върху царската фамилия и върху политиката на Русия – пример как едно заболяване може да има политически последици.

Заболяването се дължи на широк спектър от разнородни мутации в гена на фактор VІІІ (над 5200) или на фактор ІХ (над 1000) включително и генно реаранжиране, генни инверсии и делеции, missense и nonsense мутации.

Склонността към кървене и клиничната тежест на заболяването показват корелация със степента на дефицит на съответния фактор, което е дало основание да се създаде клинико-лабораторна класификация на хемофилията, съобразно клиничното протичане и активността на фактор VІІІ или ІХ в кръвта на бол­ния:

  • Тежка форма – ниво на фактор VІІІ или ІХ под 1%.
  • Средно тежка форма – ниво на фактор VІІІ или ІХ между 1 и 5%.
  • Лека (mild) форма – ниво на фактор VІІІ или ІХ между 6 и 30%.

Популярна е тежката форма на хемофилия, която се проявява основно с кръвоизливи в големите стави на крайниците, мускулни хематоми и по-рядко с кръвоизливи с друга локализация, като най-опасни са тези в жизненоважните органи – ЦНС, стомашно-чревен тракт и много рядко дихателна система.

Боледуващите от лека форма на хемофилия получават кръвоизливи само при оперативни интервенции или тежки травми и може дори да не знаят, че имат това заболяване.


Лечение

Тъй като хемофилията като генно детерминирано заболяване е нелечима (генната терапия е във фаза на клинични проучвания), усилията са насочени към лечение и профилактика на клиничните  прояви.

Целите, които си поставя съвременната терапия, са:

  • Предотвратяване или овладяване на кръвоизливите.
  • Подобряване на качеството на живот на болните.
  • Протекция на оздравителния процес.
  • Предотвратяване на бъдещи увреждания и усложнения (артропатия, инхибитори, вирусни транс­мисивни инфекции).

Принципи на терапията на кръвоизливи при болни с хемофилията:

  • Терапията трябва да бъде комплексна, т.е. да се съчетае терапията с коагулационни препарати с правилен хигиенен, двигателен, хранителен и медикаментозен режим.
  • Терапията трябва да бъде максимално спе­цифична според типа и формата на хемофилията и вида на кръвоизлива, т.е. да се преценява индивидуално с какъв препарат, в каква доза и ритъм и къде ще бъде проведена.
  • Терапията трябва да започва максимално рано, ако е възможно още при началните клинични прояви или дори при продромите на даден кръвоизлив.

Поради спецификата на заболяването, относителната му казуистичност, комплексността на про­блемите, както и новите терапевтични възможности, са наложили специфична организация като лечебно-диагностични структури – центрове за лечение на хемофилия и най-пълноценната им разновидност (центрове за комплексно лечение на хемофилия). В тях не само се диагностицира типът и формата на заболяването и се лекуват острите кръвоизливи, но се полагат комплексни грижи както за проявите, така и за усложненията на заболяването.

Комплекс от специалисти с различна квалификация оказват медицинска и консултативна помощ, обучават се пациентите за използване на препаратите в домашна обстановка.


Принципи на медикаментозната терапия

Препарати за профилактика и лечение на кръвоизливи при хемофилия А.

Съвременната профилактика и лечение на кръвоизливи при болни с хемофилия А е приложението на плазмени или рекомбинантни препарати, съдържащи в пречистен и концентриран вид коагулационния фактор осем.

Плазмени препарати – съвременните плазмени препарати са високо пречистени и двойно или тройно вирусно инактивирани. В България са регистрирани широк спектър плазмени препарати, съдържащи фактор осем: Octanate, Immunate, Wilate, Fahndi, Beriate и др. Принципът на приложението им е един и същ.

Рекомбинантните препарати се получават с помощта на генно-инженерни технологии. В България са регистрирани следните препарати със стандартен полуживот на фактор осем: Kogenate, Advate, ReFacto, Kovaltry, Nuwiq, Novoeight.

Развитието на рекомбинантните технологии дава възможност да се създават препарати с по-добри качества от тези, които съдържат естествените коагулационни фактори (четвърта генерация). Разработват се проблемите в няколко направления, но най-вече удължаване преживяемостта им в циркулацията на реципиента. В България са регистрирани препаратите Elocta, Jivi, Adynovi.

За хемофилия в България са регистрирани плазмените препарати Immunine, Octanine, Aimafix, рекомбинантният препарат със стандартен полуживот (Benefix) и с удължен полуживот (Alprolix).

За клиничното приложение на тези препарати има разработени методични указания, които са част от медицинския стандарт по клинична хематология.

Според локализацията и тежестта на кръвоизливите те може да се лекуват в:

  • Стационарна обстановка. Тук мо­же да се лекуват всички видове кръвоизливи, но задължително се лекуват всички тежки и животозаплашващи кръвоизливи.
  • Амбулаторна обстановка. Тук мо­же да се лекуват всички по-леки кръвоизливи и тези, които не са с опасна за живота локализация.
  • Домашна обстановка. Тук може да се лекуват същите кръвоизливи, които се лекуват в амбулаторна обстановка. То дава възможност да се прилага съответният препарат максимално рано, още при продромите, и с това да се получи максимална клинична ефикасност. Болните или техни близки трябва да бъдат обучени на клиничните индикации за лечение, дозировките на препарата, неговото съхранение и правилно приложение, да бъдат тренирани за интравенозни инфузии. Домашното лечение е основният вариант на лечение в напредналите страни и у нас и е доказало своите здравни, социални и икономически предимства.


Профилактика на кръвоизливи при болни с тежка форма на хемофилия

При болни с тежка форма на хемофилия може да се провежда и профилактично третиране с препарати, съдържащи фактор VІІІ или фактор ІХ, което е качествено различен подход. Профилактично третиране по принцип се счита прилагането на препарати, съдържащи коагулационни фактори, без да има клинични данни за кръвоизлив. Профилактиката се счита за златен стандарт при лечението на хемофилията и останалите вродени коагулопатии.

Профилактиката може да бъде: първична или вторична; краткосрочна или дългосрочна, стандартна или индивидуализирана.

Индивидуализираната профилактика се счита за най-добър подход, като приложението на коагулационните препарати е съобразено с фенотипната клинична характеристика на заболяването и фармакокинетичните параметри на съответния коагулационен фактор.

Най-често към профилактично третиране се насочват деца в ранна детска възраст, както и възрастни индивиди, които в определени периоди получават много често кръвоизливи (над 4 кръвоизлива месечно).

Съвременните рекомбинантни технологии дават възможност за развитие и на алтернативни подходи на заместващата терапия с фактор VІІІ (фактор ІХ при хемофилия В), т.нар. нефакторна терапия. Създаването на изкуствено тромбофилно състояние като при вродени тромбофилни диатези, което ребалансира коагулацията се развива в няколко посоки – блокиране на естествените коагулационни инхибитори (като TFPI или антитромбин ІІІ), което моделира фенотипната изява на заболяването към по-леки клинични прояви и редукция на нуждите от вливане на коагулационни препарати. Такива препарати са:

Concizumab – това е моноклонално антитяло, свързващо се с Kunitz-протеазния инхибитор 2 домейн на TFPI, като се блокира взаимодействието на този домейн с активния център на фактор Ха и по този начин се повишава образуването на тромбин. Продуктът има дълъг полуживот и се прилага подкожно.

Fitusiran – нискомолекулна iРНК, ко­я­то потиска синтеза на антитром­бина чрез интерфериране на пост-транс­крибционната му експресия и по този начин увеличава производството на тромбин. Прилага се подкожно веднъж месечно както при хемофилия А, със и без инхибитори, така и при хемофилия В.

Друг алтернативен подход е замяната на фактор VІІІ със синтезирани молекули с малка молекулна маса, които може да се свързват с активирания фактор ІХ и субстрата му (фактор Х). Такъв препарат е Emicizumab (Hemlibra). Това е рекомбинантно биспецифично моноклонално антитяло (към фактор IXa и фактор X), което замества активирания фактор осем в теназния комплекс. Предимствата му са, че се прилага подкожно при различни режими (веднъж на 7–14–28 дни), няма кръстосана активност с инхибиторите срещу фактор осем, нито индуцира нови инхибитори от този тип. Клиничната му ефикасност като профилактика е много висока.

Във фаза на клинични проучвания са различни разработки с нови варианти на препарати с подобрени качества (още по-продължителна преживяемост на съответния фактор) или подкожно вместо венозно приложение, което е голямо предимство от практическа полза за пациентите.

Кръвоизливите при болни с лека форма на хемофилия А може да се лекуват по същите терапевтични схеми и подход, като се редуцира количеството плазмен препарат съобразно нивото на фактор VІІІ в кръвта на пациента.

Много по-добре е при тези болни там, където е възможно да се използват алтернативни методи на лечение. Такъв подход е приложението на DDAVP (1-desamino-8-D-arginino-vasopressinum), който е синтетичен аналог на вазопресина. Произвежда се за парентерално (венозно или подкожно) приложение и като интраназален спрей. Приложението му предизвиква повишение на нивата на фактор VІІІ и на фактора на Вилебранд от 2 до 5 пъти в сравнение с базисните им нива, като най-високото му ниво е след около 30 мин. Подходящи кръвоизливи за лечение с DDAVP са тези, които се лекуват с еднократно приложение на плазмен препарат.

До тук посочените терапевтични препарати и подходи са насочени към лечение или предотвратяване на проявите на хемофилията – кръво­изливите.

Генната терапия е качествено различен подход – опит за излекуване на хемофилията. Повечето разработки представляват генно добавяне на нормален ген, свързан с хепатотропен вирус (аденоасоцииран AAV5, 8, hu37 или ленти вирус). В клинични проучвания са постигнати нива между 20 и 250% фактор VІІІ. Последните постижения при хемофилия В, с ген на фактор ІХ Падуа, който има 5-10 пъти по-висока специфична активност в сравнение с нормалния фактор ІХ, са постигнати нива между 16 и 81% фактор ІХ.

Още по-съвременен метод на генна терапия е генната корекция (gene editing) за сега само на животни, при която чрез използване на специфични ендонуклеази („генни ножици – gene scissors”) се „изрязва” мутантната част на гена на фактор осем или девет и се замества с нормална генна структура.

С генната терапия се решава на практика проблемът на пациента, но остава предаването на наследствеността. Не се правят корекции в генома на половите клетки поради етични причини!

Разбира се, към 2019 г. все още има много проблеми, които чакат своя окончателен отговор като евентуалните далечни усложнения, продължителността на ефекта, имуногенността на вирусните вектори и имунният отговор на реципиента, приложимост при пациенти с инхибитори.

В заключение, през последните години прогресът в лечението на хемофилията е огромен както като нови препарати с подобрени качества в сравнение с естествените фактори, така и като алтернативни терапевтични подходи – индивидуализирана профилактика с коагулационни препарати, алтернативна нефакторна профилактика и естествено генна терапия. Родените през последните години болни и с тежка форма на хемофилия А или В имат практическия шанс да израснат с напълно запазено физическо здраве, да спортуват и да водят нормален начин на живот като всеки друг здрав по отношение съсирваемостта на кръвта индивид.