Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Инхалаторната терапия при бронхиална астма и ХОББ

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Ваня Юрукова, дм
Катедра по белодробни болести, МУ-София, МБАЛББ “Св. София“ ЕАД, София


Последните две десетилетия фармацевтичните компании се надпреварват в разработването на инхалаторни устройства и стремеж да се изготви „идеалния инхалатор“. Инхалаторната терапия предлага възможност да се използва малка доза с бързо действие и при намален риск от нежелани събития поради системната абсорбция[1]. Инхалаторните устройства за доставяне на бронходилататори и/или кортикостероиди представляват първа линия на лечение на астма и хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ)[2,3].

Избор на инхалаторно устройство
При предписване на инхалаторна терапия трябва да се вземат предвид фармакологичните характеристики на медикамента, ефикасността на инхалаторното устройство, способността на пациента да прилага правилно устройството и специфичните характеристики на инхалаторна[4].

Всяко устройство има специфики за подготовка на дозата и доставка на медикацията в дихателните пътища, както и плътност и размер на генерираните частици. Депозицията на молекули в белите дробове и способността да достигнат малките дихателни пътища могат да бъдат повлияни от фактори, свързани с характеристиките на устройството (генериране на аерозол, скоростта на аерозолната струя, вътрешното съпротивление, вдишваният газ носител и орално/назално вдишване), формулиране (частици, липофилност и хигроскопичност) и инспираторен поток (т.е. скорост на потока, обем и време на задържане на дъха).

Размерът на частиците се счита за най-важният определящ фактор, който може да подобри ефективността на доставяне на лекарства. По-малките частици, постигат по-голяма депозиция в белите дробове, по-далечно дистално проникване в дихателните пътища и повече периферно отлагане в сравнение с по-големи частици[5]. Големите частици се отлагат в устата и гърлото и след това се поглъщат. Частици с диаметър по-малък от 5 mm могат да достигнат трахеята, а с диаметър 2.5 mm се отлагат в горните дихателни пътища, на нивото на трахеята и бифуркацията на трахеята[6]. Частиците с диаметър по-малък от 2 mm се отлагат в долните дихателни пътища чрез седиментация, за която спомага задържането на дъха след вдишване.

Ефективността може да бъде повлияна от пациентското предпочитание, което се отразява върху придържането към терапията и дългосрочния контрол на заболяването[7]. Не всички пациенти могат да използват всички инхалатори еднакво добре и по този начин различните устройства не са взаимнозаменяеми.

Инхалатори дозир аерозоли под налягане (рMDI)
Инхалатори дозир аерозоли под налягане (рMDI) са удобни и относително евтини, но много пациенти се затрудняват да ги използват правилно, често поради проблеми при координиране на активиране на устройството или твърде бързо вдишване. Неправилното прилагане на инхалатора при пациенти с астма води до неоптимално лечение и резултати[8]. Сухите прахови инхалатори (DPI) се задействат чрез вдишването и не е необходима координация на активиране на устройството и вдишването. Въпреки това предимство на DPI много пациенти не използват правилно тези устройства и депозицията може да бъде намалена, ако вдишването е твърде бавно или ако Върховия инспираторен дебит е твърде дълъг[8].

Основният компонент на pMDI е дозиращ клапан, който доставя прецизен обем пропелант, съдържащ микронизираното лекарство при всяко вдишване[7]. pMDI е многодозово устройство, което се състои от алуминиев контейнер, съдържащ суспензия под налягане или разтвор на микронизирани лекарствени частици, диспергирани в пропеленти.

Повърхностно активно вещество (обикновено сорбитан триолеат или лецитин) се добавя към формулировката, за да се намали агломерацията на частици и е отговорно за характерния вкус[7]. Инхалаторът трябва да се разклати преди употреба, за да се осигури равномерно разпределение на частиците.
Вграждането на броячи на дозите е от съществено значение за развитието на pMDI, за предотвратяване използването на инхалатори над препоръчителния брой дози и неоптимално лечение.

Пациенти с лоша сръчност или възрастните хора, може да се затруднят да задействат pMDI устройство. Допълнителен проблем с използването на pMDI е така наречения ефект на „студен фреон“. Този ефект обаче вероятно е по-слабо изразен при хидрофлуоралкана формулировка (HFA). Голяма част от нововъведенията в развитието на pMDI възникнаха от декларацията от Монреалския протокол, която забранява използването на хлорофлуорвъглеводороди (CFC) поради озоноразрушаващи им свойства. Така те бяха заместени със хидрофлуоровъглеводороди и хидрохлорфлуорвъглеводороди (HFC и HCFC). Новите pMDI произвеждат аерозоли, съдържащи изключително фини частици с еквивалентна ефикасност на другите препарати, но с намалена доза. Инхалаторната техника е по-малко зависима от инспираторния поток и координация, в сравнение с други рMDI.

Допълнителни иновации в технологията pMDI са представени от „интелигентни“ инхалатори, които включват малък микропроцесор, контролиращ вдишването и придържането, въпреки че това оскъпява устройствата[9].

Дозир инхалатор със спейсър или камера с клапан за задържане
Необходимостта от координация между вдишването и активирането на устройството при pMDI, може да бъде преодоляно чрез спейсър или камера с клапан за задържане, което улеснява депозицията в белите дробове, намалява орофарингеалното отлагане и елиминира ефекта на студения фреон[10]. Те намаляват скоростта на отделения аерозол, намаляват аерозолната дисперсия при забавяне на вдишването и сигнификантно увеличават доставката на аерозол в белите дробове между 33-124% от възстановената доза при използване само на MDI.

Спейсърите често се предписват при пациенти в напреднала възраст, които имат проблеми с ловкостта и координацията. От друга страна пациенти могат да имат затруднения при сглобяването на pMDI със сейсъри.

При прилагането на спейсър трябва да се има предвид, че стените на спейсъра задържат част от лекарството, което прави невъзможно да се знае каква част от лекарството наистина ще бъде доставено в дихателните пътища. Неудобство е и намалената преносимостта и увеличения размера на цялото устройство, както и допълнителни разходи за медицинската система[11].

Инхалатор с активиране от дишането (baMDI)
MDI устройства, задействани от дишането (baMDI), са полезна иновация за пациенти с проблеми с координацията при използването на pMDI[12]. Ключовият аспект на baMDI е система, задействана от поток, задвижвана от пружина, която освобождава дозата по време на вдишване, което води до автоматична координация с вдишването. Това позволява на пациентите с лоша координация да постигнат добра белодробна депозиция.

BaMDI може да се задействат при ниска скорост на въздушния поток, лесно постижима от по-голямата част от пациентите с обструкция на въздушния поток и пациенти, страдащи от артрит или напреднала възраст.

Сух прахов инхалатор (DPI)
Първото устройство за инхалация, което използва технологията DPI, е представено през 1971 г. от Bell и сътр.[13]
Формулировките на DPI са хлабави агломерати от микронизирани лекарствени частици, с аеродинамични размери на частиците <5 mm, или интерактивна смес на основата на носител, с микронизирани лекарствени частици, прилепнали към повърхността на големи лактозни носители[14]. Формулировката на прах се аерозолира чрез DPI устройство, където лекарствените частици се отделят от носителя (от смеси с лекарствени носители) или деагломерират лекарствените частици и дозата се доставя дълбоко в бели дробове на пациента[7].

Според техния дизайн е възможно да се класифицират DPI устройствата в три широки категории: еднодозови DPI от първо поколение, многодозови DPI от второ поколение и DPI от трето поколение, известни още като „активни“ или подсилени DPI[15]. Първото поколение се характеризира с активиране от вдишването еднодозови устройства, при които капсула прах се перфорира в устройството с игли, фиксирани към бутона за активиране с натиск[7]. Тези инхалатори са строго зависими от инспираторния поток на пациента, за да осигурят ефективно доставяне на лекарството. Съществуващите устройства на основата на капсули са с ниско съпротивление. DPI от второ поколение са разработени като по-удобна алтернатива. Те са представени от две основни категории, многодозови DPI устройства (сами измерват дозата в резервоара за прах) и множествени еднодозови DPI устройства (те разпределят отделни дози, които са предварително измерени в блистери, дискове, трапчинки, туби и ленти от производителя)[16,17].

При пациенти с напреднала ХОББ, при жени с по-нисък ръст често се наблюдава субоптимален ВИД (<60 l/min)[18]. По-новото поколение активни инхалатори DPI или устройства с усилване се активират при нисък поток (~30 l/min или по-малко) и водят до по-добра депозиция на медикамента (>40%). Те използват вградени задвижвани от батерии работни колела и вибриращи пиезоелектрични кристали за диспергиране на лекарството. Тази система намалява нуждата от висок ВИД[15] чрез наличието на енергиен източник за производство на възпроизводим аерозол. Тези устройства са повече усъвършенствани от пасивните DPI и са относително скъпи[7]. Основните предимства на DPI са липса на координиране на вдишването с активиране и дори при ниската сила на вдишване може да се постигне недостатъчна депозиция в белите дробове. Клиничният опит показва, че повечето пациенти могат да използват DPI с високо съпротивление дори по време на обостряния[15] и са най-полезните устройства за доставяне на лекарства при пациенти с тежка дихателна недостатъчност[15].

Небулайзери
Небулайзерите преобразуват разтвори или суспензии на лекарства в малки капчици, способни са да аерозолизират високи дози лекарства, което не се постига чрез DPI или pMDI. Има различни налични типологии на небулайзери, като струйни, вибриращи, мрежести и ултразвукови, използвани главно с бронходилататори и/или кортикостероиди при пациенти с обструктивни заболявания на дихателните пътища[19].

Механичните небулайзери включват компресор, ампула, интерфейсна система и пластмасови тръби като съединители. Те произвеждат капчици с размер 5 mm или по-малки чрез използване на механично фрагментиране на течен разтвор, съдържащ медикамента. Ултразвуковите небулайзери се основават на пиезоелектричен трансдуктор, който преобразува разликата в потенциала във вибрации при променливи честоти, за да аерозолизира разтвора, съдържащ лекарството[20]. По-ново поколение небулайзери използват вибриращ мрежест диск, захранван от компресор. Тези по-сложни небулайзери съдържат микрочип, който контролира доставката на лекарството до пациента. Новите системи намаляват загубата на дозата и осигуряват обратна връзка за всяко лечение, подобрявайки придържането на пациента[7].
Небулайзерите се разглеждат като ефективна алтернатива на инхалаторите и могат да бъдат препоръчани на пациенти с астма и ХОББ, които не желаят или не могат да използват инхалаторни устройства.

Инхалатор тип мека мъгла
Инхалаторът Soft Mist (SMI) Respi­mat® е ново поколение, многодозов инхалатор без пропелант, разработен от Boehringer Ingelheim (Германия). Инхалаторът Respimat® функционира, като форсира измерена доза лекарствен разтвор през уникална и прецизно проектирана дюза (наречена Uniblock), произвеждайки две фини струи течност, които се събират под предварително зададен ъгъл. Това генерира вдишващ се аерозолен облак (меката мъгла), който има подобрени характеристики в сравнение с тези, произведени от други устройства, като pMDI и DPI. Инхалаторът Respimat® е иновативно устройство с по-малък размер на частиците, по-ниска скорост и по-голяма продължителност на аерозолния облак, което предполага подобрена координация на вдишването с активиране, по-голяма депозиция в белите дробове и по-ниско отлагане в орофаринкса при сравнение с pMDI[21]. Клиничните проучвания показват, че значително по-малка доза бронходилататор, в сравнение с pMDI, води до същото ниво на ефикасност и безопасност.

Иновации при инхалаторите
Нови технологии предлагат носители на основата на липиди и наночастици за инхалаторни приложения. Тези технологии могат да се използват не само за лечение на дихателната система, но и за системно доставяне на медикаменти през голямата повърхност на белите дробове, характеризираща се с минимални бариери за достъп в кръвния поток.

Повечето липидни микрочастици в твърдо състояние се характеризират с ниска плътност и силно порести частици[22], което е от значение за броя на индивидуално измерените дози за постигане на терапевтичен ефект, размера на устройството и броя на дозите, които могат да бъдат включени в тях. Липозомите са фосфолипидни везикули, формулирани чрез използване на компоненти, които са биосъвместими и биоразградими в белия дроб. Тези носители представляват гъвкава платформа за доставка на лекарства за малки молекули, нуклеинови киселини и пептиди, с възможност за капсулиране на хидрофилни лекарства във вътрешността на водата и включване на липофилни лекарства в двуслойните липиди.

Вече има ме­дикаменти за лечение на астма, ХОББ и белодробни инфекции, при които се използват носители на основата на липиди (липидни микрочастици, липозоми и съсуспензионни формулировки) – салбутамол, формотерол, гликопирониум, кромони, будезонид, гентамицин, тобрамицин и ципрофлоксацин. Инхалаторните липидни микрочастици и липозомни съставки осигуряват подобрен фармакокинетичен профил, с предимства при лечението на белодробни заболявания и защита срещу ензимно разграждане в белия дроб. Освен това носителите, базирани на липиди, могат да намалят необходимостта от по-често приложение. В допълнение, липидните носители могат да притъпят дразненето и нежеланите събития, свързани с лекарства, причиняващи кашлица, или да имат неприятен вкус.

Наночастици, твърди липидни наночастици и наноструктурирани липидни носители, предоставят нови възможности за подобряване фармакокинетика на противовъзпалителните лекарства, бронходилататорните агенти и антибиотиците[22,23]. По-малкият размер на частиците позволява по-голям брой лекарствени молекули на повърхността и голямо съотношение повърхност/обем, което води до увеличена скорост на разтваряне. Формулировки с наночастици могат да се използват за повишаване на бионаличността на неразтворимите хидрофобни лекарства и за постигане на доза, която е по-висока от тази на разтвора, термодинамично ограничен от водоразтворимостта на медикамента[24,25].

Заключения
През последните десетилетия иновативните технологии напреднаха в областта на дизайна на инхалаторите, но въпреки тези постижения идеалният инхалатор все още не е наличен. Всеки инхалатор има предимства и недостатъци. Успешният резултат от лечението зависи както от инхалаторното устройство, така и от избора на медикамент. Обучението на пациентите за правилно прилагане на инхалаторните устройства е ключов аспект за оптималното лечение и трябва редовно да се проверява.
Широката гама от устройства, позволява да се предпише лечение, съобразено с нуждите, ситуацията и предпочитанията на пациента. Прилагането на ефективни инхалаторни терапии чрез устройство, което е лесно за използване и се приема добре от пациентите, може да помогне за подобряване на резултатите от лечението при пациенти, страдащи от хронични обструктивни дихателни нарушения. 

Статията е финансирана по Грант ННП „ВИХРЕН” и договор с ФНИ КП-06-ДВ/10 от 21.12.2019 г.

книгопис:
Книгописът е на разположение в редакцията.