Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Биологичното лечение в областта на респираторните болести. Бронхиална астма и алергичен ринит

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ваня Цветкова, доц. д-р Людмил Терзиев, д-р София Джикова
МУ-Плевен, Плевен


Астмата е хронично заболяване на дихателните пътища със значителна хетерогенност по отношение етиология, клинични симптоми и лечение. Протичането се определя най-общо по два типа: Th2 преобладаващо и не Th2 възпаление. Патогенетично ангажираните механизми могат да бъдат разделени на клинично подобни категории, наречени фенотипове, или патогенно сравними групи, наречени ендотипи. През последните години голям брой изследвания са посветени на разбирането за хетерогенността на астматичната патофизиология, идентифициране на биомаркери и медиатори. Тежката астма се определя като неконтролирано заболяване въпреки използването на медикаменти от групите на кортикостероиди, симпатикомиметици, антилевкотриени. Многостранната етиология на алергичните болести включително астмата затруднява идентифициране на единична таргетна терапия. Имуносупресивни медикаменти обичайно се използват за постигане на оптимален контрол на астма и тежки алергични болести. Известно е, че системните кортикостероиди плюс инхалаторни стероиди (ИКС) повишават риска от системни инфекции. Приложението им през последните години е съпътствано от т.нар. таргетни терапии – моноклонални антитела означавани още и като биологично лечение. Очакван положителен ефект от прилагане на биологични агенти при астматици е понижен прием на системни кортикостероиди и по-добър резултат от лечението. Модерните биологични лечения целят специфична инактивация на възпалителни молекули (цитокини) директно или чрез техния рецептор. Алергени попаднали в бронхите на атопични индивиди се поемат от т.нар. антиген представящи клетки, най-често дендритни клетки, предизвиквайки интензивна секреция на цитокини: IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13. Посочените проалергични молекули се произвеждат и от началните лимфоидни клетки тип 2 (ILC2) в присъствието на т.нар. “алармини”: тимусен стромален лимфопоетин (TSLP), IL-33 и IL-25. Подобна секреция на цитокини може да се провокира от иританти или аерогенни замърсители. В резултат е налице нарушена епителна бариера на бронхиалната лигавица и индукция на повишена ILC2 и Th2 активност, свързани с влошаване тежестта на астмата[1].
Тh2 насочени терапии
През последните години съществува повишен интерес към разработване на таргетни терапии предимно за астматици с преобладаващо възпаление тип 2. В Тh2 преобладаващите фенотипове, най-разпространен ендотип е алергична астма в резултат на атопия към акари, полени и домашни любимци. Атопичната астма е с класическо начало в детска възраст. За разлика от нея, еозинофилната астма има по-късно начало и се характеризира предимно с повишен брой еозинофили. Определя се като един от най-добре дефинираните фенотипове[2]
IgE
Имунен отговор тип 2 включва участие на еозинофилни, базофилни гранулоцити, мастоцити и IgE с ключова роля при алергичните болести. Задълбоченото разбиране на молекулярните им механизми е предпоставка за откритие на все повече специфични антитела неутрализиращи определени имунни реакции. IgE се свързва със своите високоафинитетни рецептори върху мастоцитите индуцирайки активиране и дегранулация. Следва незабавно освобождаване на предварително формирани медиатори: хистамин, триптаза, хепарин, както и de novo синтезираните простагландини и левкотриени, които предизвикват бронхоспазъм.
Омализумаб
Омализумаб е първото и най-дълго използвано хуманизирано моноклонално антитяло (mAb) за лечение на средно-тежка, тежка астма и алергичен ринит. Медикаментът се свързва с Fc фрагментите на циркулиращите в кръвта свободни IgE предотвратявайки свързването им с високоафинитетния рецептор (FcεRI) по повърхността на мастоцитите и базофилите. По този механизъм се блокира имунния отговор при всяка следваща среща с алергени. Други важни свойства на омализумаб са регулация на FcεRI рецепторна експресия върху мастоцитите, по-малък брой вирус индуцирани екзацербации и хоспитализации. Лицензиран за употреба при стойности >30 UI/L, показан за пациенти над 6 години.
Интерлевкин 5 (IL-5) се продуцира предимно от Th2 лимфоцити и ILC2 клетки с разнообразни биологични ефекти върху еозинофилите. Участва в процесите на тяхната диференциация, матурация и преживяемост. Биологичните ефекти на IL-5 върху Ео се осъществяват чрез активиране на мембранно-протеинен рецептор (5Rα) разположен по повърхността им. Еозинофилията корелира с ремоделирането на дихателните пътища и мукусна секреция. Посочените факти определят значението на целенасочена таргетна терапия към ключова проинфламаторна молекула за лечение на тежко протичаща астма.
Меполизумаб и реслизумаб са моноклонални антитела, които се свързват директно с IL-5. Това е механизмът, блокиращ свързването на цитокина с неговия рецептор. Прилага се при пациенти с тежко протичаща астма и повишени стойности на кръвните еозинофили (≥150 за меполизумаб и ≥400 за реслизумаб). Доказано меполизумаб понижава обострянията с 50%, подобрява белодробната функция и намалява приема на оралните КС с 50% при кортикостероид зависими пациенти. Медикаментът притежава профил на безопасност подобен на плацебо.
Реслизумаб намалява екзацербациите на астма, подобно на меполизумаб и подобрява ФЕО1 в рамките на 4 седмици. Реслизумаб е единственият интравенозен mAb. Дозата е базирана на теглото. Понася се добре със странични ефекти подобни на плацебо, но има black box warning за анафилаксия, което налага повишено внимание от специалист[11]. По отношение на ефикасност рандомизираните проучвания са сравнително малки с кратка продължителност с несигурност относно дългосрочни ползи от терапията.
Бенрализумаб е анти IL-5 антитяло предимно срещу IL-5Ra и с допълнителен ефект върху т.н. клетки убийци (NK). За разлика от меполизумаб и реслизумаб моноклоналното антитяло чрез Fab фрагмент си, специфично се свързва с рецептора на IL-5 върху Ео блокирайки възможността за взаимодействие между цитокина и неговия рецептор. Едновременно с това бенрализумаб взаимодейства и с FcγRIIIa рецептор на NK клетките чрез Fc фрагмента си. По този механизъм индуцира антитяло зависима клетъчно медиирана цитотоксичност (ADCC) и предизвиква бързо изчерпване на еозинофилите. Следователно бенрализумаб има двоен механизъм на действие Клиничният ефект по отношение на тежки екзацербации е сходен с други анти IL-5 биологични препарати. Приета е стойност за еозинофили ≥300/µL преди започване на терапия. Приемът на ОКС и редукция на екзацербации е 70%. Понася се добре.
Интерлевкин 4 (IL-4) е с първостепенно значение за В клетъчното изотипно превключване и IgE синтез.
Дупилумаб е насочен към IL-4a рецептора и блокира както IL-4, така и IL-13. Свързва се с α субединицата на IL-4 рецептора и го блокира. Редуцира екзацербациите до 50%, подобрява белодробната функция в рамките на две седмици при пациенти с еозинофили ≥ 150/µL и FeNO ≥ 25. Пациенти с кортикозависимост намаляват употребата на КС със 70% и 60% екзацербациите. Благоприятен профил на безопасност.
Основните резултати от рандомизирани проучвания на биологичните терапии за астма показват понижен брой обостряния и хоспитализации с редукция на кортикостероиден прием. По-малко изразено е влиянието им върху функционалните параметри на дишането.
Анти IL-5 и IL-4 препарати имат добър профил на безопасност с единични случаи на анафилаксия, ангиоедем и уртикария. Тъй като взаимодействат с имунната система в режим на дългосрочен прием, е необходимо да се познават имуномодулаторните им ефекти. До момента има събрани доказателства предимно за лечение с анти IgЕ. Все още липсват дългосрочни данни за анти-IL-5/5Ra и за анти-IL-4Ra.
Интерлевкин 13 (IL-13) подобно на останалите цитокини има своето място в патогенезата на хроничното възпаление при бронхиална астма. В продължение на десетилетие IL-13 се приема като основен Th2 цитокин в имунните механизми на БА. Установена е основна роля за стимулиране IgM към IgE превключване на В лимфоцити.
Лебрикизумаб подобрява селективно белодробната функция при астматици с успоредно високи нива на IL-13 и периостин.


  1. Поради липса на клинични изследвания директно сравняващи биологичните терапии, изборът за лечение се основава на прецизна оценка от страна на лекаря върху фено и ендотипа на всеки пациент. Задължително е като първа стъпка да се определи дали се касае за астма тип 2 или не тип 2 и последваща характеристика за преобладаващ алергичен или еозинофилен субтип. При пациенти с преобладаващ алергичен фенотип обикновено се касае за рано възникнала астма, анамнеза за алергии, клинично значима сенсибилизация SPT/RAST и общи IgE≥100 IU/mL. Обикновено имат придружаващ алергичен ринит и ниско ниво на еозинофили (<300 cells/μL). В тези случаи омализумаб може да се счита за първи избор поради доказана ефикасност и безопасност. Пациенти с преобладаващ брой еозинофили показват предимно късно начало на астмата, често липса на анамнеза за алергии или клинично значими SPT/RAST, с нормални стойности на IgE. За тях анти-IL-5/5Ra препарати могат да бъдат първи избор. За пациенти с прояви на двата субендотипа – алергично/еозинофилно припокриване, възможности за лечение са анти IgE или анти-IL-5/5Ra. Тъй като анти-IL-5 лечението може да бъде ефективно при пациенти, които преди това са били лекувани с анти-IgE, оценката на терапевтичната ефективност на анти-IgE след 16 седмици изглежда разумна за да се реши дали пациентът трябва да продължи или да премине на анти-IL-5/IL-5Ra. Анамнеза за чести обостряния и наличие на еозинофилия предполагат добър отговор и към трите анти IL-5 моноклонални антитела, които са показали сходен ефект върху намаляване на обострянията. За вземане на решение се имат пред вид нивото на кръвните еозинофили, придружаваща носна полипоза и теглото като биомаркери, предсказващи успешно лечение. Пациенти с по-изявени клинични симптоми евентуално свързани с IL-4 и IL-13 (чашковидно-клетъчна хиперплазия, мукусна секреция и бронхиална хиперактивност) биха се повлияли от дупиломаб. Следователно в настоящия момент липсват точни критерии в полза на клиницистите при вземане на решение кога да спрат една терапия и да преминат към друга. Липсата на допълнителни биомаркери освен алергичен фенотип и еозинофилия затруднява предписването на най-подходящо лечение за отделния пациент. Все още остава дискусионен въпросът за оптималната продължителност на таргетиращите терапии[11]. Проучвания върху омализумаб и меполизумаб представят данни за влошаване на астмата при спиране на лечението. Някои експерти в областта изразяват надежда, че тези терапии биха могли да покажат положително влияние върху процесите на ремоделиране на бронхиалната лигавица. Не бива да се пренебрегва факта, че еозинофилите са част от имунния отговор към паразитни инфекции. Не е ясно дали медикаменти, които намаляват броя на Ео ще въздействат върху способността на пациентите да се борят с тях. С тази цел някои автори препоръчват лекарите активно да лекуват пациенти за съществуващи паразитози преди започване на анти IL-5 лечение. От съществено значение за идентифициране подгрупи от пациенти специфично подходящи за биологична терапия, е наличието на сравнителни анализи от проучвания между отделните медикаменти за тяхната ефективност.
    Биологичната терапия на астмата не е достатъчно проучена по отношение влиянието върху алергичния ринит. Тема, която предстои да бъде обсъждана след обстойни клинични наблюдения в духа на единното схващане за общ патогенетичен механизъм на двете атопични болести. Изследванията върху ринита се посочват от американското торакално дружество като решаващи за развитие на астматичните знания[2]. Наличните данни до момента потвърждават положителното влияние на омализумаб върху алергичен ринит. Положителни аргументи в тази насока показват меполизумаб и бенрализумаб. Обвързването на биологично лечение за контрол на средно-тежка и тежка астма с доказателства за влияние и върху АР би могло да се разглежда като важна характеристика на дългосрочното им лечение.
    Използването на биологични терапии за астма и АР има решаващо значение за контрол върху активността на болестта чрез предотвратяване на обостряния. Заключението е особено актуално в настоящата епидемична обстановка на COVID-19. Все още няма доказателства, че биологичните агенти могат да предизвика имунна супресия и да увеличат риска от COVID-19[3]. 

    книгопис:
    Eyerich S, Metz M, Bossios A, Eyerich K. New biological treatments for asthma and skin allergies. Allergy. 2020 Mar;75(3):546-560. doi: 10.1111/all.14027. Epub 2019 Oct 8. PMID: 31444793.
    Kardas G, Kuna P, Panek M. Biological Therapies of Severe Asthma and Their Possible Effects on Airway Remodeling. Front Immunol. 2020 Jun 18;11:1134. doi: 10.3389/fimmu.2020.01134. PMID: 32625205; PMCID: PMC7314989.
    Lee JH, Lee Y, Lee SY, Van Bever H, Lou H, Zhang L, Park HS. Management of Allergic Patients During the COVID-19 Pandemic in Asia. Allergy Asthma Immunol Res. 2020 Sep;12(5):783-791. doi: 10.4168/aair.2020.12.5.783. PMID: 32638559; PMCID: PMC7346995.
    Jeremy Charriot, Isabelle Vachier, Laurence Halimi, Anne-Sophie Gamez, Clement Boissin, Marine Salama, Alina Cucu-Jarjour, Engi Ahmed, Arnaud Bourdin European Respiratory Review 2016 25: 77-92; DOI: 10.1183/16000617.0069-2015.
    McCracken JL, Tripple JW, Calhoun WJ. Biologic therapy in the management of asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2016 Aug;16(4):375-82. doi: 10.1097/ACI.0000000000000284. PMID: 27362324; PMCID: PMC5405559.
    Heck S, Nguyen J, Le DD, Bals R, Dinh QT. Pharmacological Therapy of Bronchial Asthma: The Role of Biologicals. Int Arch Allergy Immunol. 2015;168(4):241-52. doi: 10.1159/000443930. Epub 2016 Feb 20. PMID: 26895179.
    Bousquet J, Brusselle G, Buhl R, Busse WW, Cruz AA, Djukanovic R, Domingo C, Hanania NA, Humbert M, Menzies Gow A, Phipatanakul W, Wahn U, Wechsler ME. Care pathways for the selection of a biologic in severe asthma. Eur Respir J. 2017 Dec 7;50(6):1701782. doi: 10.1183/13993003.01782-2017. PMID: 29217605.
    Katial RK, Bensch GW, Busse WW, Chipps BE, Denson JL, Gerber AN, Jacobs JS, Kraft M, Martin RJ, Nair P, Wechsler ME. Changing Paradigms in the Treatment of Severe Asthma: The Role of Biologic Therapies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2017 Mar-Apr;5(2S):S1-S14. doi: 10.1016/j.jaip.2016.11.029. Epub 2017 Jan 29. PMID: 28143691.
    Fokkens WJ, Lund V, Bachert C, Mullol J, Bjermer L, Bousquet J, Canonica GW, Deneyer L, Desrosiers M, Diamant Z, Han J, Heffler E, Hopkins C, Jankowski R, Joos G, Knill A, Lee J, Lee SE, Mariën G, Pugin B, Senior B, Seys SF, Hellings PW. EUFOREA consensus on biologics for CRSwNP with or without asthma. Allergy. 2019 Dec;74(12):2312-2319. doi: 10.1111/all.13875. Epub 2019 Jul 15. PMID: 31090937; PMCID: PMC6972984.
    Shinee T, Sutikno B, Abdullah B. The use of biologics in children with allergic rhinitis and chronic rhinosinusitis: Current updates. Pediatr Investig. 2019 Sep 26;3(3):165-172. doi: 10.1002/ped4.12146. PMID: 32851312; PMCID: PMC7331348.
    Biologic Therapies for Treatment of Asthma Associated with Type 2 Inflammation: Effectiveness, Value, and Value-Based Price Benchmarks: final evidence report.