Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Дали и доколко невроизобразителните методи могат да променят съвременната психиатрия

виж като PDF
Текст A
д-р Катрин Арютова, д-р Севдалина Кандиларова, дм, д-р Анна Тодева-Раднева, д-р Росица Паунова, акад. проф. д-р Дроздстой Стоянов, дм, дмн
МУ-Пловдив, Катедра по психиатрия и медицинска психология, Медицински факултет, Направление транслационна невронаука, Научен институт


Резюме
Съвременният прогрес в невронауката се дължи до голяма степен на разнообразието от образни методи за изучаване на структурата и функцията на централната нервна система. Функционалният ядрено-магнитен резонанс (фЯМР) е сред най-често използваните невроизобразителни техники при проучването на етиопатогенетичните механизми на психичните разстройства.

Многобройните научни изследвания с фЯМР и получените резултати са ценен информационен източник, но срещат проблем при опити за инкорпориране в клинично приложими инструменти, които да могат да се прилагат в ежедневната психиатрична практика. Чрез транслационен подход, включващ невроизобразяване и крос-валидиране на психометричен инструмент (параноидно-депресивна скала на фон Церсен), нашият екип успя да създаде парадигма, която да се справи с това ограничение, потвърждавайки чувствителността (способността да разграничи пациенти от здрави контроли) и специфичността (способността да разграничи отделни болестни единици – параноя и депресия) на метода.

Чрез сканиране и анализиране на отделните фЯМР модалности идентифицирахме активации в Default Mode Network (DMN), както и нарушения в свързаността между дорзолатералния префронтален кортекс и предната инсула, които са специфични за параноидната групата пациенти. Резултатите от нашите проучвания спомагат за биологичното разбиране на психопатологични феномени като когнитивните дефицити, нарушенията на вниманието и дезорганизираното поведение, които са чест белег на шизофрения. Освен това приложихме мутивариантен линеен модел (MLM), наслагвайки едновременно различните модалности на ЯМР (структурно, функционално в покой и функционално при изпълнения на задача изобразяване), което ни позволи да идентифицираме сигнификантни мозъчни сигнатури с висока дискриминационна стойност при пациенти с шизофрения и депресия. Такъв тип методология има потенциал да насърчи последващото повторно валидиране на психиатричните класификации и методи за оценка, които да се основават на надеждни невробиологични маркери, базирани на доказателства.

Увод
Невропсихиатричните разстройст­ва (НПР) засягат приблизително 15% от световното население[1,2]. Пациентите, страдащи от тежки НПР, като афективни и психотични разстройства, имат смъртност около 2-3 пъти по-висока от тази за общата популация и преживяемостта им е с 10-20 години по-ниска от средната за обществото[3]. Ранното начало на НПР и засягането на хора в трудоспособна възраст са важ­ни фактори, определящи тяхното социално-икономическо значение[4-6].

Съвременните диагностични наръчници в психиатрията (като Международната класификация на болестите – МКБ[7] и Диагностично-статистическия наръчник на психичните разстройства – ДСМ[8]) са широко използвани сред клиницистите въпреки ниската си валидност[9]. Основният проблем е, че НПР се класифицират въз основа на клинични характеристики, без да се вземат предвид етиопатогенетичните им механизми. Това обуславя „кризата“ в психиатрията, която има две измерения – криза на идентичността (съмнения в легитимността на психиатрията като медицинска дисциплина) и криза на доверието (съмнителна валидност и надеждност на методите за диагностика)[10].

Транслирането на данни от невронауката през последните десетилетия инициира промяна на традиционните парадигми[11] чрез идентифициране и изучаване на основните невробиологични субстрати на психиатричните феномени. В научните изследвания се прилагат невроизобразителни техники като количествено структурно изобразяване, воксел-базирана невроморфометрия, функционално невроизо­бразяване и спекторскопия чрез техниките на Ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), Позитронно-емисионна томография (PET),

Еднофотонна емисионна томография (SPECT), Магнитна енцефалография (MEG) и Електроенцефалография (EEG). Невроизобразителните техники предо­ставят възможност за откриване на специфични за болестта анатомични и функционални мозъчни увреждания, осигурявайки достъпни ресурси за неинвазивен анализ с необходимата точност[12]. Техниките за невроизобразяване и придобитото досега знание за основните генетични причини, неврохимични дисфункции и невровъзпалителни механизми, притежават потенциал да променят текущото състояние на „криза“ в психиатрията[11] чрез употребата на базирани на доказателства биомаркери и инсайт за етиологията на психичните разстройства.

Транслационен подход
Концепцията за транслация може да се определи като механизъм за постигане на клинични резултати чрез трансформиране на наблюденията от научните изследвания в клинично приложими методи[13]. Постигнатият напредък в идентифицирането и разбирането на основните невробиологични субстрати на психиатричните феномени, наблюдавани при НПР, се дължи на инициативи като Research Domain Criteria (RDoC) на Националния институт по психично здраве (NIMH)[14]. Целта на RDoC е да интегрира откритията от невронауката и невропатофизиологичните субстрати, причиняващи специфични поведенчески отклонения, като по този начин разшири знанието за връзката „мозък-поведение“ и инкорпорира получените находки в клиничната практика[13]. Например ЯМР техниките в проучванията за шизофрения, позволяват да се открият анатомични и функционални патологични промени в мозъка, изразяващи се в нарушения в мозъчната пластичност и в мозъчната функционалност, които клинично се манифестират като когнитивни нарушения. Друг пример за достъпен транслационен метод е фармакологичният функционален ЯМР[15], който постига напредък в лечението на психиатрични състояния, като изследва лекарствените взаимодействия с мозъка чрез търсене на точни невроизобразителни биомаркери[16].

Въпреки дългогодишните усилия и множество проведени проучвания с цел да се открият структурни и функционални аномалии при психиатрични разстройства, резултатите остават непостоянни[17]. Това може да се дължи отчасти на специфичността на дизайна на използваните методи. В повечето случаи използваните задачи, които се прилагат по време на функционалното изобразяване, са диагностични неспецифични в същността си. Друга честа практика при фЯМР проучванията е да се провежда клинична оценка преди и след сканиране. Това причинява разлика във времето между двете измервания и в определени ситуации може да повлияе на точността на резултатите (напр. биполярни пациенти с бързо циклиране)[18]. С цел решаване на този проблем, е уместно данните от невроизобразяването да се изследват паралелно в реално време с прилагането на скала за самооценка с диагностично специфични айтеми. По този начин може да се създаде биологично валиден инструмент, който в последствие да се използва от клиницистите в ежедневната практика с доверие в надеждността му. Подобна инициатива би имала ефект не само върху диагностиката, но и върху превенцията, лечението и мониторинга на терапевтичния ефект, както и върху избора на терапевтичен подход[13].

Видове ядрено-магнитен резонанс (ЯМР)

  • Структурен ЯМР – Структурният ЯМР предоставя информация с висока разделителна способност за триизмерна статична анатомия. Техники като Т1 и Т2 последователности, дифузионна ЯМР и 3D ЯМР сегментация позволяват идентифициране на промени в структурния състав на сивото вещество (GM), бялото вещест­во (WM), цереброспиналната теч­ност (CSF) и възможност за сравняване на разликите в обема при здрави индивиди и пациенти с различни нарушения, засягащи централната нервна система (ЦНС)[19,20]. Две от най-често използваните техники за структурна оценка са: регионите на интерес (ROI) и воксел-базирана невроморфомет­рия (VBM). ROI методът изследва предварително определени мозъчни зони, но не е в състояние да установи дифузни аномалии в мозъка, докато VBM измерва разликите в локалната концентрация на мозъчната тъкан чрез реконструиране на изображението воксел по воксел на нивото на целия мозък[21]. За добиване на данни с висока точност се прилагат и двата метода в рамките на едно изследване.
  • Функционалнен ЯМР – фЯМР използва ефекта на нивото на оксигенираната кръв (BOLD) в мозъка. Невроналната активност се характеризира с повишен регионален кръвоток в определени мозъчни зони, където активността е по-голяма. Промяната в съотношението на окси-хемоглобина към дезокси-хемоглобина се измерва чрез ефекта на нивото на оксигенираната кръв (BOLD)[22]. фЯМР може да се изследва при две условия – в състояние на покой и при изпълнение на определени задачи.
  • фЯМР в покой – Надграждането на структурното изобразяване с функционални ЯМР техники в покой предоставя допълнителен инсайт за патофизиологията на НПР и води до формирането на съвременната концепция за някои от психиатричните заболявания като „синдроми на нарушената свързаност“[23]. Различните региони на кората на главния мозък показват различни характеристики. Изследването на функционалната свързаност в състояние на покой разкрива редица невронални мрежи, които представляват специфични модели на синхронна дейност. Следните невронални мрежи[24] и нарушенията в свързаността им се асоциират с НПР[25]:
  • Default Mode Network (DMN) е най-широко изучената мрежа. В състава ù влизат: медиалната префронтална кора, заден цингуларен гирус, прекунеус и ангуларен гирус. Тя се активира, когато индивидите се фокусират върху вътрешните си преживявания – при мечтаене, предвиждане на бъдещето и репродукция на спомени. DMN е в отрицателна корелация с мозъчните мрежи, които се фокусират върху външни стимули[26-28].
  • Effort mode network (EMN) е активна по време на изпълнението на задачи и насочване на вниманието към външни стимули. Мозъчното разпределение на тази мрежа е фронто-темпоро-париетално[29].
  • Dorsal attention network (DAN) e мрежата, отговорна за фокусирането на вниманието, участвайки в доброволната концентрацията[30-32]. DAN e съставена от визуалната моторна зона, предните очни полета, горна париетална лобула и предна премоторна кора.
  • Ventral Attention Network (VAN) включва следните зони: темпо­ро-париеталната връзка, су­пра­­маргинален гирус, преден опер­кулум и предна инсула. Тази мрежа се активира, когато се търси нещо визуално. Тази мрежа не позволява на незначителните стимули да нарушат целенасоченото внимание. VAT се активира, когато се намери целта или съответната информация за целта[33].
  • Salience Network (SN) взема участие в сложни функции като: комуникация, социално поведение и самосъзнание чрез интегриране на сензорна, емоционална и когнитивна информация[34]. Съставните елементи на SN са предна инсула и преден цингуларен гирус. Тази мрежа е свързана с модулирането на превключването между DMN и FPN.
  • Frontoparietal Network (FPN) съставлява един от трите елемента в така наречената „тройна мрежа”, заедно с DMN и SN. FPN участва в изпълнителни функции и целенасочените, когнитивно натоварени задачи[35]. FPN играе важна роля във вземането на решения и модулирането на активното внимание[36]. Съставните части на тази мрежа са дорзолатерален префронтален кортекс и заден париетален кортекс.
  • Limbic Network (LN) изпълнява много различни функции като: емоционална реактивност, памет, сензорна обработка, възприятие, внимание, съзнание, ин­­стинкти, автономни/вегета­тивни реакции и двигателно по­ведение, както и обонятелна функция[37]. Лимбичната система включва множество корови (орбитофронтален кореткс, енторинална кора, хипокамп), подкорови (септални ядра, амигдала, нуклеус акумбенс) и диенцефални (хипоталамични и таламични яд­ра) структури.

фЯМР свързан със задача
BOLD контрастът се картографира по време на изпълнението на дизайн, включващ когнитивни, емоционални, поведенчески домейни с използването на сензорни стимули. Ефективният резултат се извлича чрез тестване на вариациите на BOLD контраста спрямо хипотетичния дизайн на модела след предварителната обработка на изобразителните данни[38].

Транслационна невронаука и приложение на образните методи в ежедневната психиатрична практика
Както беше отбелязано по-рано, доминиращите диагностични и прогностични методи на съвременната психиатрия все още са нисковалидни[39]. Транслационната наука в психиатрията обхваща широк спектър от научни дисциплини и иновативни техники, насочени към обединяване и транслиране на научните данни в клиничната практика. В този смисъл, критични въпроси са дали развитието в тази област е успяло да допринесе за разработването на по-ефективни диагностични или терапевтични методи, както и дали биомаркерите биха могли да бъдат инкорпорирани в ежедневната практика.

Като научно усилие за прилагането на транслационния модел в психиатрията, нашата изследователска група се концентрира в разработването на нова парадигма, която интегрира скала за клинична самооценка (параноидно-депресивна скала на фон Церсен[40]), приложена едновременно с фЯМР, целяща кръстосано валидиране между психопатологична оценка и техники за невроизобразяване при две групи пациенти – с параноиден синдром в контекста на шизофрения и с депресивен синдром, в контекста на рецидивиращо депресивно разстройство или биполярно афективно разстройство[18,41-44]. Нашата цел беше да проучим дали разликите в активациите на мозъка по време на задачата могат да бъдат обяснени с някои структурни или функционални промени в свързаността. Предположихме, че областите, демонстриращи диференциално активиране в двете групи, ще имат едновременно различни модели на свързаност и структурни различия.

Резултатите от нашите проучвания върху параноидни (n=25) и депресивни (n=26) пациенти могат да бъдат обобщени, както следва:

  • Нямаше значителни структурни разлики между групите по отношение на обема на сивото вещество при сравнение на целия мозък, воксел по воксел.
    • Параноидната група демонстрира значително по-силни активации в Default mode network структурите – левия прекунеус (PCu), лявата задна цингуларна кора (PCC), както и в дясната горна париетална кора и ангуларен гирус (AG) по време на обработката на параноидните айтеми от скалата на фон Зерсен, в контраст с депресивните айтеми.
    • Съществува абнормна инхибиторна връзка от дорзолатералния префронтален кортекс (DLPFC) към предната инсула (I) сред пациентите с параноиден синдром.

Значение на функционалното изобразяване
В наше проучване от 2018 г.[45] открихме, че пациентите с депресия имат значителна инхибиция на свързаността на I]DLPFC, както и значителна възбуждаща връзка между амигдалата и предната инсула в сравнение със здравите контроли. Тъй като и Salience Network и Frontoparietal Network имат възли, разположени в предната инсуларна кора[46] и фактът, че някои автори приемат тази висока степен на корелация между двете мрежи като доказателство, че това е една обща мрежа[47], предположихме, че нашите открития допълват тези доказателства, като показват насочеността на тази нарушена свързаност, а именно от I]DLPFC при пациенти в депресивен епизод. Резултатите от нашите проучвания предполагат, че връзката DLPFC\]I може да се тълкува като доказателство за наличието на абнормна мрежа, която води до поведенчески аномалии, проявата, на които зависи от посоката на влияние върху свързаността. Ефективната свързаност от I]DLPFC се проявява като депресивни симптоми, а инхибиторният ефект от DLPFC]I се манифестира в параноидните симптоми на шизофрения. Наблюдаваните активации на PCu, PCC и AG (съставните части на DMN) може да са непряко доказателство за инхибиторната връзка от DLPFC]I, което пречи на балансиращата функция на инсулата като динамичен превключвател в DMN[42]. Нарушаването на влиянието на I]DMN и I]FPN може да доведе до хиперактивност на DMN[45], което би обяснило социалното оттегляне и аутистичното поведение при пациенти, страдащи от шизофрения. В допълнение, идентифицираната ефективна свързаността DLPFC]I предлага нови прозрения за това как дорзолатералната префронтална дисфункция на кората може да допринесе за нарушаването на когнитивните функции[48-50], дезорганизацията на поведението[51] и функционалните увреждания, наблюдавани при хора, страдащи от шизофрения. Ние предлагаме патофизиологичен модел, при който когнитивното увреждане се дължи на невъзможността за иницииране и поддържане на организирана мрежа между фронталната и инсуларната кора[52].

Значение на безнадзорния подход за машинното обучение
От друга страна, поставихме въп­роса дали и до каква степен прогнозирането на клиничните диагностични класове може да бъде подобрено чрез наслагване на различни измерения на ЯМР (структурно, функционално в покой и функционално при изпълнение на задача невроизобразяване) в сравнение с валидиране на единична модалност, прилагайки мултивариантен линеен модел (MLM). Така надградихме парадигмата, като целта ни беше да се внедри безнадзорен подход за машинно обучение, където идентифицираните мозъчни активации биха корелирали с различните условия, използвани в дизайна. Използвайки MLM и анализ на основните компоненти, успяхме да разграничим двете психиатрични групи – параноя и депресия. Гореспоменатата цел за създаване на транслационно валиден инструмент в диагностичния процес на шизофрения и афективни разстройства се подкрепи от това откритие[44]. Чрез MLM при пациенти с шизофрения и депресия, могат да бъдат идентифицирани значими мозъчни сигнатури, които имат висока дискриминационна стойност. При еднаквото натоварване на трите метода на изобразяване са сигнификантни предимно допамергични и норадренергични пътища с възли на DMN.

Включените региони (Планум поларе (PP), долен фронтален гирус (IFG), инсула (I), нуклеус акумбенс и др.) имат както структурни, така и функционални характеристики, които могат да различават двете групи (параноя и депресия). При фокусиране в дискриминационна сила във функционалните модалности, т.е. преобладаващите региони са част от Effort Mode Network (EMN), DMN и подкорови области с главно глутаматергична и ГАМК-ергична невротрансмисия. При противоположни натоварвания на структурните и функционални образни модалности, сигнификантните региони са темпоро-окципитален и моторен кортекс.

Най-сигнификантната структура в нашето проучване с МLM бе PP, който е част от горния темпорален гирус (STG) и участва в слуховата и лингвистичната обработка, но също така е критична структура в когнитивните способности. Доказано е, че STG е основна структура по пътя на амигдалата и префронталната кора, като и двете участват в процесите на социална когниция[53]. Невроизобразителните изследвания са установили, че хората с шизофрения имат структурни аномалии в STG[54], като се предполага се, че играе ключова роля в причиняването на слухови перцептивни смущения и дезорганизирането на мисълта[55]. Съществуват многобройни данни, че слуховите халюцинации са свързани с функционална мрежа от мозъчни области, а именно слухови и езикови области на STG и IPG, както и речеви моторни области в IFG[56-58], които също са сигнификантни региони в нашето проучване.

Заключение
Тежките психични разстройства, като шизофрения и депресия, засягат голям брой хора по целия свят и имат значителни последици за индивидите, техните близки и обществото, както и за глобалната икономика. За подобряване на прогнозата е от решаващо значение да се направят промени в диагностичната и терапевтичната стратегия. Акцентът е върху транслационния подход, който има потенциал да осигури липсващата връзка между психиатрията и останалите медицински дисциплини, които работят с базирани на доказателства методи.

Резултатите от нашите проучвания подкрепят транслационната крос-валидация на клиничната психологическа оценка (Параноидно-депресивна скала на фон Зерсен) чрез функционална ЯМР, където блоковете зрителни стимули представляват контрастни елементи от клиничната скала. На този етап можем да потвърдим не само чувствителността на метода (способността му да разграничава здравите контроли от пациентите), но можем да потвърдим и неговата специфичност (разграничение между различни психопатологични състояния – в случая на нашето проучване – параноиден срещу депресивен синдром). Тази методология може потенциално да насърчи последващото повторно валидиране на психиатричните класификации и методи за оценка, основаващи се на по-надеждни невробиологични маркери, базирани на доказателства. Резултатите от анализа, свързан със задачата (остатъчни активации в прекунеуса, задната цингуларна кора и ангуларен гирус) и нарушената свързаност в състоянието на покой от дорзолатералната префронтална кора към предната инсуларна кора, наблюдавани в параноидната група сочат към участието на невронни мрежи като Salience Network и Default Mode Network и абнормни взаимодействия помежду им в патогенезата на шизофрения. Точните механизми, движещи тези взаимодействия, обаче се нуждаят от допълнително изучаване в бъдеще.

Ограниченията на нашите проучвания са свързани с хетерогенността на изследваната популация и новия дизайн на парадигмата, което води до затруднения в опитите за сравняване на резултатите с други подобни изследвания. Такива недостатъци могат да бъдат разрешени чрез разширяване на транслационните невроизобразителни изследвания чрез отделни центрове, използващи подобен подход за откриване на функционалния ЯМР субстрат, съответстващ на инструментите за клинична самооценка в протоколите за репликация.

книгопис:
1. H. Whiteford, A. Ferrari, and L. Degenhardt, “Global burden of disease studies: Implications for mental and substance use disorders,” Health Affairs, vol. 35, no. 6, pp. 1114–1120, Jun. 2016, doi: 10.1377/hlthaff.2016.0082.
2. T. Vos et al., “Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990-2013: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013,” The Lancet, vol. 386, no. 9995, pp. 743–800, 2015, doi: 10.1016/S0140-6736(15)60692-4.
3. “Management of physical health conditions in adults with severe mental disorders WHO GUIDELINES.”
4. H. A. Whiteford, A. J. Ferrari, L. Degenhardt, V. Feigin, and T. Vos, “The global burden of mental, neurological and substance use disorders: An analysis from the global burden of disease study 2010,” PLoS ONE, vol. 10, no. 2, Feb. 2015, doi: 10.1371/journal.pone.0116820.
5. L. Andrade et al., “The epidemiology of major depressive episodes: Results from the International Consortium of Psychiatric Epidemiology (ICPE) Surveys,” International Journal of Methods in Psychiatric Research, vol. 12, no. 1, pp. 3–21, 2003, doi: 10.1002/mpr.138.
6. R. C. Kessler et al., “Lifetime Prevalence and Age-of-Onset Distributions of DSM-IV Disorders in the National Comorbidity Survey Replication.”
7. N. Americans et al., “The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disorders,” IACAPAP e-Textbook of child and adolescent Mental health, vol. 55, no. 1993, pp. 135–139, 2013, doi: 10.4103/0019.
8. J. C. Wakefield, DSM-5: An Overview of Changes and Controversies, vol. 41. 2013.
9. A. R. Brunoni, Beyond the DSM: Trends in psychiatry diagnoses, vol. 44. Universidade de Sao Paulo, 2017.
10. Д. Стоянов et al., “Психиатрията в криза : възможности на транслационното функционално невроизобразяване Psychiatry in crisis : potentialities of translational functional neuroimaging,” vol. 2, no. 2, pp. 134–141, 2017.
11. A. Todeva-Radneva, R. Paunova, S. Kandilarova, and D. St. Stoyanov, “The Value of Neuroimaging Techniques in the Translation and Transdiagnostic Validation of Psychiatric Diagnoses – Selective Review,” Current Topics in Medicinal Chemistry, vol. 20, no. 7, pp. 540–553, 2020, doi: 10.2174/1568026620666200131095328.
12. B. Rashid and V. Calhoun, “Towards a brain-based predictome of mental illness,” Human Brain Mapping, vol. 41, no. 12. John Wiley and Sons Inc., pp. 3468–3535, Aug. 15, 2020, doi: 10.1002/hbm.25013.
13. K. Aryutova, S. Kandilarova, A. Todeva-Radneva, and D. Stoyanov, “Clinical Use of Neurophysiological Biomarkers and Self-Assessment Scales to Predict and Monitor Treatment Response for Psychotic and Affective disorders,” Current Pharmaceutical Design, IN PRESS.
14. B. N. Cuthbert, “Research Domain Criteria: toward future psychiatric nosologies,” Dialogues Clin Neurosci, vol. 17, no. 1, pp. 89–97, Mar. 2015.
15. R. G. Wise and I. Tracey, “The role of fMRI in drug discovery,” Journal of Magnetic Resonance Imaging, vol. 23, no. 6. John Wiley & Sons, Ltd, pp. 862–876, Jun. 01, 2006, doi: 10.1002/jmri.20584.
16. N. Khalili-Mahani et al., “Biomarkers, designs, and interpretations of resting-state fMRI in translational pharmacological research: A review of state-of-the-art, challenges, and opportunities for studying brain chemistry,” Human Brain Mapping, vol. 38, no. 4, pp. 2276–2325, 2017, doi: 10.1002/hbm.23516.
17. K. Specht, “Current Challenges in Translational and Clinical fMRI and Future Directions,” Front. Psychiatry, vol. 10, 2020, doi: 10.3389/fpsyt.2019.00924.
18. D. Stoyanov, S. Kandilarova, S. Borgwardt, R.-D. Stieglitz, K. Hugdahl, and S. Kostianev, “Psychopathology Assessment Methods Revisited: On Translational Cross-Validation of Clinical Self-Evaluation Scale and fMRI,” Front. Psychiatry, vol. 9, 2018, doi: 10.3389/fpsyt.2018.00021.
19. D. Le Bihan, “Diffusion, confusion and functional MRI,” NeuroImage, vol. 62, no. 2, pp. 1131–1136, Aug. 2012, doi: 10.1016/j.neuroimage.2011.09.058.
20. S. Yazdani, R. Yusof, A. Riazi, and A. Karimian, “Magnetic resonance image tissue classification using an automatic method,” Diagnostic Pathology, vol. 9, no. 1, p. 207, Dec. 2014, doi: 10.1186/s13000-014-0207-7.
21. N. R. Giuliani, V. D. Calhoun, G. D. Pearlson, A. Francis, and R. W. Buchanan, “Voxel-based morphometry versus region of interest: a comparison of two methods for analyzing gray matter differences in schizophrenia,” Schizophrenia Research, vol. 74, no. 2, pp. 135–147, May 2005, doi: 10.1016/j.schres.2004.08.019.
22. C. D. Barras, H. Asadi, T. Baldeweg, L. Mancini, T. A. Yousry, and S. Bisdas, “Functional magnetic resonance imaging in clinical practice: State of the art and science,” Aust Fam Physician, vol. 45, no. 11, pp. 798–803, Nov. 2016.
23. K. Friston, H. R. Brown, J. Siemerkus, and K. E. Stephan, “The dysconnection hypothesis (2016),” Schizophrenia Research, vol. 176, no. 2, pp. 83–94, Oct. 2016, doi: 10.1016/j.schres.2016.07.014.
24. B. T. Thomas Yeo et al., “The organization of the human cerebral cortex estimated by intrinsic functional connectivity,” J Neurophysiol, vol. 106, no. 3, pp. 1125–1165, Sep. 2011, doi: 10.1152/jn.00338.2011.
25. V. Menon, “Large-scale brain networks and psychopathology: A unifying triple network model,” Trends in cognitive sciences, vol. 15, pp. 483–506, Sep. 2011, doi: 10.1016/j.tics.2011.08.003.
26. R. L. Buckner, “The serendipitous discovery of the brain’s default network,” Neuroimage, vol. 62, no. 2, pp. 1137–1145, Aug. 2012, doi: 10.1016/j.neuroimage.2011.10.035.
27. G. Shafiei et al., “Dopamine Signaling Modulates the Stability and Integration of Intrinsic Brain Networks,” Cereb Cortex, vol. 29, no. 1, pp. 397–409, Jan. 2019, doi: 10.1093/cercor/bhy264.
28. R. L. Buckner, E. J. R. Andrews-hanna, Daniel, and L. Schactera, “The brain’s default network: anatomy, function, and relevance to disease,” Ann. N Y Acad. Sci, pp. 1–38, 2008.
29. K. Hugdahl, M. E. Raichle, A. Mitra, and K. Specht, “On the existence of a generalized non-specific task-dependent network,” Front. Hum. Neurosci., vol. 9, 2015, doi: 10.3389/fnhum.2015.00430.
30. S. Vossel, J. J. Geng, and G. R. Fink, “Dorsal and Ventral Attention Systems,” Neuroscientist, vol. 20, no. 2, pp. 150–159, Apr. 2014, doi: 10.1177/1073858413494269.
31. J. S. Hutton, J. Dudley, T. Horowitz-Kraus, T. DeWitt, and S. K. Holland, “Functional Connectivity of Attention, Visual, and Language Networks During Audio, Illustrated, and Animated Stories in Preschool-Age Children,” Brain Connect, vol. 9, no. 7, pp. 580–592, Sep. 2019, doi: 10.1089/brain.2019.0679.
32. M. D. Fox, M. Corbetta, A. Z. Snyder, J. L. Vincent, and M. E. Raichle, “Spontaneous neuronal activity distinguishes human dorsal and ventral attention systems,” Proc Natl Acad Sci U S A, vol. 103, no. 26, pp. 10046–10051, Jun. 2006, doi: 10.1073/pnas.0604187103.
33. G. L. Shulman et al., “Quantitative analysis of attention and detection signals during visual search,” J Neurophysiol, vol. 90, no. 5, pp. 3384–3397, Nov. 2003, doi: 10.1152/jn.00343.2003.
34. V. Menon, “Salience Network,” in Brain Mapping, Elsevier, 2015, pp. 597–611.
35. L. Q. Uddin, B. T. T. Yeo, and R. N. Spreng, “Towards a universal taxonomy of macro-scale functional human brain networks,” Brain Topogr, vol. 32, no. 6, pp. 926–942, Nov. 2019, doi: 10.1007/s10548-019-00744-6.
36. V. Menon, “Large-scale brain networks and psychopathology: a unifying triple network model,” Trends Cogn Sci, vol. 15, no. 10, pp. 483–506, Oct. 2011, doi: 10.1016/j.tics.2011.08.003.
37. M. Catani, F. Dell’Acqua, and M. T. D. Schotten, “A revised limbic system model for memory, emotion and behaviour,” Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 2013, doi: 10.1016/j.neubiorev.2013.07.001.
38. J. E. Chen and G. H. Glover, “Functional Magnetic Resonance Imaging Methods,” Neuropsychol Rev, vol. 25, no. 3, pp. 289–313, Sep. 2015, doi: 10.1007/s11065-015-9294-9.
39. D. A. Regier et al., “DSM-5 field trials in the United States and Canada, part II: Test-retest reliability of selected categorical diagnoses,” American Journal of Psychiatry, vol. 170, no. 1, pp. 59–70, Jan. 2013, doi: 10.1176/appi.ajp.2012.12070999.
40. D. V. Zerssen, “Assessment of depression,” 1986.
41. D. Stoyanov, S. Kandilarova, R. Paunova, J. Barranco Garcia, A. Latypova, and F. Kherif, “Cross-Validation of Functional MRI and Paranoid-Depressive Scale: Results From Multivariate Analysis,” Front. Psychiatry, vol. 10, 2019, doi: 10.3389/fpsyt.2019.00869.
42. D. Stoyanov et al., “Diagnostic Task Specific Activations in Functionoal Mri and Aberrant Connectivity of Insula with Middle Frontal Gyrus Can Inform the Differential Diagnosis of Psychosis,” Dec. 2020, doi: 10.20944/preprints202012.0031.v1.
43. D. Stoyanov, S. Kandilarova, Z. Arabadzhiev, R. Paunova, A. Schmidt, and S. Borgwardt, “Cross-Validation of Paranoid-Depressive Scale and Functional MRI: New Paradigm for Neuroscience Informed Clinical Psychopathology,” Front. Psychiatry, vol. 10, 2019, doi: 10.3389/fpsyt.2019.00711.
44. D. Stoyanov et al., “Multivariate Analysis of Structural and Functional Neuroimaging Can Inform Psychiatric Differential Diagnosis,” Dec. 2020, doi: 10.20944/preprints202012.0080.v1.
45. S. Kandilarova, D. Stoyanov, S. Kostianev, and K. Specht, “Altered resting state effective connectivity of anterior insula in depression,” Frontiers in Psychiatry, vol. 9, no. MAR, pp. 1–7, 2018, doi: 10.3389/fpsyt.2018.00083.
46. L. Q. Uddin, “Salience processing and insular cortical function and dysfunction,” Nat Rev Neurosci, vol. 16, no. 1, pp. 55–61, 2015, doi: 10.1038/nrn3857.
47. J. D. Power et al., “Functional network organization of the human brain,” Neuron, vol. 72, no. 4, pp. 665–678, Nov. 2011, doi: 10.1016/j.neuron.2011.09.006.
48. S. Ursu and A. M. Kring, “Prefrontal Cortical Defi cits and Impaired Cognition-Emotion Interactions in Schizophrenia,” Am J Psychiatry, p. 10, 2011.
49. J. H. Yoon et al., “Association of Dorsolateral Prefrontal Cortex Dysfunction With Disrupted Coordinated Brain Activity in Schizophrenia: Relationship With Impaired Cognition, Behavioral Disorganization, and Global Function,” AJP, vol. 165, no. 8, pp. 1006–1014, Aug. 2008, doi: 10.1176/appi.ajp.2008.07060945.
50. D. R. Weinberger, K. F. Berman, and R. F. Zec, “Physiologic Dysfunction of Dorsolateral Prefrontal Cortex in Schizophrenia: I. Regional Cerebral Blood Flow Evidence,” Archives of General Psychiatry, vol. 43, no. 2, pp. 114–124, Feb. 1986, doi: 10.1001/archpsyc.1986.01800020020004.
51. T. A. Lesh et al., “Proactive and reactive cognitive control and dorsolateral prefrontal cortex dysfunction in first episode schizophrenia,” NeuroImage: Clinical, vol. 2, pp. 590–599, Jan. 2013, doi: 10.1016/j.nicl.2013.04.010.
52. J. H. Yoon et al., “Association of Dorsolateral Prefrontal Cortex Dysfunction With Disrupted Coordinated Brain Activity in Schizophrenia: Relationship With Impaired Cognition, Behavioral Disorganization, and Global Function,” Am J Psychiatry, vol. 165, no. 8, pp. 1006–1014, Aug. 2008, doi: 10.1176/appi.ajp.2008.07060945.
53. R. Adolphs, “Is the human amygdala specialized for processing social information?,” Ann N Y Acad Sci, vol. 985, pp. 326–340, Apr. 2003, doi: 10.1111/j.1749-6632.2003.tb07091.x.
54. K. Kasai et al., “Progressive decrease of left superior temporal gyrus gray matter volume in patients with first-episode schizophrenia,” Am J Psychiatry, vol. 160, no. 1, pp. 156–164, Jan. 2003, doi: 10.1176/appi.ajp.160.1.156.
55. R. P. Rajarethinam, J. R. DeQuardo, R. Nalepa, and R. Tandon, “Superior temporal gyrus in schizophrenia: a volumetric magnetic resonance imaging study,” Schizophr Res, vol. 41, no. 2, pp. 303–312, Jan. 2000, doi: 10.1016/s0920-9964(99)00083-3.
56. S. Kühn and J. Gallinat, “Quantitative Meta-Analysis on State and Trait Aspects of Auditory Verbal Hallucinations in Schizophrenia,” Schizophr Bull, vol. 38, no. 4, pp. 779–786, Jun. 2012, doi: 10.1093/schbul/sbq152.
57. G. Modinos, S. G. Costafreda, M.-J. van Tol, P. K. McGuire, A. Aleman, and P. Allen, “Neuroanatomy of auditory verbal hallucinations in schizophrenia: A quantitative meta-analysis of voxel-based morphometry studies,” Cortex, vol. 49, no. 4, pp. 1046–1055, Apr. 2013, doi: 10.1016/j.cortex.2012.01.009.
58. P. Allen, F. Larøi, P. K. McGuire, and A. Aleman, “The hallucinating brain: A review of structural and functional neuroimaging studies of hallucinations,” Neuroscience & Biobehavioral Reviews, vol. 32, no. 1, pp. 175–191, Jan. 2008, doi: 10.1016/j.neubiorev.2007.07.012.