Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2020

Риск от поява на вродени малформации при деца, родени след асистирана репродуктивна технология

виж като PDF
Текст A
д-р Р. Масларска
Клиника по неонатология, Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда, гр. София


В последните години, с развитието на методите за асистирана репродукция, вниманието се фокусира върху данните за повишената честота на вродени малформации при децата, родени след IVF (in vitro fertilization)/ICSI (intracytoplasmic sperm injection). Все още не е изяснено дали това е резултат от самия метод за асистирана репродукция или е следствие на подлежащата причина за инфертилитет. Според различните проучвания вродени малформации се срещат при 4 до 10% от новородените след IVF/ICSI. Необходим е мултидисциплинарен подход при лечението и проследяването на родените след асистирана репродукция.

Ключови думи: асистирана репродуктивна технология, вродени аномалии, новородени, ин витро фертилизация, интрацитоплазматично инжектиране на сперма

Първото дете, родено след АRТ в Англия през 1978 г. е съоб­щено от Edwards и Septoe. През последните 10 години в САЩ след астистирана репродуктивна технология (АRТ) са родени 61 000 деца, което е над 1% от всички раждания в страната. В някои европейски страни тези цифри дори са по-високи до 1.4% (Дания). Голям процент от родените in vitro са с ниско тегло и данни за недоносеност, често при многоплодна бременност (Табл. 1)[12].

Таблица 1: Честота на недоносеност при деца, родени след АRТ в САЩ

 

ART

Спонтанна бременност

Родени преди термин

33,4%

12,2%

С висока степен недоносеност

6,1%

2,0%

Многоплодна бременност

47%

3%

   

В редица публикации се описват проучвания на страничните ефекти на АРТ. Разбира се, установено е, че по-голямата част от родените чрез тази модерна технология са здрави и без проблеми, но има редица фактори, които влияят върху крайния изход, именно[12]:

  • Премедикацията за индукция на овулация.
  • Различната технология и възможност за увреждане на бластоцита: интрацитоплазматично инжектиране на сперма (ICSI), трансфер на оплодената яйцеклетка без замразяване или със замразяване.
  • Качеството на мъжките и женските полови клетки.
  • Възможностите за нидация на оплодената яйцеклетка.
  • Хормоналният статус по време на имплантацията.
  • Наличие на многоплодна бременност.
  • Раждане преди термина.

Многоплодната бременност е свързана с по-голям риск от компрометиран изход на АRТ. Около 50% от близнаците се раждат преждевременно и с ниско тегло, повече при АRТ, отколкото при нормалната популация и в сравнение с едноплодна бременност (14%)[24]. Раждането дори на едно дете след АRТ също е с риск за перинатални компликации с 1.8 пъти по-често от данните за нормалната популация[6,8].

Съществуват съобщения за повишен риск от поява на вродени малформации в плода след АRТ[7,8]. Причините за това не са напълно изяснени.

Сложната методика в различните етапи и прилагането на различни техники като класичес­ката in vitro фертилизация (IVF) или интрацитоплазматичното инжектиране на сперма (intracitoplasmatic sperm injection – ICSI), трансфер на свеж или замразен ембрион на различна възраст в дни, както и различната среда на ембрионалната култура, вероятно имат значение за появата им.

В общата популация вродени малформации, установени при раждането, са описани при 3% от новородените и малко повече в по-късна възраст. При новородените след АRТ диагностицираните малформации са 7%[13]. В проучване на Kermani и сътр. 400 деца, родени след АРТ, са проследявани до 9-месечна възраст. Аномалиите при тях са диагностицирани чрез физикално изследване, рентгенография и зонография и специално чрез ехокардиография. При 2/3 от изследваните деца не се намират дефекти. При останалата 1/3 се установяват вродени аномалии, два пъти повече от тези при деца, родени от спонтанна бременност (Табл. 2).

Таблица 2: Честота на малформации при 400 деца, родени след АRТ (IVF и ICSI)[13]

Локализация на малформацията

IVF %  

ICSI%

ART общо %

Кожа

7,8

10,5

10,0

Урогенитална система

7,8

5,9

6,2

Гастроинтестинална система

3,9

5,5

5,2

Очи

1,3

3,7

3,2

Кардиоваскуларна система

2,6

1,5

2,0

Крайници

2,6

1,8

2,0

Ендокринна система

3,9

0,9

1,5

Ото-ларингология

1,5

1,2

Кръвоносна система

1,3

0,9

1,0

Нервна система

0,9

0,75

Общо аномалии  

32,5

33,4

33,3

  

Най-чести вродени дефекти, описани след АRТ са хипоспадия, ингвинална херния, крипторхизъм, едностранна агенезия на бъбрека, хидронефроза, уринарен рефлукс над трета степен, стеноза на пикочните пътища перифентрикуларни кисти в мозъка, вродени сърдечни аномалии, хромозомни болести.

В литературата се съобщава различна честота на вродени аномалии при АRТ в отделни европейски държави. За Иран тя е подобна на тази от Финландия (5.5% до 6.6%) и по-висока от тази в Холандия (2.3% до 3.7%) и Англия (4.8%), по-ниска от тази в Германия (8.6%), Австрия (8.6%) и Швеция (8.6%) (Табл. 3)[3,13-17,22].

Таблица 3: Честота на вродените аномалии след АRТ в различни държави[13]

Държава

IVF %

ICSI %

Иран

5,9

11,7

Белгия

4,2

4,5

Австралия

8,6

9,0

Швеция

8,6

8,1

Норвегия

3,1

3,0

  

Интерес представляват наблюденията за ефекта на замразяването и размразяването на ембрионите върху крайния изход от АRТ[4,10].

Трансферът на замразени ембриони има предимства, в сравнение със свежи ембриони, особено при бременност с едно дете[18]. Има съобщения обаче, че техниката на замразяване и размразяване може да има нежелани странични ефекти, особено по отношение на риска от поява на вродени малформации[4,9,19]. Така Belva и сътр. (2008) съобщават по-голяма честота на вродени дефек­ти при ICSI със замразени ембриони, именно 6.4% срещу 3.1% в контролната група. Davis и сътр. (2012) са получили подобни резултати със замразени ембриони – 6.7% след IVF и 7.7% след ICSI[2,4].

За разлика от това резултатите на Pelkonen и сътр. (2014) показват еднаква честота на вродени аномалии при АРТ със замразени и свежи ембриони, именно 4.2% и 4.5% (3.9% след IVF и 5.1% след ICSI). Проучванията на тези автори при 1 830 деца, родени след АРТ с трансфер на замразени ембриони показват, че при бременност с едно дете общият брой на големи аномалии (4.2%) не се различава значимо от този при децата, родени след спонтанна бременност (3.2%). Авторите смятат, че съобщените в литературата разлики в резултатите се дължат предимно на различията в определението на т.нар. големи малформации и че бавното замразяване е безопасен метод, при уговорката, че все още броят на изследванията в тази насока са малко[18].

Децата, родени с ниско тегло при АRТ със замразени ембриони, са повече от тези при използване на свежи ембриони[10]. От друга страна обаче, рискът от появата на вродени аномалии при използване на свежи ембриони е по-голям както при IVF, така и при ICSI[4]. Възможното обяснение за намаления риск от вродени дефекти след АRТ със замразени ембриони е вероятността по този начин те да са запазени от влиянието на рано прилаганата лекарствена хормонална стимулация[5].

При оценка на различните методи за стимулация на овулацията (FSH, HHG Clomiphen citrate), Davis и сътр. (2012) установяват, че при стимулация с clomiphene citrate има повишен риск от вродени дефекти. Това съвпада с резултатите на Reefhuis и сътр. (2011). Освен това има наблюдения, че при трансфер на ембриони на 5-6 дни се раждат по-често недоносени деца в сравнение с трансфер на ембриони на 3 дни[9].

Има проучвания за поява на кардиоваскуларни дефекти на плода след прилагане на АRТ. Tararbit и сътр. (2013), за периода 1987-2009 г., проучват риска от появата на хипопластична лява камера, транспозиция на големите артерии, тетралогия на Fallot и коарктация на аортата при 1 583 деца, родени ин витро. Авторите установяват значимо по-висока честота на тетралогия на Fallot в сравнение с контролите (именно 6.6% срещу 3.5%), като рискът е по-голям при ICSI[23].

Въз основа на цитираните дотук наблюдения и изследвания се правят важните изводи за преоценка на възможностите за подобряване на различните техники на АRТ, с цел намаляване на риска от вродени малформации. Обсъждат се[11,19]:

  • Видовете премедикация.
  • Проведените хирургични процедури.
  • Манипулацията с гаметите.
  • Хормоналният статус по време на имплантацията.
  • Трансферът на свежи или замразени ембриони.
  • Ефектът на супрафизиологичната хормонална среда.

Трябва да се има предвид, че негативните находки може да се преувеличават или да се тълкуват неправилно. Това може да попречи на развитието на репродуктивната медицина. Общата цел на специалистите в тази област е да се запази надеждата на семействата с репродуктивни проблеми за добър изход от асистираната репродуктивна технология[12].

   
  
   

   
   
 книгопис:
1.    Assisted Reproductive Technology Surveillance- United States. MMWR Surveillance Summaries. 2012, 61, 1-23.
2.    Belva F, Henriet S, Van den Abbeel E et al. – Neonatal outcome of 937 children born after transfer of cryopreserved embryos. Hum Reprod 2008, 23, 2227-2238.
3.    Bonduelle M, Liebaers I, Deketelaere V et al – Neonatal data on a cohort of 2889 infants born after ICSI and 2995 infants born after IVF. Hum Reprod 2002, 17, 671-694.
4.    Davis MJ, Moore VM, Willson KJ et al – Reproductive technologies and the risk of birth defects. N Engl J Med 2012, 366, 1803-1813.
5.    Halliday JL, Ukoumunne OC, Baker HW et al – Increased risk of blastogenesis birth defects, arising in the first 4 weeks of pregnancy, after ART. Hum Reprod 2010, 25, 59-65.
6.    Halmerhorst FM, Perquin DA, Donker D et al – Perinatal outcomes in singletons and twins after assisted conception. Br Med J 2004, 328, 261-265.
7.    Hansen M, Kurinczuk JJ, Bower C et al – The risk of major birth defects after intracytoplasmatic sperm injection and in vitro fertilization. N Engl J Med 2002, 346, 725-730.
8.    Jackson R, Gibson KA, Wu YW et al – Perinatal outcomes in singletons following in vitro fertilization. Obstet Gynecol 2004, 130, 551-563.
9.    Kallen B, Finnstrom O, Lindam A et al – Blastocyst versus cleavage stage transfer in IVF: differences in neonatal outcome. Fertil Steril 2010, 94, 1680- 1683.
10.    Kalra S Kansal, Ratcliffe SJ, Molnaro TA et al – Adverse outcomes associated with in vitro fertilization. A role of the endocrine environment at the time of implantation. Fertil Steril 2008, 90, S27.
11.    Kalra S Kansal, Ratcliffe SJ, Barnhart KT et al – Blastocyst embryo transfer: Extended embryo culture is associated with an increased risk of preterm delivery. Fertil Steril 2010, 94, S242.
12.    Kalra S Kansal, Ratcliffe SJ, Coutifaris C et al – Ovarian stimulation and low birth weight in newborns conceived through in vitro fertilization. Obstet Gynecol 2011, 118, 863-871.
13.    Kermani RM, Nedaeifard L, Rezza Nateghi M et al – Congenital anomalies in infants conceived by assisted reproductive techniques. Arch Iranian Med 2012, 15, 228-231.
14.    Koivurova S, Hartikainen AL, Gissler M et al – Neonatal outcome and congenital malformation in children born after in vitro fertilization. Hum Reprod 2002, 17, 1391-1398.
15.    Koudstaal J, Bruinse HW, Helmerhorst FM et al – Obstetric outcome of with pregnancies after IVF: a matched control study in four Dutch university hospitals. Hum Reprod 2000, 15, 935-940.
16.    Ludvig M, Katalanic A – Malformation rate in fetuses and children conceived after ICSI: Results of a prospective cohort study. RBM Online 2002, 5, 171-178.
17.    Oldereid NB, Abyholm T, Tanbo T et al – Congenital malformation in children born after assisted fertilization in Norway . Tidsk Nor Laegeforen 2003, 123, 269.
18.    Pelkonen S, Hartikkainen AL, Ritvanen A et al – Major congenital anomalies in children born after frozen embryo transfer ( 1995-2006). Hum Reprod 2014, 29, 1552-1557.
19.    Pinborg A, Loft A, Hemingsen AK et al – Infant outcome of 957 singleton born after frozen embryo replacement: the Danish National Cohort Study 1995-2006. Fertil Steril 2010, 94, 1320-1327.
20.    Medical Research International Society for Assisted Reproductive Technology(SART) – In vitro fertilization embryo transfer in the United States. Fertil Steril 1992, 57, 15-24.
21.    Reefhuis J, Honein MA, Schieve LA et al – Use of clomiphene citrate and birth deffects, National birth defects prevention study 1997-2005. Hum Reprod 2011, 26, 451-457.
22.    Suitcliffe AG, Saunders K, Mclachlan R et al – A retrospective case-control study of development and other outcomes in a cohort of Australian children conceived by a cytoplasmatic sperm injection compared with a similar group in the United Kingdom. Fertil Steril 2003, 79, 512-516.
23.    Tararbit K, Lelong N, Thieulin A et al – The risk for specific congenital heart defects associated with ART. Hum Reprod 2013, 28, 367-374.
24.    Wright VC, Chang J, Jeng G et al – Assisted reproductive technology surveillance-USA, 2004. MMWR Surveill Summ 2007, 561.

Честота на вродените аномалии след АRТ в различни държави[13]