Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2020

Диариен синдром етиология, патогенеза и терапевтични подходи. Tasectan и мястото му в лечението

виж като PDF
Текст A
д-р Радина Андонова, дм
Катедра „Инфекциозни болести”, ВМА-София


Чревните инфекции са най-честата причина за диариен синдром в световен мащаб, като по данни на СЗО инфекциозните диарийни заболявания са близо 1.7 милиарда случаи годишно и довеждат до летален изход при 3 до 4 млн. души всяка година, повечето от които са деца в предучилищна възраст[1,2]. Така инфекциозната диария се нарежда на второ място като причина за детска заболяемост и смъртност[3,4].

Голям дял се отрежда на вирусните чревни заболявания. Ротавирусите са най-честите причинители на остри вирусни диарии. Широкото им разпространение в световен мащаб, преимущественото засягане на детската възраст и често тежкото им клинично протичане, ги определят като заболяване с подчертана здравно-социална значимост. Ежегодно над 600 000 деца в света умират от ротавирусен гастроентерит предимно в развиващите се страни. В Европейския съюз всяка година се регистрират над 3.6 млн. случаи на ротавирусен гастроентерит[5,6].

Възприемчивостта е най-висока във възрастовия диапазон между 6-24 месеца, като честотата на инфектиране прогресивно намалява при възрастните. Смята се, че 3-18% от случаите на диария при възрастните са асоциирани с ротавирус, а 30% от възрастните, при които е изолиран ротавирус, са имуносупресирани[7,8]. Други вируси, причинители на диарийни заболявания, особено в детска възраст, са ентерални аденовируси (серотип 40 и 41), калицивируси (норовируси и саповируси) и астровируси. По-рядко остри гастроентерити могат да се причинят от коронавируси, торовируси, пикорнавируси, парвовируси[9,10].

 
Определение и класификация

Диариен синдром е наличието на три или повече изхождания за 24 часа (или количество изпражнения >200 g/24 ч) на фекални маси с променена консистенция, цвят, мирис, със или без примеси на слуз и/или кръв.

На базата на продължителността, диарията се разделя на остра (до 14 дни), персистираща (15 до 30 дни) и хронична (повече от 30 дни).

Патофизиологично диарията бива секреторна, осмотична, инвазивна и функционална.

Съществуват още няколко класификации – етиологично диарията се разделя на инфекциозна и неинфекциозна. Инфекциозната бива бактериална, вирусна, паразитологична (протозойна и хелминтна), микологична. Неинфекциозната има разнообразна етиология, като винаги трябва да се има предвид в диференциално-диагностичн план[11,12].


Патогенеза

При вирусните причинители, довеждащи основно до осмотична или секреторна диария, симптомите са от няколко успоредно действащи механизми. Първият – размножаване в зрелите ентероцити, водещо до скъсяване и атрофия на вилите и мононуклеарна инфилтрация на lamina propria на чревната лигавица. Вторият е свързан с производството на NSP4 вирусен белтък, наподобяващ бактериалните ентеротоксини.

Третият – индуцират повишена секреция на вода и електролити в чревния лумен чрез активиране на автономната нервна система[13,14].

При бактериите факторите, обуславящи възникването на острите диарийни заболявания, са адхезия към чревната лигавица, продукция на токсини и инвазия.

Адхезията е първият задължителен елемент на инфекцията. Диференцират се три типа адхезия. При Escherichia coli се наблюдават и трите, както следва: локализирана адхезия (EPEC); дифузна адхезия (DAEC) и ентероагрегативна адхезия (EaggEC)[15].

Друг механизъм при бактериите е произвеждането на токсини, които биват ентеротоксини, цитотоксини и невротоксини. Ентеротоксините са бактериални продукти, повлияващи ентероцитите на тънкото черво. Те предизвикват секреция на електролити и вода без структурни увреждания на ентероцитите. Холерагенът и термолабилният ентеротоксин на ETEC (LT) са класически ентеротоксини, имащи сходна структура и действие. Цитотоксините са наречени така поради способността директно да увреждат клетките, потискайки синтеза на клетъчни протеини, водейки до възпалителни промени в колона (Shiga-toxin, отделян от S. dysenteriae, то­зи, продуциран от EHEC O157:H7, предизвикващ ХУС, Vero- или Shiga-like токсини при други серотипове E. coli, някои изолати на S. flexneri и S. sonnei, Campylobacter spp., C. difficile токсин B)[15].

Невротоксините включват стафилококов ентеротоксин B, еметичния токсин на B. cereus и токсина на C. botulinum. Стомашно-чревните симптоми, предизвикани от тези токсини, са резултат главно от въздействието им върху вегетативната нервна система.


Терапия

Лечението на болните с остри диарийни заболявания включва четири основни вида терапевтични средства:

  • течности и електролити (патогенетична терапия);
  • диета;
  • антидиарийни средства;
  • етиологична терапия.

Патогенетичното лечение зависи от необходимостта пациентът да бъде хоспитализиран или лекуван в амбулаторни условия, което пък зависи от степента на дехидратация (съответно 1-ва, 2-ра и 3-та). Основната цел на патогенетичната терапия е възстановяване на отклоненията във водно-електролитния баланс (ВЕБ) и алкално-киселинното равновесие (АКР).

Антимикробните средства при остра диария се прилагат само при строги показания. Показани за антимикробна терапия са инвазивните гастроентерити и колити – EIEC, шигелози, клостридийни колити, генерализирани форми на салмонелози, холера, коремен тиф, кампилобактериоза, йерсиниоза, пациенти над 60 години, кърмачета, рискови пациенти със съпътстващи или предхождащи заболявания[16-18].

Все по-често се наблюдава приложението на антидиарийни средства при остра и хронична диария. Тук се включват както тези с действие, блокиращо чревната моторика (които се избягват в практиката), така и пробиотични препарати, енкефалинови инхибитори и през последните години с изключителни терапевтични успехи – Tasectan®.

Tasectan® е медицинско изделие, предназначено да възстанови физиологичните функции на чревната стена. Специфичната формула на това медицинско изделие е танинова киселина от една страна (C76H52O46, моларна маса: 1,701,20 g mol – l) и желатин.

Желатиновият танат е съставен от желатин от животински произход (свински или говежди) и танинова киселина. Желатинът е чист естествен протеин, лесно се усвоява, без специфичен аромат.

Добрият терапевтичен отговор към Tasectan® се дължи на специфичния му механизъм на действие. Добре известно е, че протеиновите структури са в състояние да покриват успешно мукозните повърхности, най-често наблюдавани по луменната повърхност на стомашно-чревната стена.

Tasectan® преминава непроменен през киселата среда на стомаха, като поддържа неговата молекулярна стабилност и при по-основното pH от червата. Подобрява функцията на чревната бариера чрез механично облицоване на стените на червата; този защитен ефект на Tasectan® не само стабилизира чревната лигавица, но също така предотвратява повишената клетъчна пропускливост и последващото увреждане на чревната лигавица от вредни бактерии, вируси (и техните токсини), за които се знае, че причиняват остра диария. След като достигне лумена на червата, желатиновият танат претърпява трансформация, която придава допълнителен защитен ефект, предотвратявайки контакта на микробни лиганди (като LPS, флагелини, липопептиди и др.) с клетъчната мембрана на чревните епителни клетки. Така се намалява бактериалната транслокация, отговорна за възпалителните реакции чрез секреция на хемокини или провъзпалителни цитокини. Механизмът, по който желатиновият тaнат произвежда механичен слой върху червата, се поддържа от in vitro и in vivo изследвания. Пътят на елиминиране е изключително чревен и досега не се съобщава за взаимодействие с лекарства или други медицински изделия. Някои по-специфични патогенетични механизми заслужават внимание.

Мащабно проучване е проведено с цел да се оценят по модел на CacoGoblet защитните свойства на Tasectan срещу чревна адхезия и навлизане на E. coli.

Лечението с Tasectan незабавно (1 час след експозиция) възстановява целостта на лигавичната бариера без проява на антибактериална ефективност. Кинетиката на ефикасността започва веднага (1 час) след приложението на Tasectan по модел на инвазия на E. coli, достига максимум след 4 часа (което съответства на максимална ефикасност на филма) и остава стабилна до 24 ч.

Желатиновият танат показа силен защитен ефект срещу адхезия на S. typhimurium и E. coli в модели Caco-2 и Caco-Goblet, неописани досега за който и да е друг антидиариен препарат. Интересно е дали желатиновият танат пречи на растежа на бактериите с някакъв бактерициден или бактериостатичен ефект. За да се оцени този потенциален ефект, са използвани четири щама от четири различни вида бактерии. Използваният инокулат е от 105 CFU/mL. Съставният желатинов танат не е показал никаква бактерицидна или бактериостатична активност върху всички бактериални видове, оценени при всички концентрации на прилагания продукт.

Показанията за лечение с Tasectan са основно наличие на остра диария при деца или възрастни. От направено проучване при 20 деца на възраст от 3 до 12 години, хоспитализирани поради симптоми на остра диария, след лечение единствено с Tasectan, без други антидиарийни препарати, резултатите сочат, че времето за пълно повлияване на симптомите е средно 2 дни с дозировка 1 саше на всеки 6 часа.

Повлияването се отчита на база брой изхождания/24 часа и намаляване на абдоминалната болка. От проведено друго проучване, което сравнява повлияването на педиатрични пациенти с остра диария от орални рехидратиращи разтвори (ОРР) спрямо едновременното прилагане на желатинов танат с ОРР, се наблюдава значително по-бърз терапевтичен ефект при комбинираното лечение[19].

Подобно проучване е проведено и сред възрастни пациенти. Изследвани са 40 болни, хоспитализирани с остра диария, като отново пълно повлияване на симптомите се наблюдава на 48-мия час[19].

Някои литературни източници показват проучване, проведено при мишки, доказващо, че желатиновият танат „подсилва” значително мукозния слой на чревната лигавица, като модулира в известна степен състава на чревната микробиота, което може да постави препарата сред „мукозните протектори”, използвани при възпалителни заболявания на червата (IBD)[20].

Според други източници, желатиновият танат има отношение и към мукозната протекция при алкохолна злоупотреба и наличие на хронична диария, свързана с това[21].

Tasectan се наблюдава под формата на капсули от 500 mg и сашета 250 mg. Капсулите се използват при възрастни в дозировка 1 до 2 капсули на всеки 4-6 часа до изчезване на симптомите. Сашетата са показани при деца. При тези до 3 години, дозировката е по 1 саше/6 часа, а при пациентите над 3-годишна до 14-годишна възраст – по 1-2 сашета/6 часа до изчезване на симптомите.


Заключение

Диарийната патология е сериозен източник на заболеваемост и смъртност както сред детската популация, така и сред възрастни пациенти.

Най-често се наблюдава острата инфекциозна диария и поради това се търсят все по-нови и ефикасни препарати за повлияването . Един от тях е Tasectan®, показващ значителен терапевтичен ефект както при деца, така и при възрастни. Активната съставка (желатинов танат) притежава уникална способност за механична протекция на чревната лигавица, като дава бърз ефект, без да притежава неблагоприятните за останалите чревни микроорганизми бактерициден или бактериостатичен ефект. Не за пренебрегване са и редица проучвания, показващи положителния терапевтичен ефект и при някои видове хронична диария.
    
  
   
 

 
книгопис:
1.        World Health Organisation. Programme for control of diarrhoeal diseases: ninth programme report 2012–2013. Geneva: World Health Organisation, 2014.
2.        World Health Organisation. Water and sanitation: fact sheet 112. Geneva: World Health Organisation, November 2008.
3.        Корсун Н., З. Младенова, Ц. Генова, М. Тихолова. Във: Вирусни чревни инфекции. Корсун Н., ред., Изд. Любомъдрие, София, 2007, 86-90.
4.        Boyce T.G., Swerdlow DL, Griffin PM.Escherichia coliO157:H7 and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med2005;333:364-8.
5.        Корсун Н., З.Младенова, Ц.Геонова, М. Тихолова. Във: Вирусни чревни инфекции. Корсун Н., ред., Изд. Любомъдрие, София, 2007, 86-90.
6.    Корсун Н., С. Гюрова, З.Младенова. Ротавирусни гастроентерити. Лекарска практика,2005,1,29-33.
7.        Корсун Н., А. Мангъров. Вирусни гастроентерити. Педиатрия, 2004, 2, 13-16.
8.        Младенова З., Н. Корсун, Ц. Генова и изследователски колектив. Епидемиологични и вирусологични аспекти на ротавирусните гастроентерити. Педиатрия. 2008, 1, 52-55.
9.        Тихолова М., Н. Корсун, А. Мангъров, Н. Найденова, С. Алексиева, З. Младенова. Ротавирусни гастроентерити – клинично и вирусологично изследване. Медицински преглед. 2007, 43, 2, 57-61.
10.    Tuner St. Diarrhea: a significant worldwide problem.International journal of Antimicrobial agents 14 (2000) 65-69.
11.    Bresee J.S., Marcus R, Venezia RA, et al. The etiology of severe acute gastroenteritis among adults visiting emergency departments in the United States. J Infect Dis 2012;205:1374-81.
12.    Trivedi T.K., DeSalvo T, Lee L, et al. Hospitalizations and mortality associated with norovirus outbreaks in nursing homes, 2009-2010. JAMA 2012;308:1668-75=
13.    Hodges K.,et al. Infectious diarrhea-cellular and molecular mechanisms, Gut Microbes 1:1, 4-21; January/February 2010; © 2010 Landes Bioscience.
14.    Goodman L.J., Trenholme GM, Kaplan RL, et al. Empiric antimicrobial therapy of domestically acquired acute diarrhea in urban adults. Arch Intern Med 2010; 150:541–546.
15.    Андонова Р. Сравнителен анализ на диариен синдром при пациенти с инфекциозни и малигнени заболявания. Ди-сертационен труд за ОНС „Доктор”, София, 2018. (PDF) Rotavirus Gastroenteritis: Epidemiology, Clinical Manifestations, Therapy and Prevention. Available from https://www.researchgate.net/publication/337741479_Rotavirus_Gastroenteritis_Epidemiology_Clinical_Manifestations_Therapy_and_Prevention [accessed Jul 16 2020].
16.    Тихолова М., М. Ненова, М. Стойчева-Въртигова. Лечение на острите чревни инфекциозни заболявания при и възрастни деца. Консенсус на Българското дружество по инфекциозни болести. Медицински преглед. 2007, 1; 105-110.
17.    De la Cabada F.J., DuPont HL, Gyr K, et al. Antimicrobial therapy of bacterial diarrhea in adult residents of Mexico – lack of an effect. Digestion 2012;53:134–141.
18.     Newton A.E., Heiman KE, Schmitz A, et al. Cholera in United States associated with epidemic in Hispaniola. Emerg Infect Dis 2011;17:2166-8.
19.    Faure Christophe. Role of antidiarrheal drugs as adjunctive therapies for acute diarrhea in children. International journal of pediatrics; Volume 2013.
20.    Allegrini A, Constantini M. Gelatine Tannate for the treatment of acute diarrhoea in adults. J Gastroint Dig Sys, 2012, 2:3.
21.    Scaldaferri F, Lopetuso L, Petito V et. al. Gelatin tannate ameliorates acute colitis in mice by reinforcing mucus layer and modulating gut microbiota composition: emerging role for “gut barrier protectors” in IBD. United European Gastroenterology Journal 2014, Vol.2(2) 113-122.
Chang B, Sang L, Wang Y et al. The protective effect of gelatin tannate on intestinal permeability in a rat model of alcoholic intestinal injury. BMC Gastroenterology 2013, 13:151.