Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Единен дихателен път. Нови подходи във фармакотерапията и алергенната имунотерапия

виж като PDF
Текст A
д-р Силвия Новакова, дм
Вътрешно консултативно отделение, УМБАЛ ”Св. Георги”, гр. Пловдив


Двадесет и първи век коригира разбирането ни за дихателните пътища, изкуствено разделяни на горни и долни. Бяха приведени сериозни доказателства за единство на дихателната система, а носът и белият дроб сега се приемат като две части на единен дихателен път. Промениха се и разбиранията ни за алергичните респираторни заболявания. Алергичният ринит (АР) и бронхиалната астма вече се приемат като две изяви на един общ проблем. АР се среща при 80% от пациентите с бронхиална астма (БА) и трикратно повишава риска от поява на астма, а 30% от астматиците имат АР[1].

Алергичният ринит е най-честото алергично заболяване, което засяга до 30% от възрастните и 40% от децата. Бремето на заболяването се определя от негативния ефект върху качеството на живот с нарушение в съня, дневната активност, работата и обучението и от огромните директни и индиректни разходи. Правилното лечение може значимо да коригира негативните последици на заболяването, а алергенната имунотерапия (АИТ) може да промени хода на алергичното възпаление и да повлияе върху целия дихателен път[2].

Настъпиха някои значими промени в подхода към АР. Инициативата на Световната Здравна Организация за АР – ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) дава препоръки, базирани върху медицина на доказателствата, за справяне с алергичните заболявания на единния дихателен път. След първоначалното ù публикуване, АRIA периодично се актуализира. Новост, приета от ARIА, e съвременната класификация на АР, според която той са разделя на интермитентен (симптоми <4 дни в седмицата или до 4 седмици) и персистиращ (симптоми ≥4 дни в седмицата и повече от 4 седмици). Според тежестта, ринитът се дели на лек, умерено тежък/тежък, като тежестта се определя от ефекта на симптомите върху съня, дневната активност, работата и обучението[3]. Традиционното класифициране на АР на сезонен и целогодишен продължава да се използва в САЩ и това е класификацията, която Администрацията по xрани и лекарства (FDA) използва при регистрация на нови медикаменти за лечение на АР.

През последните години се засили интересът върху локалния алергичен ринит. Той представлява локализиран назален алергичен отговор при липса на системна атопия. Касае се за поява на симптоми след алергенна експозиция при отрицателни кожно-алергични проби и липса на специфични IgE антитела в серум и положителни назална провокация с аероалергени. Няма данни локалният АР да преминава в системен, но крие всичките рискове на заболяването. Голямо проспективно 10-годишно проучване при нелекувани пациенти с локален АР доказа прогресивно влошаване на ринита, повишена честота на астма и влошаване на качеството на живот[4].

Справянето с АР, вкл. локален, включва избягване на контакт с алерген, фармакотерапия и АИТ. Намаляване на алергенната експозиция намалява симптомите, доказано при пациенти с алергия към микрокърлежи на домашния прах. Въпреки това, повечето мерки за намаляване на контакт с алергена, прилагани изолирано, са недостатъчни за постигане на клинично подобрение.

Последните новости във фармакотерапията повишават възможностите за постигане на контрол на симптомите на АР. Медикаменти за първи избор при монотерапия на пациенти със сезонен и интермитентен АР са втора генерация Н1-антихистамини – неседативни, селективни. Много сериозни са препоръките срещу назначаване на Н1-антихистамини от първа генерация – седативни, неселективни (напр. ketotifen, chloropyramine hydrochloride). Поради преминаване през кръвно-мозъчната бариера, приемът им е свързан със седация, намалени когнитивни възможности, повишаване на апетита. Те взаимодействат с алкохол и с някои други медикаменти, пречат на способността за шофиране и работа с техника.

Приемът им е свързан с ефект върху REM фазата на съня, затова по време на приема им сънят е непълноценен. Поради своята неселективност, Н1-антихистамините от първа генерация се свързват и с други рецептори, напр. холинергични, което води и до други нежелани реакции, напр. сухота в устата, ретeнция на урина. През 2015 г. проспективно проучване установи връзка между употреба на медикаменти с антихолинергичен ефект, вкл. първа генерация Н1-антихистамини особено при възрастни и деменция. Всичко това е в подкрепа на съвременната препоръката Н1-антихистаммини от първа генерация да не се използват за лечение на АР. Европейската академия по алергология и клинична имунология (EAACI) предлага тези антихистамини да не бъдат отпускани в аптека без лекарско назначение[5].

Последното десетилетие добави още един Н1-антихистамин от втора генерация към наличните – Bilastine. Той има висока специфичност към Н1-рецептора и не взаимодейства с други рецептори. Bilastine притежава бързо начало на действие и запазва висок рецепторен антагонизъм 24 часа след прием. Днешният пациент с АР изисква ефективна и бързо действаща неседативна терапия. Съвременните втора генерация Н1-антихистамини (напр. desloratadine, fexofenadine, levo­ce­tirizine, bilastine, rupatadine), които се приемат еднократно и имат бързо начало на действие дават възможност за контрол на симптоми с най-добро придържане към терапията[6]. Онези от тях (bilastine, fe­xo­fenadine), които не преминават кръвно-мозъчната бариера ефикасно овладяват симптомите на алергия без да предизвикват нарушения на съня и свързаните с това нежелани ефекти.

Алтернатива на оралните Н1-антихистамини са разработените интраназални антихистамини. Локалното им приложение осигурява бързина и минимални системни нежелани ефекти.

Началото на действие изпреварва това на оралните Н1-антихистамини и на назалните кортикостероиди и те са по-ефикасни в контрола на назалната конгестия от оралните антихистамини[7].

Назалните кортикостероиди най-ефи­касно повлияват всички фази на алергичното възпаление на назалната мукоза. Те успешно контролиран назалните и очни симптоми на АР. Напредъкът във фармакотерапията на АР включва въвеждането на нови интраназални кортикостероиди: ciclesonide – стероид, който се превръща в активна форма едва след като осъществи контакт с назална тъкан и fluticasone furoate – синтетичен трифлуориран кортикостероид с много висок афинитет към глюкокортикоидния рецептор. През 2012 г. FDA даде разрешение за употреба на първата комбинирана терапия от интраназален кортикостероид с интраназален Н1-антихистамин – fluticasone propionate/azelastine hydrochloride за лечение на АР на възраст ≥12 години[8]. Данните от публикувани 5 рандомизирани проучвания доказват по-бързо начало на действие и по-висока ефикасност на фиксираната комбинация спрямо всеки един от отделните компоненти. Началото на действие се отчита на 30-та минута с клинично подобрение още през първия ден. Проучват се и възможностите за употреба и при деца ≥6 год. Последните ревизии на ARIA препоръчват употреба или на назални кортикостероиди или на комбинирана терапия от интраназален Н1-антихистамин с интраназален кортикостероид при пациенти с целогодишен и/или умерено тежък/тежък АР.

Постигнат е и напредък в устройствата за локално лечение с цел подобрена депозиция, намалени нежелани ефекти и по-лесен начин на приложение. Последна новост в интраназалната терапия е активирано от издишване устройство, разрешено към момента за доставяне на fluticasone propionate за лечение на назална полипоза, което вероятно ще бъде регистрирано и за лечение на АР.

През последните години се натрупаха много познания в областта на АИТ[9]. Провеждана субкутанно (СКИТ) или сублингвално (СЛИТ) АИТ предоставя допълнителна терапевтична възможност за онези, чиито симптоми остават неконтролирани въпреки правилно подбраната фармакотерапия. Това е лечение, което модифицира алергичното възпаление и може да спре прогресията на АР към астма, да предотврати от появата на нова сенсибилизация и да има ефект години след приключването. Механизмът на АИТ е свързан с повишаване на блокиращите IgG антитела, превключване от Th2 към Th1 цитокини и повишаване на специфични регулаторни Т-клетки (Treg) и техните супресорни цитокини като IL-10, TGF-b и др. Системен обзор, публикуван наскоро, установи наличие на достатъчно сериозни доказателства за това, че при правилно подбрани пациенти АИТ, прилагана субкутанно или сублингвално, ефикасно намалява симптомите на АР и нуждата от фармакотерапия при добър профил на безопасност[10].

Класически начин за провеждане на АИТ с над 100-годишна история е СКИТ. Касае са за субкутанно ежеседмично въвеждане на покачващи дози алергенен екстракт, последвано от ежемесечни поддържащи дози. Въпреки, че това лечение е високоефективно при пациенти с поленова алергия и алергия към микрокърлежи на домашен прах (МДП) с доказана клинична полза и дългосрочна ефикасност, то е свързано с лошо придържане и само 25% от пациентите завършват нужния 3-годишен курс. Заради макар и рядко описваните системни алергични реакции, приложението трябва да се извършва в клинична обстановка с готовност за ресусцитация. През последните години проучванията със СКИТ са сравнително малко. Повечето са насочени към разработване на продукти, предлагащи по-голямо удобство и безопасност[11].

Напредък в АИТ е въвеждането на таблетки за СЛИТ, съдържащи екстракти от тимотейка, смес от треви, амброзия и МДП. Това е сред най-успешните начини за лечение на индуцирани от микрокърлежи респираторни алергични заболявания. Три годишен прием на СЛИТ таблетки с екстракт 5 треви и тимотейка постига намаляване на симптомния и медикаментозен скор на третата година и този резултат се запазва при проследяване след две години. Беше доказано, че подобен дългосрочен ефект липсва при курс, по-кратък от три години. В допълнение към ефекта върху симптомите на АР се установява и превенция на астма при деца. При пациенти със съпътстваща астма сигнификантно намаляване нуждата от прием на медикаменти за нейното контролиране. Тези нови проучвания доказват протективния ефект на АИТ, който не се ограничава само с конкретен алерген, срещу който е насочено лечението[12].

Нови възможности в справянето с АР предоставят мобилните технологии и дигитални решения, които позволяват на пациентите да предоставят на лекуващия лекар данни за здравния си статус, с възможност за обратна връзка с него[13].

Проучват се и нови възможности за лечение на АР: нови начини за AIT като използване на алергоиди (алергенни екстракти, модифицирани с алдехиди, които показват значително снижена алергенност и това позволява бързо достигане на поддържаща доза), епикутанни (не изискват инжектиране), интралимфни (намаляват броя на апликациите, общата получена алергенна доза и продължителността на терапията), както и интраназални; рекомбинантни алергени и Т-клетъчни епитопни пептиди за АИТ; добавяне на Omalizumab (анти-IgЕ моноклонално антитяло) към АИТ; приложение на капсицин спрей; нови Н3 и Н4-антихистамини[14].

Бронхиалната астма засяга до 18% от световната популация. Епизодите на обостряне могат да бъдат животозастрашаващи. Затова и съвременната цел в лечението е постигане на контрол на симптоми и намаляване на риск от екзацербации, нежелани ефекти от терапия и фиксирана бронхиална обструкция. Ключова характеристика на БА е подлежащо възпаление и бронхиална хиперреактивност, които персистират и при липса на симптоми и това стана причина за фундаментални промени в подхода към заболяването, на които сме свидетели през последните години[15]. Беше доказано, че промените засягат както големите, така и малките дихателни пътища и в тази връзка фармакотерапия, която достига и до малките дихателни пътища, може да осигури контрол на БА. Инхалаторите кортикостероиди (ИКС) са водещи медикаменти за регулиране на бронхиалното възпаление и подобряват контрола на БА при голяма част от пациентите[16]. Последното десетилетие добави нови молекули към вече наличните, така че изборът, на ИКС е немалък (fluticasone furoate, ciclesonide, beclomethasone, fluticasone propionate, budesonide, flunisolide, mometasone, triamcinolone acetonide). Те се прилагат с няколко типа инхалаторни устройства. Използването им обаче налага определена инхалаторна техника от страна на пациента, която често липсва. За да се преодолеят пропуските при инхалиране, бяха разработени нови устройства (Spiromax, NEXT haler, Elipta, K-haler).

Дългодействащи β2-агонисти (sal­me­­te­rol, formoterol, vilanterol) (ДДБА) са бронходилататори, които осигуряват продължително, минимум 12-часово действие, като ефектът на formoterol започва в рамките на минути, както при бързодействащ β2-агонист. Доказана беше нуждата ДДБА да се прилагат винаги в комбинация с ИКС тъй като самостоятелното им приложение не е безопасно. Фармакологичната обосновка на комбинираната терапия е синергизмът на ИКС/ДДБА. ИКС повишава експресията на β2-рецепторите и ги предпазва от down-регулация, а β2-агонистите подобряват противовъзпалителното действие на ИКС.

Краткодействащите β2-агонисти (напр. Salbutamol) (КДБА) са с бързо начало на действие, което осигурява облекчаване на симптомите, но не притежават противовъзпалителни свойства, въпреки, че все още са най-изписваните медикаменти за пациенти с астма[17].

Глобалната инициатива за астма (GINA) прие стъпаловиден подход в медикаментозното лечение на астма. Революционна промяна в този подход е въвеждането на ИКС/формотерол като облекчаваща терапия вместо КДБА, независимо от тежестта на астмата[18]. Друга новост е изискването винаги да се приема ИКС когато има нужда от КДБА. Този подход коригира предходните препоръки за прием единствено на КДБА при нужда, което противоречи на разбирането, че астмата е възпалително заболяване и изисква противовъзпалително лечение. Новост в поведението при пациенти с лека астма, подкрепена с множество научни факти е прием на ИКС/формотерол интермитентно, при нужда. Този подход осигурява контрол на БА, сходен с този при ежедневен прием на ИКС, но с 25% по-ниско натоварване с ИКС и при много по-добро придържане към терапията[19].
Новост от последните години в справянето с БА е добавянето на дългодействащи мускаринови антагонисти към ИКС или ИКС/ДДБА при пациенти с умерено тежка-тежка астма. Добавени към ИКС/ДДБА при пациенти с лош контрол на астма, те сигнификантно удължават времето до първа екзацербация, умерено подобряват белодробната функция, контрола на астма и качеството на живот[20].

Натрупаните през последните години данни за положителния ефект на АИТ върху клиничните изходи при пациенти с алергична астма с или без АР позволи добавянето на имунотерапията към фармакотерапията при лека и умерено тежка астма[21]. При такива пациенти СКИТ води до намален симптомен скор и нужда от фармакотерапия, като подобрява бронхиалната хиперреактивност. Данните за безопасност при СКИТ с микрокърлежи установяват честота на нежелани реакции около 0.5%. При пациенти с БА и АР добавянето на СЛИТ микрокърлежи към ИКС удължава времето до екзацербация при редуциране на дозата на ИКС. Налични са повече доказателства за ефикасност на АИТ с полени и микрокърлежи, докато данните за астматици, алергични към плесени, и домашни любимци са ограничени.
COVID-19 и алергични заболявания на единния дихателен път

Настоящите проучвания доказват, че тип 2 имунно възпаление, характерно за АР и БА може да има протектиращ ефект срещу инфекция с COVID-19, особено тежко протичаща.

Експресията на ангиотензин-конвертиращ ензим 2 (АСЕ2) рецептори, чрез които вирусът навлиза в клетките е намалена при пациенти с алергична астма и при лечение с ИКС. Някои кортикостероиди, прилагани инхалаторно (напр. ciclesonide, mometasone) могат да потиснат репликацията на коронавируса. Експертното мнение е, че пациентите с ринит и астма трябва да продължат лечението с локални кортикостероиди и АИТ по време на пандемията с COVID-19[22].

Проучванията през последните години установиха, че пациенти с АР имат по-лош контрол на астма, чести екзацербации, по-лошо качество на живот и харчат по-голям здравен ресурс. Съвременните подходи в лечението, насочени към единния дихателен път, дават възможност да се намали бремето на респираторните заболявания. Разработените нови медикаменти, както и усъвършенстване на подходите за прилагането им позволяват постигане на контрол и спиране на прогресията на заболяванията на единния дихателен път. 

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.