Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Биологична терапия при възпалителни заболявания на червата в детска възраст

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Миглена Георгиева, дм1, доц. д-р Антония Атанасова, дм2
Втора детска клиника1, Клиника по хепатогастроенетрология2, УМБАЛ”Св.Марина” Варна, МУ „Проф. д-р Параскев Стоянов”, Варна 


Въведение
Болестта на Crohn (БС), улцерозният колит (УК) и индетерминираният колит (IBD-U) са възпалителни заболявания на червата (IBD)[1-3]. Тези болести засягат различни отдели на храносмилателния тракт (ХТ). Oт тези заболявания страдат и възрастни и деца, с болестност около 2.6 млн. пациенти в Европа и 1.2 млн. в Северна Америка[14]. IBD при деца е със заболеваемост 2-7/100 000 годишно[13]. При около 25% от IBD пациентите, диагнозата се поставя преди 18 години[14]. Сравнени с възрастните, при децата тези болести са по-тежки, с агресивен фенотип, с множество усложнения, особено нарушеното физическо развитие и закъснелият пубертет[6].

БС и УК са със сериозна прогноза, изискват бърза и точна диагноза и започване на адекватно лечение. Терапевтичните опции включват кортикостероиди (КС), имащи 80% ефективност при постигане на ремисия[1]. Други стратегически медикаменти, използвани в лечението на IBD, са имуномодулатори, биологични агенти, в последните години – фекална трансплантация, автоложна стволово-клетъчна транс­плантация, цитофереза, растения (Andrographis paniculata), паразити, наномедицина др.[1-4,20]. Лечението на IBD в детска възраст се провежда с ограничен брой препарати, одобрени от FDA и/или EMA[6].

Видове биологична терапия
Преди 22 години към конвенционалните медикаменти се прибавят биологични такива.

Анти-tumor necrosis factor α
(TNFα) препарати (Infliximab, Adalimumab)

Infliximab е първият биологичен агент, одобрен за лечение на средно-тежка и тежка БК при възрастни през 1998 г., през 2005 г. е одобрен за пациенти с УК, а през 2006 г. за деца с тежка БК[28]. Той е химерно мише хуманизирано моноклонално антитяло срещу TNFα, което свързва и блокира свободния TNFα в серума и по клетъчната повърхност на продуциращите го макрофаги и Т-клетки. Това води до техния лизис, понижавайки нивото на основния проинфламаторен цитокин. Дозата е 5 mg/kg на 0, 2-ра и 6-а седмица, а след това през 8 седмици[14]. Препаратът е силно имуногенен и води до образуването на неутрализиращи антитела и вторична резистентност[4].

Adalimumab е 100% човешки рекомбинантен имуноглобулин, анти-TNFα, с полуживот от 12 до 14 дни, приложим е подкожно, през 2 седмици, в начална доза 20/40/80 mg, с последващо намаляване до 10/20/40 mg през 2 седмици[4,26,27]. Има силен афинитет към разтворения TNFα, но не и лимфотоксичния такъв. Медикаментът е по-малко имуногенен в сравнение с Infliximab. Субкутанната апликация позволява по-добро качество на живот и не обвързва пациента с болнично заведение. В определени случаи лечението може да се интензифицира чрез повторно въвеждане на индукционна доза или намаляване на апликационните интервали до постигане на ремисия[1,4].

Анти-TNFα агентите сигнификантно увеличават възможността за постигане на задачите в лечението – овладяване и контрол на възпалителния тласък, постигане и задъжане на ремисия при минимални странични явления на прилаганите лекарства, минимизиране на нуждата от хирургично лечение, подобряване на качеството на живот и ресоциализация, а при децата – и достигане на растежния потенциал[4,6]. За съжаление, 1/3 от децата не отговарят, а 30-40% губят отговор при приложение на тази терапия[6]. През последните години създаването на нови биологични медикаменти дава нови алтернативи. Използването на тези нови лекарства при педиатричните пациенти е ограничено поради закъсняващото одобрение от оторизираните структури[5,6,28]. Данните от реалната практика са още по-лоши. Част от тези препарати имат странични ефекти, които допълнително намаляват универсалната им употреба[28].

При възрастни пациенти с IBD едва през 2017 г. започват клинични проучвания head-to-head, директно сравняващи ефикасността на регистрирани биологични агенти (VARSITY: Adalimumab vs Vedolizumab), (EFFI­CA­CI: Vedolizumab vs Infliximab) (цит. по 5). Стратегията всички венозни медикаменти да имат равностоен подкожен заместител също е в ход и вероятно в близките години инфузионното лечение постепенно ще отпадне[1,5].

Публикувани са резултати от множество рандомизирани и контролирани проучвания за използване на анти-TNFα препарати при деца с БК, рефрактерни на небиологична терапия и провеждащи лечение с имуномодулатори[6] (Табл. 1).

Използването на Infliximab води до клинична ремисия при педиатрични пациенти с БК (между 59 и 85%) и трaен отговор през първата година в 56-83%[18]. При RISK обсервационнo проучване на 913 деца с БК, ранното започване на Infliximab дава добри резултати при пенетриращи, но не при фиброзиращи усложнения. Риск стратифициращ модел при БК се намира при афро-американската раса, анти-Ssccharomyces cereviside антитела и бактериален флагелин (анти-CBir1)[6]. Такъв рисков модел при УК се открива при ниски нива на vit. D, анемия и намаляване на еозинофилите в ректалната биопсия[6]. Това изисква ранно и адекватно прилагане на анти-TNFα агенти.

Двете изследвания (IMAgINE-1 и PAILOT) при деца с БК, лекувани с Adalimumab сочат, че клинична ремисия се постига в 38.75-33.5% и 48-82% респективно. Големите разлики се дължат на хетерогенността на групите[18]. По данни на T. D. Waters и съавтори (цит по 6) много по-добра клинична ремисия и нормализация на линеарния растеж се наблюдават при деца с БК, при които е започнато лечение с анти-TNFα препарати, в сравнение с пациенти, лекувани с имуномодулатори.

Infliximab е единственият анти-TNFα препарат, одобрен от FDA за лечение на УК при деца[6,28]. Има много контролирани и рандомизирани проучвания за УК в детска възраст, третиран с Infliximab. 73% от педиатричните пациенти със средно тежък към тежък УК отговарят на стандартния индукционен протокол и 38% развиват трайна ремисия в течение на 1 година (цит. по 6). Според друго изследване трайна ремисия показват 40% от децата с УК, лекувани с Infliximab до 2 година (цит. по 6). При тежки остри УК, със засягане на цялото дебело черво и хипоалбуминемия се налага оптимизиране на дозата на Infliximab до 10 mg/kg и намаляване на интервалите между апликациите[27].
Adalimumab е приложен в две малки педиатрични проучвания при деца с УК[6]. Te сочат отговор на лечението в 55 до 80% и клинична ремисия в почти половината от случаите в течение на 2 години[6].

Infliximab и Adalimumab са първата мощна вълна на биологичната революция, като отдръпването от тях започва поради нарастващия процент вторична загуба на ефект поради поява на антитела в 38%[13]. Рискови фактори за развитие на антитела са: женски пол, възраст под 5 години, имуносупресивна терапия за период по-малък от 4 месеца, епизодично лечение и др.[13]. В много от случаите се развиват значими странични ефекти (тежки алергични реакции, сериозни инфекции, вкл. в периоперативния период, отключване на автоимунни заболявания, демиелинизация и онкологична предиспозиция)[18]. Затова се предлага създаване на регистри за проследяване на педиатрични пациенти, лекувани с анти-TNFα препарати[18].

При деца с много ранно начало на IBD (под 6 години) се използват анти-TNFα препарати, като резултатите не са много добри и се налага често оптимизира на дозата[6]. Множество алтернативни терапии се прилагат. J. K. Kelsen и съавтори[16] коментират използването на антиинтегринови медикаменти (Ve­­­do­lizumab и Natalizumab), a също и антиинтерлевкинови агенти (Uste­ki­nu­mab) и малки молекули в отделни малки проучвания.

След изтичането на патента, оригиналните Infliximab и Adalimumab масово се заменят от биоподобни молекули като по-малко скъпа алтернатива с аналогично качество[5,6]. През 2016 г. FDA препоръчва Celltrion, биоподобна молекула на Infliximab за лечение на БК и УК при деца[6]. Все пак се счита, че ако оригиналният препарат дава добри резултати, той не бива да се заменя с биоподобен[21,24]. Използването на биоподобни препарати при лечение на IBD в детска възраст става все по-често в европейските страни. През последните години в педиатричната практика се използват други биологични агенти, които са off-lebel.[6]

Антиинтегринови медикаменти
Vedolizumab е първият регистриран анти-интегринов медикамент, хуманизирано моноклонално антитяло, инхибиращо адхезията и миграцията на левкоцитите в ХТ чрез възпрепятстване на свързването на α4β7 интегрин субединицата на левкоцитите с MAdCAM-1 молекулата на чревната лигавица[1,4]. Този медикамент действа селективно в ХТ и е алтернатива на анти-TNFα препаратите. Vedolizumab има предимството на уникален чревно-селективен механизъм на действие и набира преднина след проучването VARSITY, което показа, че е по-добър от Adalimumab в постигането на лигавично оздравяване на седмица 52, но не и на стероид-свободна ремисия (цит. по 5). Поради изключително благоприятния профил на безопасност, той е удачен първи избор в няколко групи пациенти – възрастни (>65 г.), с повече коморбидности, след лечение за онкологични заболявания и др. Не е подходящ избор за пациенти с извънчревни прояви на УК и такива с чревни инфекции[5]. В тази група медикаменти са Etrolizumab (анти-α4β7 и анти-αЕβ7-интегрин) и Natalizumab (анти-α4β1 и α4β7 интегрин). Послед­ният не е разрешен в Европа поради риск от развитието на прогресивна мултифокална левкоенцедалопатия[4]. Vedolizumab се използва в малки педиатрични проспективни, обсервационни и ретроспективни проучвания[23]. Дозата е 5 mg/kg до 300 mg, като клиничната ремисия е 34-71% на 22 седмица в хетерогенна група деца. Подобно на възрастните, резултатите са по-добри при деца с БК в сравнение с деца с УК[6,23,28]. Препаратът има малко странични ефекти и ниска имуногенност. Това го прави идеален за IBD в педиатричната група[17]. Една от слабите страни на агента е забавеното му действие и налагането на по-продължителна употреба на КС. По-високият BMI, по-тежкото протичане на болест­та, ниските нива на албумина, анемията, високият CRP са предиктори на по-лош отговор към Vedolizumab и в детска възраст[6]. Очакват се резултатите от проспективно мултицентрично проучване VEDOKIDS при педиатрични IBD[11].

Антиинтерлевкинови медикаменти
Ustekinumab е човешко anti-IL12/23 IgG1 антитяло и е одобрен от ЕMA за лечение на УК през септември 2019 г., след предходни разрешения за лечение на умерено тежка и тежка БК, плакатен псориазис и псориатричен артрит[1,2,4]. Регистра­ционните проучвания UNIFI-I и UNIFI-M показват, че той е ефективна терапевтична опция за пациенти с умерено тежък и тежък УК, които демонстрират недостатъчен отговор или не толерират конвенционална или биологична терапия (един или повече анти-TNFα препарата и/или Vedolizumab).

Индукцията е венозна, базирана на теглото на пациента, а продължителното лечение е с подкожни инжекции на всеки 8 седмици. Профилът на безопасност е отличен и поносимостта към медикамента е много добра (цит. по 5).

Off-lаbel използването на Ustekinumab в детска възраст нараства. Публикувани са данните на три обсервационни кохортни изследвания при педиатрични пациенти с БК, рефрактерна на анти-TNFα терапия (Табл. 3). Резултатите сочат, че Ustekinumab е ефективен при деца с IBD[6]. Сравнен с Infliximab, Ustekinumab е с ниска имуногенност и с малко странични ефекти[6].

В момента са проучват други интерлевкинови инхибитори – Brazikumab, Risankizumab и Mirikizumab. Последният се прилага при група деца[12].

Инхибитори на Janus kinase (JAK – JAK1, JAK2, JAK3, TYK2)
Tofacitinib e първата от „малките” молекули (JAK инхибитори), регистрирана в Европа за лечение на УК през август 2018 г.[1]. Този агент претендира за ефективност и бързина на действие колкото тази на Infliximab при лечение на умерения и тежък УК. Страничните ефекти, установени както в регистрационните проучвания OCTAVE Induction 1 и 2, Sustain и OCTAVE Open, така и на база натрупан опит от другите индикации за лечение (ревматоиден и псориатичен артрит), са значими и включват тежки и опортюнистични инфекции (вкл. herpes zoster), миелосупресия, влошен липиден статус, а при индукционната доза 2х10 mg – повишен риск от белодробен тромбоемболизъм. Освен това употребата му с други потентни имуносупресори не се препоръчва. По-честите странични ефекти са гадене, главоболие и диария[5]. Поради това този препарат, макар и в удобна перорална форма, изисква подбор на пациентите и стриктен лабораторен и клиничен мониторинг (цит. по 5). Има единични съобщения за приложението му в детска възраст[16].

Заключение
През последното десетилетие голям брой деца с IBD се лекуват с биологични агенти. Анти-TNFα препаратите правят революция в лечението на тази патология и благоприятно повлияват развитието на заболяването в тази възраст. На базата на получените резултати се предполага по-ранното включване на биологичната терапия. Много от медикаментите, показали добри резултати при възрастни – антиинтегрини, антиинтерлевкини, могат да станат новите хоризонти в лечението на педиатричните IBD. n

книгопис:
Атанасова, А. Хронични възпалителни заболявания на червата – поглед от XXI век (съвременни аспекти), Медицински университет, „Проф д-р П. Стоянов”, Варна, 2015, Издателска къща СТЕНО, Варна.
Въжаров, И. Болестта на Крон – един век по-късно. Варна2017, Издателска къща СТЕНО, Варна.
Коцев, И. Болест на Crohn-2020. MEDINFO, 2020, 6.
Коцев. И. Болест на Crohn-2020. УМБАЛ „Св.Марина”, август 2020, ВарнаПечат „Европринт България” ООД.
Стоянова, Д., К. Кацаров. Улцерозният колит на прага на 2020. Постижения и предизвикателства. MEDINFO, 2020, 1.
Breton, J., A. Kastl, M. A. Conrad, R. N. Baldassano. Positioning biologic therapies in the management of pediatric inflammatory bowel disease. Gastroenterology & Hepatology, 16 (8), 2020.
Chavannes, M., C. Martinez-Vinson, L. Hart et al. Management of paediatric patients with medically refractory Crohn’s disease using ustekinumab: a multi-centred cohort study. J Crohns Colitis, 2019, 13(5), 578-584.
Conrad, M. A., R. E. Stein, E. C. Maxwell et al. Vedolizumab therapy in severe pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis, 2016, 22(10), 2425-2431.
Dayan, J. R., M. Dolinger, K. Benkov et al. Real world experience with ustenkinumab in children and young adults at a tertiary care pediatric inflammatory bowel disease center, JPGN, 2019, 69 (1), 61-67.
Fusillo, S. J., V. Chang, R. E. Stein et al. 329 Ustekinumab responders versus non-responders in refractory pediatric inflammatory bowel disease. Gastroenterology, 2018, 154(6 suppl 1), S82.
ClinicalTrials.gov. Predicting response to vedolizumab in pediatric inflammatory bowel diseases. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02862132. Identifier: NCT02862132. Accessed July 13, 2020.
ClinicalTrials.gov. A study of mirikizumab (LY3074828) in children and teenagers with ulcerative colitis (UC) (SHINE 1). https://clinicaltrials.gov/ct2/ show/NCT04004611. Identifier: NCT04004611. Accessed July 13, 2020.
Corica, D., С. Romano. Biologic Therapy in Pediatric Inflammatory Bowel Disease A Systemic Review. J Clin Gastroenterol 2016; DOI: 10.1097 accessed 10/05/16.
Guariso, G., M. Gasparetto. Treating children with inflammatory bowel disease: Current and new perspectives. World J Gastroenterol 2017, 23(30), 5469-5485.
Jossen, J., B. D. Kiernan, N. Pittman, M. C. Dubinsky. Anti-tumor necrosis factor-alpha exposure impacts vedolizumab mucosal healing rates in pediatric inflammatory bowel disease. JPGN, 2020, 70(3), 304-309.
Kelsen, J. R., K. E. Sullivan, S. Rabizadeh et al. North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Position paper on the evaluation and management for patients with very early-onset inflammatory bowel disease. JPGN, 2020, 70 (3), 389-403.
Ledder, O., A. Assa, A. Levine et al. Vedolizumab in paediatric inflammatory bowel disease: a retrospective multi-centre experience from the Paediatric IBD Porto Group of ESPGHAN. J Crohns Colitis, 2017,11(10), 1230-1237.
Lee, W., L. Briars, T. Lee et al. Top-down Versus Step-up Prescribing Strategies for Tumor Necrosis Factor Alpha Inhibitors in Children and Young Adults with Inflammatory Bowel Disease. Inflamm Bowel Dis, 2016, 22, 2410-2417.
Mack, D. R., E. I. Benchimol, J. Critch et al. Canadian Association of Gastroenterology clinical practice guideline for the medical management of pediatric luminal Crohn’s disease. J Can Assoc Gastroenterol. 2019, 2(3), e35-e63.
Popov, J.,†; Е. Hartung, Л. Hill еt al.Pediatric patient and parent perceptions of fecal microbiota transplantation for the treatment of ulcerative colitis. JPGN,: November 20, 2020 – Volume Publish Ahead of Print – Issue -doi: 10.1097/MPG.0000000000002995.
Ridder, L., A. Assa, J. Bronsky et al. Use of biosimilars in pediatric inflammatory bowel disease: an updated position statement of the pediatric IBD Porto Group of ESPGHAN. JPGN 2019, 68, 144–153.
Ruemmele, F. M., G. Veres, K. L. Kolhoet al; European Crohn’s and Colitis Organisation; European Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. Consensus guidelines of ECCO/ESPGHAN on the medical management of pediatric Crohn’s disease. J Crohns Colitis. 2014, 8(10), 1179-1207.
Schneider, A. M., D. Weghuber, B. Hertzer et al. Vedolizumab use after failure of TNF α antagonists in children and adolescents with inflammatory bowel disease. Gastroenetrol., 2018, 18 (1), 140.
Sieczkowska, J, D. Jarzebicka, M. Meglicka et al. Experience with Biosimilar Infliximab (CT-P13) in Paediatric Patients with Inflammatory Bowel Disease. Ther Adv Gastroenterol, 2016, 9, 729-735.
Singh, N., S. Rabizadeh, J. Jossen et al. Multi-center experience of vedolizumab effectiveness in pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis, 2016, 22(9), 2121-2126.
Turner, D., F. M. Ruemmele, E. Orlanski-Meyer et al. Management of paediatric ulcerative colitis, part 1: ambulatory care – an evidence-based guideline from European Crohn’s and Colitis Organization and European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. JPGN, 2018, 67 (2), 257–291.
Turner, D., F. M. Ruemmele, E. Orlanski-Meyer et al. Management of paediatric ulcerative colitis, part 2: acute severe colitis—an evidence-based consensus guideline from the European Crohn’s and Colitis Organization and the EuropeanSociety of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. JPGN, 2018, 67 (2):292-310.
Zoeten, E., P. Mamula.What are the guidelines for using biologics in pediatric patients? Inflammatory Bowel Diseases, 14, Issue suppl_2, 2008, S259–S261.