Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 8 2020

Синдром на Шнитцлер. Клиничен случай и обзор на литературата

виж като PDF
Текст A
И. Юнгарева1, В. Миленова2, А. Каменов2, Цв. Калинова3, Ж. Димитрова3, Т. Йорданов1, Х. Мангъров1, Д. Монова2, С. Мáрина1
1Отделение по кожни и венерически болести, МИ на МВР, гр. София; 2Клиника по вътрешни болести, нефрология, диализно лечение и ревматология, МИ на МВР, гр. София; 3Катедра по инфекциозни болести, паразитология и венерология, МУ-Варна


Синдромът на Шнитцлер е рядко, хронично автоинфламаторно заболяване, характеризиращо се с рецидивиращи уртикариални лезии по кожата и моноклонална гамапатия. Проявите на системното възпаление се допълват от фебрилитет, болка в костите и мускулите, артралгия/артрит, лимфаденопатия, хепато- или спленомегалия, повишени нива на острофазовите възпалителни маркери – СУЕ и C-реактивен протеин. Биологичен маркер на болестта е IgM моноклоналната гамапатия. При болните съществува риск от развитие на АА-амилоидоза и лимфопролиферативни заболявания. Представя се пациент с 5-годишно забавяне на диагнозата, добре повлиял се от системни кортикостероиди.

Ключови думи: синдром на Шнитцлер, автоинфламаторно заболяване, моноклонална гамапатия, интерлевкин-1

  
Въведение

Синдромът на Шнитцлер (СШ) е описан за пръв път през 1972 г. от френския дерматолог L. Schnitzler[1]. До момента в литературата са съобщени около 300 случая[2]. Според литературни данни началото на заболяването е средно около 51 години, изключително рядко е преди 35 години и има само един случай на 13 години[3,4]. Засяга незначително повече мъжете[2,5].

СШ е рядко автоинфламаторно заболяване, характеризиращо се с уртикариален обрив и моноклонална гамапатия, обикновено от IgM тип, в резултат на патологична дисрегулация на интерлевкин-1[2,6-11]. Други по-редки находки са рецидивираща треска, костни или ставни болки, лимфаденопатия, главоболие, миалгия, артралгия/артрит, умора, на­ма­ляване на теглото, периферна невропатия, левкоцитоза и/или повишен С-реактивен протеин (СРП)[4,11-14].

Общата прогноза зависи от възможната еволюция в макроглобулинемията на Валденщрьом, лимфоми, левкемия, миелом и други лимфопролиферативни заболявания (ЛПЗ)[4,12,13,15-18]. Описана е еволюция и към АА амилоидоза[4,19,20].

Терапевтичните възможности при СШ са изключително ограничени. През последните години се съобщават добри резултати от приложение на имунобиологичното средство Anakinra – инхибитор на IL-1[4,10,12,18,20-23].

Съобщаваме случай със забавена диагноза на синдрома на Шнитцлер, частично повлиян от системни кортикостероиди.


Клиничен случай

Представяме пациент на 63 години. От 5 години по кожата на туловището и крайниците се появяват рецидивиращи, умерено сърбящи уртикариални обриви, понякога придружени от фебрилитет до 38.8°С, болка в коленните, глезенните и лакътните стави.

Пациентът е с придружаващи заболявания: сколиоза, поясна дискова херния, киста на десния бъбрек, хроничен гастрит и доброкачествена простатна хиперплазия.

От 2015 г. пациентът е бил многократно хоспитализиран в дерматологични, хематологични, ревматологични и алергологични клиники.

Прилагана е системна терапия с нестероидни противовъзпалителни средства, кортикостероиди и антихистамини с временно повлияване.

При настоящата хоспитализация дерматологичният статус се представяше от дисеминирани уртикариални лезии по кожата на трункуса и крайниците (Фиг. 1). Установиха се следните отклонения в параклиничните изследвания: СУЕ 52 mm/h, левкоцитоза 14.6 х 109/l, CРП 62 mg/dl.

Фигура 1:

 
Протеинограмата откри повишени нива на алфа-1, алфа-2 и бета-2 микроглобулини, а имуноелектрофорезата – парапротеин от клас IgM каппа.

Проведоха се множество допълнителни изследвания, включително щитовидни хормони, хепатит В, хепатит С, лаймска болест, лайшманиоза, марсилска треска, бруцелоза, чревни хелминти, протозои, токсоплазмоза, ехинококоза, трихинелоза, фасциола хепатика, хламидия трахоматис, които бяха негативни. Нормалните стойности на anti-nRNP/Sm, Sm, SS–A, SS-B, Scl-70, Jo-1, PCNA; ds DNA, ревматоиден фактор, лупусен антикоагулант и криоглобулини изключиха съединително-тъканно заболяване. Отпадна и съмнението за асоцииран неопластичен процес от изследванията на туморните маркери CEA, CA 19-9, PSA, SCC, AFP и от позитронна-емисионната томография на цялото тяло.

Базирайки се на адаптираните критерии на експертите по СШ от Страсбург поставихме диагноза синдром на Шнитцлер. Започна се терапия с 60 mg/d Methylprednisolon с постепенно редуциране на дозата. Настъпи частично повлияване на проявите.


Обсъждане

Синдромът на Schnitlzer е рядко заболяване, с все още ненапълно изяс­нена патогенеза и патофизиология. Една от хипотезите предполага отлагане на IgM парапротеин, стимулиращ образуването на имунни комплекси и активиращ системата на комплемента, лежащи в основата на кожните прояви на СШ[7,10,24]. Други механизми се свързват с неконтролируемото активиране на IL-1α[13,25]. Дискутират се и автоинфламаторни механизми за развитие на заболяването, поради клинични прилики с автоинфламаторните синдроми като криопирин-свързаните периодични синдроми[3-5,9,12,13,18,20,25]. Предполага се, че автоинфламаторният характер е в резултат на повишена активация на NF-κβ[26]. Някои автори приемат СШ за „паранеопластично явление“, тъй като при 15-20% от пациентите се развиват ЛПЗ[4,12,13,15-18].

Съществува хипотеза за генетична предиспозиция чрез активиране на NLRP3 мутация[11,13,26,27]. Някои автори предполагат, че популацията от миелоидни клетки с придобита NLRP3 мутация произвеждат необичайно високи количества IL-1β. Последното индуцира хронична стимулация и повлияване на В-клетките за експресия на IgM[27].

Диагнозата на СШ е трудна, често забавена около 5 години[28], както е и при нашия пациент. С цел навременната и правилна диагностика D. Lipsker и съавтори[3] въвеждат диагностични критерии, които впоследствие се модифицират от H. D. De Koning и съавтори[4] и се ревизират на срещата на експертите по СШ в Страсбург[12].

Главни критерии

  • Хроничен уртикариален екзантем.
  • Моноклонална IgM или IgG гамапатия.

Второстепенни критерии

  • Рецидивиращ фебрилитет >38°С.
  • Нарушени процеси на костно ремоделиране със/без болка.
  • Неутрофилен дермален инфилтрат в кожна биопсия.
  • Левкоцитоза >10 000/mm3 и/или CРП> 30 mg/L.

Диагнозата е сигурна при наличието на два главни и поне два второстепенни критерия при установен IgM или три второстепенни критерия при установен IgG и вероятна при два главни и поне един второстепенен критерий при установен IgM или два второстепенни критерия при установен IgG[8].

Нашият пациент отговаря на критериите за СШ: уртикариален обрив, моноклонална IgM гамапатия, рецидивиращ фебрилитет, левкоцитоза и повишен CРП.

СШ се предполага при пациенти с хроничен уртикариален обрив, асоцииран с повишена температура, умора, общо неразположение, болка в ставите, мускулите или костите, лимфаденопатия, хепато-/спленомегалия, левкоцитоза, повишени нива на възпалителните маркери. Наличие само на един от посочените фактори е основание за изследване на моноклонална гамапатия. Проявите на отделните симптоми варира: хронична уртикария – 100%, сърбеж – 45-79%, температура – 88-93%, артралгия/артрит – 77-94%, болки в костите – 68-79%, редукция на тегло – 64%, лимфаденопатия – 44-85%, хепатоспленомегалия – 29-34%, ангионевротичен оток – 5%, левкоцитоза – 69-85%, анемия – 56%, повишено СУЕ – 95-98%, моноклонална гамапатия – 100%, IgM – 86-97%. Уртикариалният обрив обикновено е първата и основна проява на СШ. Засягат се трункусът, крайниците, дланите и ходилата, главата и шията. Продължава около 12-24 часа, като може да изчезне или да персис­тира.

Фебрилитет е налице при по-голяма част от пациентите и е ≥38.5°С. Честотата на рецидивите варира, като могат да са ежедневни или да се появят няколко пъти в годината[2,12-14,29,30].

Моноклоналната гамапатия (обикновено IgM, по-рядко IgG) е задължителна, но не винаги се проявява още в началото на заболяването и може да се появи дори след няколко десетилетия[31].

Преди да се постави диагноза СШ е необходимо да се изключат следните заболявания: болест на Still при възрастни; криопирин-асоциирани синдроми (синдром на Muckle-Wells); уртикариален васкулит; криоглобулинемичен васкулит; системен лупус еритематозус; хипокомплемент-асоцииран васкулит; хронична идиопатична уртикария; лимфопролиферативни заболявания; моноклонална гамапатия и моноклонална гамапатия с неизяснен произход.

СШ протича хронично. Прогнозата е променлива. В резултат на системното възпаление е установено развитие на АА амилоидоза при три случая[4,19,20]. При 15-20% от пациентите са открити ЛПЗ – макроглобулинемия на Валденщрьом, лимфоми, левкемии, мултиплен миелом и др.[4,12,13,15-18], дори според O. Socumbi и съавтори[5], наблюдавали 20 пациенти 40 години, процентът достига 45%.

Препоръчва се пациентите със СШ да бъдат проследявани, като се контролира възпалителната активност и тежестта на моноклоналната гамапатия[2,12-14]. Маркерите на възпаление (СУЕ, левкоцити, CРП) е необходимо да се изследват на всеки 3 месеца, а при наличие на ремисия – 2 пъти в годината. Контролирането на моноклоналната гамапатия е в зависимост от началното ниво на IgM (при ниско ниво един път годишно, при високо – на всеки 3 месеца). Повишаване нивото на моноклоналните имуноглобулини или поява на лимфаденопатия е показател за риск от развитие на ЛПЗ. Последното налага незабавна костно-мозъчна пункция и биопсия на лимфен възел.

Терапевтичните възможности при СШ са ограничени. Не е установено подобрение при прилагане на антихистамини и талидомид[3,4].

Неефективни се оказват метотрексата, азатиоприна, циклоспорина, интравенозните имуноглобулини и плазмаферезата[3,4,12]. Терапията с колхицин, дапсон, пефлоксацин, хидроксихлороквин, циклоспорин, интерферон-алфа и кортикостероиди частично подобрява симптомите[2,4,12,13].

При ограничено обостряне на възпалителния процес и наличие на костни и ставни болки с временен ефект с кратки курсове с НСПВС, особено ибупрофен[12].

Препоръчва се при пациенти без значителни нарушения в качеството на живот и без персистиране на възпалението, приложение на колхицин, НСПВС, пефлоксацин и аминохинолони (Plaquenil)[4,7,12].

При пациенти със значително нарушение в качеството на живот и/или персистиране на възпалението, даже в отсъствие на изразени симптоми, се препоръчва приложение на инхибитор на IL-1 (Anakinra 100 mg/сутрин, подкожно)[12,21-23]. A. Neel и съавт.[20] представят ретроспективен анализ на 29 пациенти, получавали Anakinra, при които се регистрира пълна ремисия при 83% и частична ремисия при 17%. Не е установено ЛПЗ при среден срок на наблюдение от 9.5 години. При липса на ефект от Anakinra, диагнозата трябва да бъде потвърдена още веднъж, а впоследствие да се коригира лечението с увеличаване на дозата до 200-300 mg и добавяне на колхицин или алтернативно да се използва Tocilizumab. При ремисия повече от 2 години се препоръчва спиране на лечението или продължаване на терапията с колхицин за 3 до 6 месеца.

При пациенти със СШ са прилагани продължителни инхибитори на IL-1 – Rilonacept[32] и Canakinumab[33-37], но липсва дългосрочен опит от приложението им. Съществуват единични, противоречиви съобщения за приложението на Rituximab и фототерапия[18]. При неотговарящи на прилагания инхибитор на IL-1 е изучаван ефектът и на инхибитор на IL-6[38].


Заключение

Синдромът на Шнитцлер се отнася към редките и трудни за диагноза автоинфламаторни заболявания. При много пациенти със СШ диагнозата се забавя с години поради неспецифичните симптоми.

Ролята на моноклоналната гамапатия все още не е напълно изяснена, като най-вероятно е в основата на развитието на лимфопролиферативни заболявания.

IL-1 рецепторните блокери, с основен представител Anakinra, са най-ефективни в терапията на това заболяване.

Навременната диагноза, лечение и проследяване на пациентите изискват както по-нататъшни изследвания, така и мултидисциплинарен подход с участие на дерматолози, алерголози, имунолози, хематолози, ревматолози и други медицински специалисти.

  

  

 

 
книгопис:
1.    Schnitzler L. Lésions urticariennes chroniques permanentes (erythème pétaloide?) Cas Clinique. J Dermatol Angers. 1972; 46: 44-46.
2.    Gusdorf L, Lipsker D. Schnitzler syndrome: a review. Curr Rheumatol Rep. 2017; 19: 46-51.
3.    Lipsker D, Veran Y, Grunenberger F et al. The Schnitzler Syndrome Four new cases and review of the literature. Medicine (Baltimore). 2001; 80: 37-44.
4.    De Koning HD, Bodar EJ, van der Meer JW. Schnitzler Syndrome Study Group. Schnitzler Syndrome: beyond the case reports: review and follow-up of 94 patients with an emphasis on prognosis and treatment. Semin Arthritis Rheum. 2007; 37: 137-148.
5.    Sokumbi O, Drage LA, Peters MS. Clinical and histopathologic review of Schnitzler syndrome: the Mayo Clinic experience (1972-2011). J Am Acad Dermatol. 2012; 67: 1289-1295.
6.    Lipsker D, Spehner D, Drillien R et al. Schnitzler syndrome: heterogeneous immunopathological findings involving IgM-skin interactions. British J Dermatol. 2000; 142: 954–959.
7.    Asli B, Bievenu B, Cardoliani F et al. Chronic Urticaria and Monoclonal IgM gammopathy (Schnitzler syndrome). Report of 11 cases treated with Pefloxacin. Arch Dermatol. 2007; 143: 1046-1050.
8.    Eiling E, Schroder JO, Gross WL et al. The Schnitzler syndrome: chronic urticaria and monoclonal gammopathy – an autoinflammatory syndrome? J Dtsch Dermatol Ges. 2008; 6: 626-631.
9.    Tinazzi E, Puccetti A, Patuzzo G et al. Schnitzler syndrome, an autoimmune-autoinflammatory syndrome: report of two new cases and review of the literature. Autoimmun Rev. 2011; 10: 404-409.
10.    Zuberbier T, Maurer M. Urticarial Vasculitis and Schnitzler Syndrome. Immunol Allergy Clin N Am. 2014; 34: 141-147.
11.    Rowczenio DM, Pathak S, Arostegui JI et al. Molecular genetic investigation, clinical features, and response to treatment in 21 patients with Schnitzler syndrome. Blood 2018; 131: 874-881.
12.    Simon A, Asli B, Braun-Falco M et al. Schnitzler Syndrome: diagnosis, treatment, and follow-up. Allergy. 2013; 68: 562-568.
13.    Lipsker D. The Schnitzler syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2010; 5: 38-45.
14.    De Koning HD. Schnitzler’s syndrome: lessons from 281 cases. Clin Transl Allergy. 2014; 4: 41-56.
15.    Schnitzler L, Schubert B, Boasson M et al. Urticaire chronique, lesions osseuses, macroglobulinemie IgM maladie de Waldenstrom. Bull Soc Franc Derm Syph. 1974; 81: 363-367.
16.    Lim W, Shumak KH, Reis M et al. Malignant evolution of Schnitzler’s syndrome: chronic urticaria and IgM monoclonal gammopathy: report of a new case and review of the literature. Leukemia & Lymphoma. 2002; 43: 181–186.
17.    Dalle S, Balme B, Sebban C et al. Schnitzler syndrome associated with systemic marginal zone B-cell lymphoma. Br J Dermatol. 2006; 155: 827-829.
18.    Eiling E, Moller M, Kreiselmaier I et al. Schnitzler syndrome: treatment failure to rituximab but response to anakinra. J Am Acad Dermatol. 2007; 57: 361-364.
19.    Claes K, Bammens B, Delforge M et al. Another devastating complication of the Schnitzler syndrome: AA amyloidosis. Br J Dermatol. 2008; 158: 182-184.
20.    Néel A, Benoit H, Barbarot S et al. Long term effectiveness and safety of interleukin-1 receptor antagonist (anakinra) in Schnitzler’s syndrome. A French multicentric study. Autoimmun Rev. 2014; 13: 1035-1041.
21.    Martinez-Taboada VM, Fontalba A, Blanco R et al. Successful treatment of refractory Schnitzler syndrome with anakinra: comment on the article by Hawkins et al. Arthritis Rheum. 2005; 52: 2226-2227.
22.    Gran JT, Midtvedt Q, Haug S et al. Treatment of Schnitzler syndrome with anakinra: report of three cases and review of the literature. Scand J Rheumatol. 2011; 40: 74-79.
23.    Billey T, Beldjerd M, Popa L et al. Schnitzler syndrome: a dramatic improvement with anakinra. Presse Med. 2010; 39: 1338-1339.
24.    De Castro FR, Masouye I, Winkelmann RK et al. Urticarial pathology in Schnitzler’s (hyper-IgM) syndrome. Dermatology. 1996; 193: 94-99.
25.    Saurat JH, Schifferly J, Steiger G et al. Anti-interleukin-1 alpha autoantibodies in humans: characterization, isotype distribution and receptor-binding inhibition-higher frequency in Schnitzler’s syndrome (urticaria and macroglobulinemia). J Allergy Clin Immunol. 1991; 88: 244-256.
26.    Bauernfeind FG, Horvath G, Stutz A et al. Cutting edge: NF-κβ activating pattern recognition and cytokine receptors license NLRP3 inflammasome activation by regulating NLRP3 expression. J Immunol. 2009; 183: 787–797.
27.    De Koning HD, van Gijn ME, Stoffels M et al. Myeloid lineage-restricted somatic mosaicism of NLRP3 mutations in patients with variant Schnitzler syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2015; 135: 561–564.
28.    Jain T, Offord CP, Kyle RA et al. Schnitzler syndrome: an under-diagnosed clinical entity. Haematol. 2013; 98(10): 1581-1585.
29.    Vanderschueren S, van der Veen A. The Schnitzler syndrome: chronic urticaria in disguise: a single-centre report of 11 cases and a critical reappraisal of the literature. Clin Exp Rheumatol. 2017; 35: 69-73.
30.    Gusdorf L, Asli B, Barbarot S et al. Schnitzler syndrome: validation and applicability of diagnostic criteria in real-life patients. Allergy 2017; 72: 177-182, DOI: 10.1111/all.13035.
31.    Varella TC, Nishimura MY, Machado MC et al. Schnitzler’s syndrome without monoclonal gammopathy. Acta Derm Venereol. 2005; 85: 272–273.
32.    Krause K, Weller K, Stefaniak R et al. Efficacy and safety of the interleukin-1 antagonist rilonacept in Schnitzler syndrome:an open-label study. Allergy. 2012; 67: 943-950.
33.    De Koning HD, Schalkwijk J, van der Meer JW et al. Successful canakinumab treatment identifies IL-1β as a pivotal mediator in Schnitzler syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2011; 128: 1352-1354.
34.    Vanderschueren S, Knockaert D. Canakinumab in Schnitzler syndrome. Semin Arthritis Rheum. 2013; 42: 413-416.
35.    De Koning HD, Schalkwij J, Van der Ven-Jongerkriig J et al. Sustained efficacy of the monoclonal anti-interleukin-1 beta antibody canakinumab in a 9-month trial in Schnitzler’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 1634–1638.
36.    Pesek R, Fox R. Successful treatment of Schnitzler syndrome with canakinumab. Cutis. 2014; 94: E11–E12.
37.    Krause K, Tsianakas A,Wagner N et al. Efficacy and safety of canakinubab in Schnitzler syndrome: a multicenter randomized placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol. 2016 Sep 19. pii: S0091-6749(16)30968-X. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2016.07.041
38.    Krause K, Feist E, Fiene M et al. Complete remission in 3 of 3 anti-IL-6-treated patients with Schnitzler syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2012; 129: 848-850.