Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Асистирана репродукция и онкология. Среща на ъгъла

виж като PDF
Текст A
д-р Георги Стаменов, дм
Клиника по асистирана репродукция, МБАЛ за женско здраве „Надежда“, София


Когато вървите по натоварена улица, претъпкана с хора, и на един ъгъл просто се сблъскате с човек, който прилича на Вас, има сродно занятие, но не можете да си спомните откъде го познавате. Усмихвате се приветливо и във Вас се борят две мисли – да отминете или да го заговорите. Неговата усмивка показва, че и той изпитва същото. Така можем да определим срещата на Асистираната репродукция и Онкологията. Нима тези две специалности имат нещо общо? Оказва се, че да, и това е повече от просто среща.

Първи стъпки в опознаването
Много от пациентите с онкологични заболявания преживяват успешно лечението, но много от химиотерапевтичните схеми и лъчелечението на малкия таз крият опасност от спиране на яйчниковата функция. Бързата апоптоза на незрелите клетки и фиброзата на кръвоносните съдове, хранещи яйчника, водят до спиране на овариалната функция.

„И какво от това?“ ще каже някой. Тези момичета и жени в репродуктивна възраст губят възможностите си за възпроизводство, което е необратимо. Оздравели от основното заболяване, те не могат да се върнат към пълноценен живот. Запазването на фертилитета е ключово в съвременното лечение на онкологичните заболявания и според актуалните ръководства се превръща от екзотична опция в една важна стъпка от терапията, която трябва да се предлага на всяка жена във фертилна възраст[1-7]. Тук идва ролята на асистираната репродукция, но преди да разкажем за нея ще изброим терапиите с най-висока гонадотоксичност.

Гонадотоксичност на някои често използвани противотуморни терапии
Крайният гонадотоксичен ефект е индивидуален при всеки пациент и зависи както от конкретната диагноза и състоянието на яйчниковия резерв преди терапията (който е намален при по-възрастни жени, но също и при носителки на BRCA мутация и при болни от лимфом на Ходжкин), така и от избрания режим и кумулативната доза на съответните агенти[8], или респективно от локацията и дозата на приложеното лъчение.

Лъчетерапията може да увреди трайно и необратимо репродуктивната функция – и ако при краниално облъчване и последващо засягане на мозъчните структури от хипоталамус-хипофиза-гонадалната ос все пак имаме шанс да компенсираме нарушената регулация на гонадите с внасяне на хормони, то при облъчване в област­та на таза директните увреждания на яйчника и тестиса са необратими. В много случаи бива поразена и матката, с атрофия на миометриума и ендометриума, които водят до усложнено или невъзможно развитие на нормална бременност[9,10].

Архи-злодеите сред химиотерапевтиците категорично са алкилиращите агенти, сред които най-често използван е циклофосфамид. Този препарат (самостоятелно или като част от комбинирана терапия) по литературни данни е с най-висок рисков профил за засягане на репродуктивната функция. Сред останалите най-често използвани химиотерапевтични медикаменти с висока гонатодоксичност се открояват платиновите терапевтици (като цисплатин) и антрациклините (доксорубицин)[11].

Множество проучвания изследват отражението на химиотерапията върху фертилитета, като разглеждат конкретни медикаменти и режими, и макар тук да не ги преразказваме в детайл, когато се консултираме с тях трябва винаги да имаме едно наум за това какви точно са проследяваните измерители на фертилитета. Немалко проучвания изследват единствено аменореята като нежелан ефект и съответно отчитат рестартирането на менструацията като показател за възстановена репродуктивна функция. За съжаление, това не ни казва нищо за тихата смърт на яйчника.

Асистираната репродукция тук се намесва успешно, като може да запази това, което иначе ще се загуби безвъзвратно.

Замразяване на зрели яйцеклетки
В момента това е най-популярната процедура. Преди започване на лечението на онкологичното заболяване се провежда стимулация в рамките на 9-11 дни. Яйцеклетките се добиват с пункция под ултразвуков контрол и се замразяват на групи. Предимството е, че тези клетки са готови за оплождане след успешно преминалото лечение, т.е. можем да ги превърнем в жизнеспособни ембриони след размразяване. Методите за замразяване и криосъхранение при ултраниски температури са безопасни и надеждни и осигуряват отлична преживяемост. Замразяването на яйцеклетки е международно утвърдена препоръчана процедура за съхранение на фертилитета.

Заблуди:
Овариалната стимулация изисква да се изчака менструация, което би забавило старта на онкологичното лечение. Истината е, че процедурата може да започне във всеки един ден от цикъла, необходими са ни 10 дни.

Може да се работи на естествен цикъл, без стимулация. Истината е, че това не е възможно, с оглед броя на яйцеклетките. Необходими са над 10 яйцеклетки, за да се гарантира реален шанс за успех, което на естествен цикъл няма как да се постигне.

Хормоналната стимулация би дала тласък на основното заболяване, особено при хормонално зависими тумори. Това не е вярно, защото при използване на протоколи с ароматазни инхибитори нивата на естрадиола не се повишават над физиологичните.

Предимства: това е бърза и успешна процедура, даваща реални шансове.

Недостатък е цената на лекарствата за стимулация. С въвеждането на реимбурсирането на процедурата от държавния фонд Асистирана репродукция, макар и само за жени до 35 години, този проблем е решен в голяма степен. Също така, тъй като под замразяване не следва да се разбира поставяне на биологичния материал в лабораторния хладилник, процедурата изисква ембриолози, специално обучени за метода витрификация, както и наличие на криобанка с подходящо оборудване – криосъдове за съхранение при ултраниски температури и постоянни захранване с течен азот.

Замразяване на ембриони
Тук важат същите правила като по-горе, с тази разлика, че преди замразяването се осъществява ин витро фертилизация на добитите яйцеклетки и се изчаква тяхното развитие в ембриони, които после се замразяват.

Предимство на метода е, че фертилизацията показва потенциала на яйцеклетката да се развие до ембрион. Недостатък е юридичес­кият факт, че след фертилизация, получените ембриони принадлежат и на двамата партньори и ако след периода на лечение на онкологичното заболяване (траещо години) се стигне до раздяла на двойката, ембрионите стават неизползваеми.

Трябва да споменем и това, че при замразяването на яйцеклетки и на ембриони се съхраняват шансовете за създаване на потомство, но не и хормоналната продукция на яйчника, което може да се компенсира с екзогенно приемане на хормони.

Замразяването на овариален кортекс
В тази процедура първо се извършва лапароскопия, като се отделя част от кортекса на яйчника, която извън тялото на жената се дисектира на тънки срезове в стерилна лабораторна среда, обработва се с криопротектори и се подлага на компютърно управлявано програмно замразяване, след което се съхранява при ултраниски температури. След преминаване на успешно онкологично лечение частиците яйчник се размразяват стъпково и отново с лапароскопия се реимплантират в овариума посредством микротехника.

Предимството на процедурата е, че може да бъде направена незабавно и не са необходими 10 дни; също така при успешна трансплантация се възстановява не само фертилната способност на яйчника, но и хормоналната му компонента, т.е. хормоналният баланс, респективно възможно е и естествено забременяване без необходимост от прибягване до ин витро техники.

Недостатък е първо операцията, въпреки че е минимално инвазивна.
Втори недостатък е, че компрометираното кръвоснабдяване на яйчника понякога не позволява добро захващане на присадката и при неуспех жената губи всичко.

Трето, при левкемии тази процедура се смята за противопоказана, защото има открити левкозни клетки в експлантите[12]. В момента се разработват диагностични методи за установяване на ракови клетки в овариалната тъкан[13], както и протоколи за пречистването им[14], но те все още не са утвърдени.

Четвърто, състоянието на яйчниковия резерв преди процедурата е сериозен лимитиращ фактор за крайния успех, особено при възраст над 36 год. или онкологични заболявания, които имат директно негативно отражение върху него.

Заблуди:
Присадените експланти функционират с години – истината е, че едва около 70% преживяват 24 месеца, с голяма вариация при различните пациенти[15].
Заблуда е и, че има универсално приет протокол за екстракция, замразяване и трансплантация – те все още се доуточняват и въпреки че има над 90 родени деца от тази процедура, тя все още се смята за експериментална[16].

Следователно неправилно е да се смята, че замразяването на кортикална тъкан от яйчник е равнопоставено със замразяването на яйцеклетки, тази алтернатива все още е в процес на разработка и изследване.

Запазване фертилитета при препубертетни момичета и момчета
Експериментална или не, процедурата за замразяване на овариална и тестикуларна тъкан остава единствена опция за тях и в момента се смята за стандарт[17].
Споменавайки момчета, задължително е да кажем за възможностите при мъже в репродуктивна възраст – замразяване на сперматозоиди. Това е процедура проста, бърза и лесна – сперматозоидите се екстрахират от еякулат и процедурата може да се осъществи по всяко време, буквално минути преди започване на онкологичното лечение. Внимание – понякога мъжете имат влошаване на спермограмата, свързано с основното заболяване, а при някои диагнози е влошена и преживяемостта след замразяване, затова за да се замрази достатъчно количество сперматозоиди, се налага да се дава сперма няколко пъти. Следователно не е разумно да се изчаква последния момент[18].

Интердисциплинарният подход, без който не можем
Преди да разгледаме видовете онкологични заболявания, при които е показано запазването на фертилитета, трябва да споменем, че това би било невъзможно да се осъществи без тясното сътрудничество между специалист онколог, лъчетерапевт и специалист по репродуктивна медицина. Първите препоръчват на пациентите, а последният осъществява общия план. Специалистите по онкология са тези, които виждат перспективите пред случая и трябва да съветват пациента. Написано в едно изречение звучи много просто, но не е така, защото трябва да се предвидят реалните перспективи за излекуване, но и да се вземе под внимание как една такава процедура ще се отрази на пациенти в по-напреднал стадий да бъдат по-мотивирани към терапията и емоционално да вярват в своето излекуване.

Репродуктивният специалист също е изправен пред подобни казуси, когато го потърси жена за съхраняване на фертилитета, която е над възраст над 40 години. Овариалният ù резерв показва, че при стимулация ще бъдат добити не повече от 4-5 яйцеклетки, което е крайно недостатъчно, но въпреки това не и безсмислено.

Лесно и просто в горните казуси е да кажеш „Това няма смисъл!“. Дали обаче това е така за пациента? Дали това не е единственото нещо, което ще му даде сили да продължи лечението? Една невидима връзка, в която Асистираната репродукция и Онкологията си подават ръка. Репродуктивният специалист, онкологът и лъчетерапевтът трябва да са в комуникация, да говорят и дискутират помежду си, дори да спорят. Изолираната работа на когото и да е от тях е неефективна. Различни влиятелни организации на медицинските специалисти от световен мащаб като Американското общество по клинична онкология (ASCO)[3], Европейското общество по медицинска онкология (ESМO)[4,5], Американското общество по репродуктивна медицина (ASRM)[2], Европейското общество по човешка репродукция и ембриология (ESHRE)[1], Международното общество по съхранение на фертилитета (ISFP)[7] разработват и публикуват консенсуси и ръководства за запазване на фертилитета, за да създадат основа и улеснят колаборацията между специалистите.

Такъв медицински консенсусен документ беше създаден и у нас през януари 2017 г. с експертното мнение на водещи специалисти от всички области, свързани с проблема – „Запазване на фертилитета и репродуктивната способност при болни, на които предстои гонадотоксична терапия. Бременност и гонадотоксична терапия – препоръки за поведение в зависимост от диагнозата“[19]. Консенсусът бе приет от Министерство на здравеопазването и препоръките в него стоят в основата на въвеждането на механизми за реимбурсиране на някои процедури за съхраняване на фертилитета при онкоболни жени, както и залегна в проектите за актуализиране на медицинския стандарт по репродуктивна медицина. Това беше първата стъпка, но все още има много работа. Все още има лекари онколози, които съветват пациентите, че съхранението на фертилитета е процедура опасна за тях.

Специалисти по асистирана репродукция се отнасят към стимулацията на пациенти с онкологични заболявания като към рутинна процедура, а тя не е и носи своята специфика. Има още много разяснителна работа, докато започнем да изпълняваме консенсуса и ако някой тук би казал, че тази статия започва да става публицистика, ще отговоря с НЕ, това са примери от ежедневната практика, които следва да се коригират.

Предстои и много работа по допълването на консенсуса, особено по отношение на поведението при жени с карцином на репродуктивните органи, карцином на шийката на матката, карцином на яйчника, карцином на ендометриума – стъпка по стъпка трябва да се разработят, защото това касае не само онколози и репродуктивни специалисти, но и гинеколозите, опериращи тези тумори. Опитът от създадения за България консенсус показа, че самото му написване е само началото, трябва дълга и продължителна образователна работа, която тепърва предстои.

Видове онкологични заболявания, най-подходящи за запазване на фертилитета
Карцином на гърдата. Пациентките могат да се подложат на стимулация в интервала между хирургичната интервенция и докато чакат за започване на химиотерапията. Както споменахме по-горе, хормонално натоварване при процеса не съществува. Подходяща възраст е до 37 години, но ние работим и с жени до 43 г. Важен момент в насочването на тези жени от онколозите е, че ако пациентките имат едно живородено дете преди откриване на заболяването, това не е причина да се откажат от запазване на яйцеклетки или ембриони.

Съхранението на овариална тъкан е също възможност със забележките по-горе. Изследвания показват, че жени с бременност след рак на гърдата имат по-добра преживяемост и по-малко рецидиви в сравнение с тези, които нямат бременност след излекуването[20,21]. Жените след прекаран рак, кърмейки от здравата гърда имат също по-малко рецидиви и преживяват по-дълго[22].

Хематологични заболявания (лев­­кемии и лимфоми). Тук възраст­та обикновено е по-ниска и стимулацията не оказва влияние на основното заболяване. Проблемите идват от това, че пациентите, търсещи запазване на фертилитет, са с многобройни курсове химиотерапия и понякога имат вече прекарани такива, което влошава качеството и количеството на добитите яйцеклетки или сперматозоиди. Добрата ни работа с отделни хематологични клиники (ВМА, Александровска, СБАЛО) помага на тези млади хора да ни потърсят навреме, преди първия курс на терапия. Особено внимание трябва да се обръща на пациенти, при които предстои трансплантация на костен мозък и лъчетерапия на цяло тяло. При тях загубата на репродуктивните функции е неизбежна и необратима и трябва да се действа бързо. При подрастващи в предпубертет единствената добра възможност е замразяването на яйчникова или тестикуларна тъкан въпреки ограниченията, свързани с тези процедури.

Карциноми в близост до малкия таз. Имаме няколко случая на млади жени, с карцином на дебелото черво, при които след проведената лъчетерапия яйчниците са трайно нефункционални. Те имат обаче замразени яйцеклетки преди лечението и фертилитетът е спасен.

Заключение
В заключение – не всеки пациент е показан за тази процедура, но трябва да се опитаме да запазим репродукцията на всеки възможен, защото това е тяхното бъдеще, защото това е тяхната надежда, и доказателство, че ние като терапевти виждаме перспективата в излекуването им. Това им дава сила и мотивация. Има много какво още да се направи, за да бъде сътрудничеството между отделните специалности максимално ефективно в полза на пациента.

Тук трябва да кажем, че всичко писано по-горе важи и за пациентите с автоимунни и ревматоидни заболявания, при които се налага лечение с гонадотоксични агенти. В българския консенсус тази група е включена с отделен раздел препоръки за поведение, но насочените пациенти са все още единици.

Освен работата с лекарите – онколози, лъчетерапевти, онкохирурзи и онкогинеколози, ревматолози и специалисти в асистираната репродукция, трябва да има и подходяща информационна среда за пациентите с новооткрити заболявания, за да се минимализира консултирането пациент–пациент и разпространението на неактуална и непроверена информация по темата. Създадохме сайта www.zapazi.me, в който пациентите да намират бърза и достъпна информация и към него разработваме и част за терапевтите. Този сайт е резултат от съвместната работа с онкологичното отделение в нашата болница и е пример за колаборацията между двете специалности.

Може би тази статия трябваше да свърши тук, но запазените яйцеклетки или сперматозоиди не са единствената допирна точка между Асистираните репродуктивни технологии и Онкологията – има и още!

Петдневният ембрион (бластоцис­тът) се състои от два слоя клет­ки: ембриобласт (вътрешен) и трофо­бласт (външен). На седмия ден от оплождането той бързо пролиферира и навлиза в ендометриалната децидуа. На девети ден трофо­бластът се диференцира на две линии – syncytotrophoblast и extra­vil­lous tro­phoblast (EVT). Синцитотрофобластът е многоядрен и оформя вътрешния слой, той отговаря за храненето на фетуса и ендокринната функция. Екстравилозният трофобласт е инвазивен и пролиферативен и дава началото на образуването на плацентата, около 14-ти ден от имплантацията. Екстравилозният трофобласт има всички характеристики на раковата клетка с нейната способност да мигрира, да пролиферира и да даде начало на кръвоснабдяване. При това, използвайки същите молекулни сигнали като раковата клетка!

Асистираната репродукция и онкологията могат да си бъдат много полезни, като едната помага на другата в изясняването и разбирането на механизмите на раковата инвазия, което ще послужи за нови терапии, а другата ще помогне за стратегии за постигането на успешна имплантация. Какви са тези механизми и как се управляват? Това вече е началото на нова статия по темата. 

книгопис:
ESHRE Female fertility preservation guideline development group. 2020. Female Fertility Preservation: Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology. www.eshre.eu/guidelines.
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. 2019. Fertility preservation in patients undergoing gonadotoxic therapy or gonadectomy: a committee opinion. Fertil Steril;112: 1022-1033.
Oktay K et al. 2018. Fertility Preservation in Patients With Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology 36:19, 1994-2001.
Lambertini M, et al., on behalf of the ESMO Guidelines Committee. 2020. Fertility preservation and post-treatment pregnancies in post-pubertal cancer patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. doi:10.1016/j.annonc.2020.09.006.
Peccatori FA et al., on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. 2013. Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 24(6): vi160–vi170. doi:10.1093/annonc/mdt199.
Practice Committee ISFP, Kim SS, Donnez J et al. 2012. Recommendations for fertility preservation in patients with lymphoma, leukemia, and breast cancer. J Assist Reprod Genet 29:465–468.
Martinez et al. 2017. Update on fertility preservation from the Barcelona International Society for Fertility Preservation–ESHRE–ASRM 2015 expert meeting: indications, results and future perspectives. Fertility and Sterility, 108(3), 407-415.e11. doi:10.1016/j.fertnstert.2017.05.024.
Taylan E, Oktay KH. 2017. Current state and controversies in fertility preservation in women with breast cancer. World J Clin Oncol.;8(3):241-248. doi:10.5306/wjco.v8.i3.241.
Poorvu, PD et al. 2019. “Cancer Treatment-Related Infertility: A Critical Review of the Evidence.” JNCI cancer spectrum vol. 3,1 pkz008, doi:10.1093/jncics/pkz008.
Wo JY, Viswanathan AN. 2009. Impact of radiotherapy on fertility, pregnancy, and neonatal outcomes in female cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys.73(5):1304-1312. doi:10.1016/j.ijrobp.2008.12.016.
Spears N, F Lopes, A Stefansdottir, V Rossi, M De Felici, R A Anderson, F G Klinger. 2019. Ovarian damage from chemotherapy and current approaches to its protection, Hum Reprod Update, 25(6): 673–693, doi:10.1093/humupd/dmz027.
Bastings L, Beerendonk CC, Westphal JR, Massuger LF, Kaal SE, van Leeuwen FE, Braat DD, Peek R. 2013. Autotransplantation of cryopreserved ovarian tissue in cancer survivors and the risk of reintroducing malignancy: a systematic review. Hum Reprod Update. 19: 483-506.
Bockstaele L, Boulenouar S, Van Den Steen G, Dechene J, Tsepelidis S, Craciun L, Noel JC, Demeestere I. 2015. Evaluation of quantitative polymerase chain reaction markers for the detection of breast cancer cells in ovarian tissue stored for fertility preservation. Fertil Steril;104: 410-417.e414.
Mulder CL, Eijkenboom LL, Beerendonk CCM, Braat DDM, Peek R. 2019. Enhancing the safety of ovarian cortex autotransplantation: cancer cells are purged completely from human ovarian tissue fragments by pharmacological inhibition of YAP/TAZ oncoproteins. Hum Reprod;34: 506-518.
Poirot C, Fortin A, Lacorte JM, Akakpo JP, Genestie C, Vernant JP, Brice P, Morice P, Leblanc T, Gabarre J, Delmer A, Badachi Y, Drouineaud V, Gouy S, Chalas C, Egels S, Dhédin N, Touraine P, Dommergues M, Lebègue G, Wolf JP, Capron F, Lefebvre G, Boissel N; CAROLéLISA Cooperative Group. 2019. Impact of cancer chemotherapy before ovarian cortex cryopreservation on ovarian tissue transplantation. Hum Reprod;34(6):1083-1094. doi:10.1093/humrep/dez047. PMID: 31116405.
Gellert SE, Pors SE, Kristensen SG, Bay-Bjorn AM, Ernst E, Yding Andersen C. 2018. Transplantation of frozen-thawed ovarian tissue: an update on worldwide activity published in peer-reviewed papers and on the Danish cohort. J Assist Reprod Genet. Suzuki, N. 2019. Clinical Practice Guidelines for Fertility Preservation in Pediatric, Adolescent, and Young Adults with Cancer. Int J Clin Oncol 24, 20–27. doi:10.1007/s10147-018-1269-4.
Kenney LB, et al. 2018. Improving Male Reproductive Health After Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancer: Progress and Future Directions for Survivorship Research. J Clin Oncol 36:21, 2160-2168
Стаменов Г, Тимчева К, Балтаджиева-Попова Д, Таушанова-Хаджиева М (редактори). 2017. Запазване на фертилитета и репродуктивната способност при болни, на които предстои гонадотоксична терапия. Бременност и гонадотоксична терапия – Препоръки за поведение в зависимост от диагнозата. Консенсусно решение. София, АВ Дизайн Груп. ISBN 978-954-92838-39.
Stamenov G, Timcheva K, Baltadjieva-Popova D, Taushanova-Hadjieva M (editors) 2017. Fertility preservation in patients before gonadotoxic treatment. Pregnancy and gonadotoxic therapy – guidelines for management according to diagnosis. Consensus statement. Sofia, AV Design Group. ISBN 978-954-92838-39 (In Bulgarian).
Tang M, Webber K. 2018. Fertility and pregnancy in cancer survivors. Obstet Med;11(3):110-115. doi:10.1177/1753495X18757816.
Azim HA Jr, Santoro L, Pavlidis N, Gelber S, Kroman N, Azim H, Peccatori FA. 2011. Safety of pregnancy following breast cancer diagnosis: a meta-analysis of 14 studies. Eur J Cancer ;47(1):74-83. doi:10.1016/j.ejca.2010.09.007.
Lööf-Johanson М, L Brudin, M Sundquist, CE Rudebeck. 2016. Breastfeeding Associated with Reduced Mortality in Women with Breast Cancer. Breastfeeding Medicine, 11(6) doi:10.1089/bfm.2015.0094.