Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2020

Съвременно лечение на мултиплен миелом при болни с релапс и/или рефактерност

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Веселина Ст. Горанова-Маринова
Секция „Хематология“, I-ва Kатедра „Вътрешни болести“, МУ-Пловдив; Клиника по Клинична хематология, УМБАЛ „Св. Георги”, гр. Пловдив


Въведение

Мултипленият миелом (ММ) е нелечимo малигенено хематологично заболяване, което в своята еволюция протича с няколко релапса, като всяка следваща ремисия е все по-кратка. Удължаването на продължителността на ремисията след всеки последващ релапс е предпоставка за удължена преживяемост. Понастоящем ММ се превърна в една от редките малигнени хемопатии, при които бе постигната категорична полза от съвременното лечение – повече от двойно увеличена медиана на преживяемост! Ако през 1993 г. медианата на преживяемост на пациентите с ММ беше приблизително две-три години, като само единични пациенти преживяваха 5 год., то днес се приема, че един пациент с ММ със стандартен риск ще живее над осем години. Прогнозата на пациентите с ММ се подобри значително, главно поради навлизането на нови медикаменти в съчетание с високодозова терапия и автоложна стволово-клетъчна трансплантация[1-3] (Фиг. 1).

Фигура 1: Динамика на средната преживяемост на пациентите с ММ за периода 1985-2014 г.

 
Удължаването на общата преживяемост на пациентите с ММ се дължи основно на три групи фактори:

  • Въвеждането на високодозовата терапия и автоложната трансплантация на хемопоетични стволови клетки като стандартен терапевтичен метод за всички подходящи пациенти.
  • Въвеждането в клиничната практика на протеазомните инхибитори и имуномодулаторите.
  • Съвременните терапевтични режими за овладяване на релапс и рефарктерност, които са насочени към удължаване на продължителността на ремисията при добро качество на живот.

В настоящия обзор се разглеждат съвременните лекарствени комбинации за овладяване на релапс и рефрактерност, като се обсъждат техните клинични предимства, пречупени през призмата на нерешените проблеми и високата им финансова стойност.

Терапевтични режими за лечение на пациенти с ММ с релапс и/или рефрактерност. Понастоящем най-широкото терапевтично портфолио в клиничната хематология е на разположение за лечение на пациенти с мултиплен миелом с релапс и/или рефрактерност (ММРР). За двадесетгодишен период (1998-2018 г.) от регулаторните агенции на САЩ (Food and Drug Administration) и Европейския съюз (European Medicinal Agency) са одобрени над двадесет нови лекарства[4].

В медицинските среди, здравните власти, здравно-осигурителните фондове и обществото като цяло нараства безпокойството от изключително високите и лавинообразно нарастващи финансови разходи за лечението на злокачествените заболявания и в частност на ММ. Лечение, което изисква продължително приложение на скъпи лекарства (в комбинация или последователно), до прогресия/до живот, като при голяма част от болните се добавят и разходите за овладяване на токсичност, странични ефекти и усложнения[5].


Лечение на пациентите с ММРР в България

Според международните и национални препоръки и ръководства за лечение на ММ (последна версия 2019 г.) (Фиг. 2), съвременните терапевтични режими (втора и по-висока линия)се структурират на базата на:

  • Протеазомните инхибитори Bortezomib и Carfilzomib и
  • Имуномодулаторите Thalidomide, Lenalidomide и Pomalidomide в комбинация помежду си или с
  • Алкилиращи агенти (Cyclophosphamide, Melphalan)
  • Кортикостероиди (Dexа­methazone, Methylprednisolone, Prednisolone), с възможност за добавяне на
  • Моноклонални антитела (Daratumumab, Elotuzumab)[2,6-7]

Фигура 2: Препоръки за лечение на ММ на ESMO

  
Възможностите за овладяване на релапс при болни с ММ нарастват и в нашата страна и са съпоставими с тези в европейските страни.

Доскоро (до 2018 г.) най-често единственият възможен подход в страната бе повторното лечение с Bortezomib-базиран режим, който и понастоящем остава терапевтична опция. Малко болни са подходящи за ефективните, но свързани с висока токсичност „спасяващи“ платина-съдържащи режими. Трансплантацията на хемопоетични стволови клетки е метод, който все по-често намира приложение за лечението на ММРР като втора трансплантация или отложена трансплантанция. Известно е, че значително по-малка част от пациентите с ММРР са подходящи за трансплантация в сравнение с новодиагностицираните[8-9]. От 2018 г. НЗОК реимбурсира лечение с Carfilzomb + Dexamethason на пациенти с ММРР, а от 2019 г. – с моноклоналното антитяло Daratumumab и оралния протеазомен инхибитор от второ поколение Ixazomib (Ninlaro). Така терапевтичният арсенал за българските пациенти се разшири значително. С настъпването на 2020 г. очакваме да бъде запълнена и една голяма празнина – медикаментите, които формират скелета на режимите за ММРР (имуномодулаторите). Очаква се навлизането на генерични форми на Lenalidomide и имуномодулатора от трето поколение Pomalidomide.

Достъпът до съвременно лечение е различен в различните части на света. С най-големи възможности и практически модел за терапевтичен избор са САЩ, Канада, страните от Западна Европа. По света ежедневната клинична практика изглежда по-различно. Анализи на реалната клинична практика, публикувани от автори от Латинска Америка, Балканския регион и др., показват, че бавното навлизане на нови лекарства, по-дългото време до одобрението им от здравните власти и възможността за предписване на конкретни лекарства на конкретни пациенти е проблем не само за България, но и за много страни в централна и източна Европа, Латинска Америка и др.[10-11]


Ефективност на медикаментите за лечение на пациенти с РРММ

Данните за ефективност и ефикасност на новите медикаменти и терапевтични комбинации, а оттам и индикациите, с които те получават регистрация от регулаторните агенции идват от големите многоцентрови рандомизирани клинични проучвания. Основни, включително и регистрационни проучвания на лекарства при ММРР, са представени на Tабл 1.

Таблица 1: Клинични проучвания при ММРР

Проучване

Срaвнявани лекарства

Aspire[12]

КRd vs Rd

Endeavor[13]

Kd vs Vd

Tourmaline-mm1[14]

IRd vs Rd

Eloquent-2[15]

ERd vs Rd

Panorama-1[16]

PanVd vs Vd

Pollux[17]

DRd vs Rd

Castor[18]

DVd vs Vd

MM-003[19]

POMDex vs HD-Dex

 

Въпреки че представените данни за честота на терапевтичния отговор, продължителността на преживяемостта без прогресия и общата преживяемост не са получени от проучвания, проведени „head-to-head”, основателно може да се придобие впечатление за сходна ефективност на различните нови медикаменти и комбинации. В терапевтичната стратегия за лечение на ММРР има важни въпроси, които чакат своя отговор. Ето някои от тях:

  • Необходими са проучвания, които идентифицират лекарства, ефективни при всеки субтип пациенти с ММРР.
  • Още по-важно е да се проведат проучвания, които посочват лекарства, които НЕ са ефективни за дадена категория пациенти.
  • Дали еквивалентна продължителност на живота може да бъде постигната при лечение с фиксирана продължителност спрямо настоящия стандарт – продължително лечение години наред[20-22].
  • Известно е, че съществуват бол­ни, които постигат дълготрайни ремисии само с Rd или Rd+ASCT[23]. Вероятно със съвременни комбинации ще има популация пациенти, които постигат и поддържат още по-качествени и дълготрайни ремисии. Отговорът на този въп­рос могат да дадат само клинични проучвания.
  • Възможно ли е да се адаптира терапията в зависимост от постигнатия отговор: при MRD (-) да спрем? В резултат се очаква подобряване на качеството на живот на пациента и намаление на разходите за лечение[24,25].


Заключение

Новите лекарства за ММРР са несъмнено ефективни. Бъдещето на ММ е светло именно поради наличието на много нови и ефективни терапевтични възможности. Фармакоикономическите анализи не могат обективно да оценят едновременно стойността за пациента и стойността за обществото. Без обективното участие на академичната общност с насоченост за прагматични решения, които са първо и основно в полза на пациента, напредък не би могъл да бъде постигнат. На желанието на здравните власти да проявят социална отговорност чрез понижаване на цените посредством засилен контрол, противостои първата и основна отговорност на лекаря: пациентът. Все по-честа е възможността даден пациент да живее достатъчно дълго и с добро качество, за да бъде облагодетелстван от достъп до ново лечение, което да даде възможност за още по-ново лечение. Има и друга опция: да приемем, че излекуването е възможно – напр. с режим Daratumumab + Carfilzomib + Le­nalidomide + Dexamethasone, кон­соли­дация с АСКТ или CAR-T терапия? Близкото бъдеще ще покаже... Имаме честта да участваме!

 
 
 
 
 
книгопис:
1.    Harousseau JL, Attal M. How I treat first relapse of myeloma. Blood. 2017;130(8):963-973.
2.    Laubach J, Garderet L, Mahindra A, et al. Management of relapsed multiple myeloma: recommendations of the International Myeloma Working Group. Leukemia. 2016;30(5): 1005-1017.
3.    Sonneveld P, Broijl A. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Haematologica. 2016;101(4):396-406.
4.    Fonseca R, Hinkel J. Value and Cost of Myeloma Therapy American Society of Clinical Oncology Educational Book 2018:38, 647-666.
5.    Rajkumar SV, Harousseau JL. Next-generation multiple myeloma treatment: a pharmacoeconomic perspective. Blood. 2016; 128(24):2757-2764.
6.    Moreau P, San Miguel J, Sonneveld P, et al. ESMO Guidelines Committee. Multiple myeloma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(suppl_4):iv52-iv61.
7.    Горанова-Маринова В. Ръководство за диагностика и лечение на хематологични заболявания под редкацията на Генова М, Грудева-Попова Ж, Герчева – Кючукова Л, Калева В, Балаценко Г, Горанов С, Райнов Ю. Глава „Болести на плазмоцитната редица“ стр 421-445. Изд. „Арттрейсър“, Варна 2018 г.
8.    Mohty M, Harousseau JL. Treatment of autologous stem cell transplant-eligible multiple myeloma patients: ten questions and answers. Haematologica. 2014;99(3):408-16.
9.    Al Hamed R, Bazarbachi AH, Malard F, et al. Current status ofautologous stem cell transplantation for multiple myeloma. Blood Cancer J. 2019;9(4):44.
10.    Pessoa de Magalhães RJ, Crusoe E, Riva E, et al. Analysis of Availability and Access of Anti-myeloma Drugs and Impact on the Management of Multiple Myeloma in Latin American Countries. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2019;19(1):e43-e50.
11.    Mohty M, Terpos E, Mateos MV, et al. Myeloma Treatment in Real-world Clinical Practice: Results of a Prospective, Multinational, Noninterventional Study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018;18(10):e401-e419.
12.    Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al; ASPIRE Investigators. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372(2):142-152.
13.    Dimopoulos MA, Moreau P, Palumbo A, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomized, phase 3, openlabel multicentre study. Lancet Oncol. 2016; 17(1):27-38.
14.    Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al; TOURMALINE-MM1 Study Group. Oral ixazomib, lenalidomide, dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;374(17):1621-1634.
15.    Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al;ELOQUENT-2 Investigators. Elotuzumab therapy for relapsed of refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373(7):621-631.
16.    San-Miguel JF, Hungria VT, Yoon SS, et al. Overall survival of patients with relapsed multiple myeloma treated with panobinostat or placebo plus bortezomib and dexamethasone (the PANORAMA 1 trial): a randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2016; 3(11):e506-e515.
17.    Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al; POLLUX Investigators. Daratumumab, lenalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;375(14):1319-1331.
18.    Palumbo A, Chanan-Khan A, Weisel K, et al. Daratumumab, bortezomib and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016; 375(8):754-766.
19.    San Miguel J, Weisel K, Moreau P, et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(11): 1055-1066.
20.    Richardson P, San Miguel J, Moreau Ph et al. Interpreting clinical trial data in multiple myeloma: translating findings to the real-world setting, Blood Cancer Journal 2018; 8:109.
21.    Palumbo A, Gay F, Cavallo F, et al. Continuous therapy versus fixed duration of therapy in patients with newly diagnosed multiple myeloma. J Clin Oncol. 2015;33(30):3459-3466.
22.    McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, et al. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366(19) 1770-1781.
23.    Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, et al; IFM Investigators. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma.N Engl J Med. 2012;366(19):1782-1791.
24.    Gay F, Oliva S, Petrucci MT, et al. Chemotherapy plus lenalidomide versus autologous transplantation, followed by lenalidomide plus prednisone versus lenalidomide maintenance, in patients with multiple myeloma: a randomised, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(16): 1617-1629.
25.    Kumar S, Paiva B, Anderson KC, et al. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma. Lancet Oncol. 2016;17(8):e328-e346.