Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Как новостите във ваксинопрофилактиката промениха белодробната патология при деца. Постижения, но и предизвикателства

виж като PDF
Текст A
С. Лазова1, И. Цочева2
1 2 Отделение по педиатрия, УМБАЛСМ „Н. И. Пирогов“, гр. София 1 МУ-София, Факултет по обществено здраве, Катедра по здравни грижи


Според данни на СЗО ежегодно ваксините спасяват между два и три милиона животи по света[1,2]. Главният очакван ефект от дадена ваксина е протекция срещу конкретния патоген, за защита от който е създадена. Този ефект е директен и насочен срещу конкретна таргетна инфекция. Епидемиологичните данни демонстрират наличието и на неочаквани положителни индиректни ефекти на някои ваксини. Възползвайки се от тези механизми, е възможно да се генерира директна протекция срещу антигени, които са различни от съдържащите се във ваксината имуногени (кръстосана протекция), да се постигне протекция дори ерадикиране на дадено заболяване без необходимост от ваксиниране на цялата популация (индиректна протекция или протекция на колективния имунитет) и дори изграждане на защита срещу патоген, различен от таргетирания (хетероложна протекция)[3].

Грипът се причинява от инфлуенца вирусите, които принадлежат към семейство Orthomyxoviridae и имат сегментиран РНК геном. Инфлуенца вирусите тип А и тип В причиняват повече от 99.9% от всички случаи на сезонен грип в умерените географски ширини. Честотата на разпространение на грипната инфекция варира всяка година. За грипните вируси са характерни два специфични процеса: антигенен дрифт и антигенен шифт, които им позволяват да избегнат имунната защита, придобита при предходно боледуване или ваксинация и потенциално да доведат до пандемии, например „Азиатския грип“ през 1957 г. (H2N2), „Хонг-Конгския грип“ през 1968 г. (H3N2) и „свинския грип“ през 2009 г.[4].

Най-висока е честотата на случаите на грип в детска възраст. Децата излъчват вируса в по-големи количества и за по-дълъг период от време в сравнение с възрастните, което ги определя като главен източник за разпространение на инфекцията в обществото. Грипът при деца може да протече от лека респираторна инфекция до тежко дори смъртоносно заболяване. Още повече, в разрез с общоприетото схващане, грипът протича потенциално тежко и при деца над 5 години и подрастващи[5].

В САЩ се препоръчва противогрип­на ваксинация за всички деца над 6-месечна възраст. В Европа единствено Холандия и Англия са включили противогрипната ваксинация като част от националната си имунизационна програма. Редуцирането на заболеваемостта от грип в детска възраст е постижимо единствено чрез ваксинопрофилактика. Понастоящем са налични два различни типа противогрипна ваксина – инактивирани ваксини (Inactivated Influenza Vaccines, IIVs), които се прилагат мускулно или интрадермално и живи атенюирани ваксини (Live Attenuated Influenza Vaccines, LAIVs), които се прилагат интраназално[3].

Технологията на първите противогрипни ваксини датира от 1941 г., която е включвала цели грипни вируси, отглеждани на кокоши ембриони и инактивирани с формалин. Цяловирусните ваксини са почти напълно заместени от т.нар. split-virion ваксини или sub-unit (суб-компонентни) ваксини (HA и NA). След 2013 г. IIVs съдържат три инактивирани вируса, представени от тип А/H1N1, тип А/H3N2 и една от двете генетични линии на грип В вирусите (Yamagata или Victoria). Тази комбинация е известна като тривалентна противогрипна ваксина (Trivalent Influenza Vaccine, TIV). Неточност в предвиждането на предоминиращата линия грип В може да доведе до субоптимална протекция срещу заболяване от грип В при ваксинирани индивиди. В Европа несъответствие между циркулиращите и ваксиналните грип В щамове се случва в 5 от 10 сезона за периода от 2001 до 2011 г. Това доведе и до модифициране на конвенционалната комбинация и включване на двете грип В линии в квадри или тетравалента ваксина (Quadrivalent Influenza Vaccine, QIV).

Конвенционалните TIV или QIV са ефективни, но имат своите ограничения. Изчисленията показват средно ниво на превенция от грип при възрастни от 60% при съвпадение между циркулиращите и включените във ваксината вируси и средно 40% при липса на съвпадение[6]. Ваксиналният отговор е слаб при имуно-компроментирани пациенти с тежки хронични подлежащи заболявания и такива с вторичен имунен дефицит.

Добавянето на мастно-водни емулсии като адюванти към IIV повишава имуногенността им. Най-добре проученият адювант е MF59, който съдържа сквален. Въпреки обещаващите резултати адювантната тривалентна ваксина (aTIV) не е лицензирана за употреба при деца в Европейския съюз. Разработва се и адювантна квадривалентна ваксина (aQIV)[7]. В следпандемичната 2010 г. включването на по-силен адювант AS03, съдържащ сквален и α-токоферол, към Η1Ν1sw (swine flu) ваксина (Pandermix), довежда до една от най-големите ваксинални катастрофи в модерния свят. Съобщава се за ваксино-асоциирано повишаване на риска от развитие на нарколепсия при генетично предразположени индивиди с до над 13 пъти над базалния, предимно във възрастта от 5 до 19 години[8].

През последните години живите атенюирани ваксини (Live Attenuated Influenza Vaccine, LAIVs) са алтернативна опция за ежегодна противогрипна имунизация при деца. Наличните понастоящем ваксини от тази група са основани на адаптирани към студ и чувствителни към температура вирусни мутанти, които са създадени през 1966 г.[9]. Температурната модификация на LAIV ваксиналните вируси на практика дефинира способността им да се размножават в мукозните мембрани на горните ДП, но не и в долните ДП и белите дробове.

Ефикасността при клинични изпитвания на тривалентната LAIV за грип А е поне 90% и между 70 и 80% за грип В, дори и в случаите на несъответствие между циркулиращите и включените във ваксината щамове[10]. Ефективността на LAIV при деца в реалния живот е по-ниска от очакваната – около 50%[3]. По отношение на безопасността на LAIV са набелязани три основни съображения – провокира грипоподобни симптоми в резултат на мултипликация на вируса в ГДП, наблюдава се излъчване на ваксиналния вирус и потенциална трансмисия и провокация на астма пристъп и астма-подобен епизод на бронхиална обструкция при предразположени деца[11].

Респираторно-синцитиалният вирус (RSV) е водещ респираторен патоген за децата в кърмаческа възраст в световен мащаб, който причинява над 3 млн. хоспитализации и около 60 000 смъртни случаи при деца под 5 години ежегодно. Въпреки че естествената инфекция има ограничен протективен ефект при реинфекция, пасивната имунизация с RSV специфични антитела (palivizumab, motalizumab) може да защити кърмачетата от тежко респираторно заболяване. Към момента обаче приложението на пасивна имунизация с RSV специфични антитела е ограничено за високорискови групи. През 1960-те се създава първата формалин-инактивирана RSV ваксина, което довежда до тежки дори фатални случаи на RSV инфекция. Въпреки този неуспех продължава разработването на нови RSV ваксини, някои от които са достигнали до фаза ІІІ клинични проучвания. Ваксиналните стратегии за борба с RSV включват ваксиниране на кърмачетата, майчина ваксинация и ваксиниране на всички контактуващи с кърмачетата, с оглед превенция на трансмисията. Най-обещаващите кандидати са суб-компонентните ваксини, съдържащи пречистен RSV F (fusion) протеин[12]. Други кандидати са ген-базираните векторни ваксини (аденовируси) и живите атенюирани ваксини.

Пертусисът (коклюш, магарешка кашлица) е инфекциозно заболяване, което варира по клинични характеристики според имунитета на го­стоприемника. Повечето новородени и кърмачета до 3 месеца, родени от неимунизирани по време на бременността майки, развиват симптоми на заболяването при експозиция на Bordetella Pertussis. Кърмачетата в тази възрастова група са най-уязвими за развитие на усложнения, включително апнеи (в 49-58% от засегнатите), нужда от кислородотерапия (59-100%) и/или механична вентилация (27-100%). Цялоклетъчната пертусисна ваксина (whole-cell pertussis, wP) съдържа убити B. Pertussis, като първите резултати от приложението ú са съобщени в САЩ през 1925 г.

Стандартизирано производство на ваксината започва през 1945 г. В следваща стъпка wP в комбинация с дифтерия и тетанус токсоиди (DTP) е включена в имунизационните програми на редица държави в света[13]. През 1970-те се натрупват съображения по отношение на страничните ефекти на DTP ваксината, в това число синдром на внезапна сърдечна смърт и редица неврологични заболявания, включително „енцефалопатия“ и епилепсия, които се приписват на wP компонентата. След няколко десетилетия на наблюдение се демонстрира, че тези странични реакции се дължат повече на съвпадение, отколкото на реална връзка с ваксината DTP. Внимателното разследване на т.нар. „пертусисна ваксинална енцефалопатия“, съобщавана при кърмачета с честота 1 на 330 000 и проявяваща се до 7-мия ден след имунизацията, демонстрира, че специфичната увреда на wP ваксината се дължи на подлежащо заболяване с многофакторна патогенеза, включващи и генетични нарушения като наскоро откритата генна мутация SCN1A, откриваща се при деца със синдрома на Dravet[14]. Въпреки това тези съображения и митове за цялоклетъчната ваксина, както и някои забележими локални странични реакции, включително повишена температура, водят до създаването на нови пертусисни ваксини. Такава е ацелуларната aP ваксина, която се прилага за първи път при кърмачета през 1981 г. в Япония.

Почти по едно и също време (между 1995 и 2010 г.) всички държави в Европа, с изключение на Полша и Сърбия, преминават от wP на aP. Два са главните недостатъка на wP спрямо aP ваксината – високата реактогенност (особено повишена температура) и по-слаба стандартизация на продукта, което води до по-висока вариабилност на ефективността. Въпреки преимуществата на ацелуларната ваксина общата ефикасност е около 10% по-ниска от тази на wP[15]. Проучванията на ефективността на ацелуларната ваксина в реалния живот показват, че протекцията срещу пертусис е краткотрайна дори след пет дози[16]. Това логично насочва към следващата стъпка, а именно въвеждане на бустерни дози при юноши и възрастни[17]. В допълнение към имунизационните си календари в някои страни се препоръчва пертусисна имунизация на специфични популации, чиято цел е да се предотврати трансмисията към най-уязвимите малки деца и кърмачета и създаване на ефекта на „пашкула“, което обаче е трудно за осъществяване в реалния живот. Най-обещаваща стратегия към момента е имунизация на майката по време на бременността, което е с доказана безопасност[18].

В заключение субоптималната ефективност на ацелуларната ваксина създава голямо предизвикателство при постигането на контрол върху разпространението на коклюша. До откриването на ново поколение противококлюшна ваксина единствено средство остава оптимизирането на ваксиналното покритие на цялата популация.
Haemophilus influenzae e човешки патоген, който колонизира предимно носа и фаринкса. По време на голяма грипна епидемия в Европа, продължила от 1889-1892 г., Pfeiffer изолира в голям брой болни от грип „един и същи вид бацил“, който успява да култивира едва след добавянето на кръв към хранителната среда. До 1922 г. продължава схващането, че Bacillus influenzae (или Pfeiffer’s bacillus) е причинителят на грипа, поради което получава и името си Haemophilus influenzae. През 1933 г. се доказва, че грипът е вирусна инфекция, но името на микроорганиз­ма остава непроменено. Има две основни групи H. influenzae – капсулирани и некапсулирани (често наричани нетипизируеми (non-typable H. influenzae или NTHi).

Известно е, че при децата под 2-годишна възраст има много ниска до липсваща бактерицидна активност спрямо полизахаридната капсула на H. influenzae, което го прави основен причинител на бактериален менингит, остър среден отит, бактериемия, периорбитален целулит, септичен артрит, остеомиелит и пневмония във възрастта под 5 години преди въвеждането на рутинна имунизация срещу Hib[19]. Около 90% от сериозните хемофилусни инфекции са причинени именно от Hib, за който е установено, че е бил причина за над 8 млн. сериозни инфекции и 371 000 смъртни случаи през 2000 г. в световен мащаб.

Първата Hib ваксина е полизахаридна, която съдържа капсулен полирибозилрибитол фосфат (PRP). Клиничните изпитвания при деца от 3 месеца до 5 години не показват ефект по отношение на носителството в назофаринкса, поради което не се прекъсва веригата на трансмисия и не се създава колективен имунитет. В края на 80-те години се създават конюгатните Hib ваксини, които повишават имуногенността на PRP полизахарида. Конюгатът полизахарид-протеин индуцира Т-клетъчно зависим имунен отговор, който при кърмачетата се развива много по-рано от Т-клетъчно независимите отговори. Протеиновите антигени от своя страна спомагат за превключването от IgM към IgG антитела чрез T-хелперите. Произведените IgG антитела са основно от клас IgG1, които индуцират активността на комплемент-индуцираната опсонизация и бактериолиза.

Протеин-полизахаридните конюги­рани ваксини показват значим ефект по отношение на назофарингеалното носителство. След успешното въвеждане на Hib конюгирана моноваксина, тя се добавя в състава на редица комбинирани ваксини. Hib конюгирана ваксина се въвежда в националната ваксинална програма на Холандия през 1986 г. и през последните 20 години е въведена постепенно в имунизационния календар на всички Европейски страни (2006 г. за България). Всички конюгирани Hib ваксини показват отличен профил на безопасност[20].

В ерата след въвеждането на конюгирана Hib ваксина продължават да се отчитат случаи на инвазивна хемофилусна болест. В 82% от изолатите се открива NTHi[20]. Въвеждането на Hib конюгатната ваксина има изключително голям успех в елиминирането на инвазивната Hib болест при деца и води до значителна редукция на случаите благодарение на ефекта на колективния имунитет. Некапсулираните (често наричани нетипизируеми NTHi) Haemophilus influenzae обаче се налагат като най-честия причинител на инвазивни хемофилусни инфекции, включително пневмония и бактериемия. Надежда за преодоляването на този ефект е имало с включването в 10-валентната пневмококова полизахаридна ваксина (Phid-Cv; Synflorix GSK) на хемофилусен външен мембранен липопротеин D като протеинов носител. Въпреки че протеинът е общ за повечето субтипове на H. influenzae и ваксината стимулира високи концентрации на анти-протеин D антитела, това не оказва никакъв ефект върху назофарингеалната колонизация на NTHi и не показва ефективност спрямо развитието на инвазивна NTHi[21,22].

Streptococcus pneumoniae или накратко „пневмокок“ е основен патоген, причиняващ значима заболеваемост и смъртност в детска възраст. Съществуват над 100 серотипа пневмококи, които се различават по състава на полизахаридната си капсула. Всеки един серотип може да причини заболяване (пневмония, среден отит и синузит), но отделните серотипове се различават по способността си да причиняват инвазивна инфекция (включва менингит и бактериемия). В световен мащаб пневмококoвите инфекции са причина за детска смъртност във възрастта до 5 години, основно от пневмония (~500 000 смъртни случая/годишно). Носителството на пневмококи в назофаринкса обичайно предшества заболяването и е основен източник на разпространение в обществото. Вероятността за развиване на заболяване от S. pneumoniae зависи от инвазивността на щама, чувствителността на гостоприемника, както и от наличието на предшестваща или съпътстваща вирусна инфекция. В повечето случаи заболяването се предшества от транзиторно асимптомно носителство.

Понастоящем са налични два типа пневмококови ваксини – неконюгирана полизахаридна ваксина (poly­sa­charide vaccine, PPSV23) и 10, и 13 валентна конюгирана пневмококова ваксина (PCV10 и PCV13). Конюгатните ваксини, както вече бе споменато, имат няколко предимства – лицензирани са за приложение при деца над 6-седмична възраст, осигурявайки защита от ранна кърмаческа възраст и създават Т-хелперно-зависим имунен отговор и имунна памет. През 2000 г. е лицензирана първата конюгирана пневмококова ваксина (PCV7), която включва седем серотипа (4, 6В, 9V, 14, 18C, 19F, 23F). Следва масово глобално приложение на PCV 7. В България PCV10 е въведена през април 2010 г. Към настоящия момент са лицензирани още две PCV ваксини, които са изместили приложението на PPV7 след спиране на производството ù – PCV10 (включва серотиповете на PPV7 плюс 1, 5 и 7F) и PCV13 (включва серотиповете на PCV10 плюс 3, 6А и 19А). Въвеждането на PCV7, PCV10 и PCV13 води до бързо и значимо намаляване на случаите с инвазивна пневмококова болест при децата под 5 години, като в страните, които въвеждат първо PVC7 и в последствие я заменят с PCV10 и/или PCV13 се наблюдава и по-нататъшно намаление с отчетлив двуетапен спад. Липсата на кръстосана протекция срещу серотип 19А обаче води до повишаване на случаите в ранна детска възраст след въвеждането на PCV10. Друга негативна тенденция след въвеждането на 10 и 13-валентната PCV e нарастването на случаите на някои неваксинални серотипове. Повечето неваксинални серотипове на пневмококите са по-слабо инвазивни в сравнение с включените в трите ваксини[23-25].

Ваксиналното въздействие е най-видимо при отчитане на честотата на бактериемичните пневмококови пневмонии. Според микробиологичните проучвания най-честите причинители на пневмококова плевропневмония (в над 50%) са серотип 14 (включен в PCV7) и включените в PCV10 и PCV13 серотипове – 1, 3, 5, 7F и 19А. Ето защо честотата на пневмококова плевропневмония намалява едва след въвеждане на 10 и 13-валентната PCV. Отчита се и общо намаление на всички случаи с пневмония в 20 до 70%, което от своя страна потвърждава значението на S. pneumoniae като водещ етиологичен причинител на пневмония. При пневмококовата ваксинация загриженост сред научните среди предизвиква процесът на серотипно заместване и повишено носителство на по-слабо инвазивни неваксинални серотипове – 8, 10А, 11А, 12 F, 15A, 15B/C, 22F, 33F, както и на такива с висока антибиотична резистентност (6А, 6В, 9V, 14, 19A, 19F и 23F). Всички лицензирани до момента пневмококови ваксини са серотипно специфични. Потенциални подходи за решаване на серотипното заместване е разширяването на спектъра на PCV, създаването на протеин-базирани или на целоклетъчни убити ваксини.

Въвеждането на ваксинация срещу Streptococcus pneumoniae и Hae­mo­philus influenzae категорично доведе до промяна на респираторната патология при децата през последните 20 години, но и изведе на предна линия въпроса за серотипното изместване. Търсенето и въвеждането на ваксини с по-слаби странични реакции (ацелуларната пертусисна ваксина) е свързано с по-ниска имуногенност и е необходимо навременно оценяване на нуждата от бустерни ваксинации в по-късна детска и юношеска възраст. Единствено обхващането на голям процент от населението е възможно да допринесе до ограничаване на ежегодните грипни епидемии. Създаването на нови ваксини потапя учените в дебрите на необятния човешки имунен отговор, но пандемията със SARS-CoV2 през последната година показа, че това е единственият начин за ефективно противодействие на инфекциозните заболявания. n

книгопис:
Fine PE. Herd immunity: history, theory, practice. Epidemiol Rev. 1993;15(2):265-302.
Goodridge HS, Ahmed SS, Curtis N, et. al. Harnessing the beneficial heterologous effects of vaccination. Nat Rev Immunol. 2016 Jun;16(6):392-400.
Vesikari T, Van Damme P. Pediatric vaccines and vaccinations : a European textbook, General Vaccinology, Chapter 1, Spriger 2017, doi: 10.1007/978-3-319-59952-6.
Chen J, Deng YM. Influenza virus antigenic variation, host antibody production and new approach to control epidemics. Virol J. 2009 Mar 13;6:30.
Vaccines against influenza WHO position paper – November 2012. Wkly Epidemiol Rec. 2012 Nov 23;87(47):461-76. English, French. PMID: 23210147.
Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A, et all. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2012 Jan;12(1):36-44.
Principi N, Esposito S. Adjuvanted influenza vaccines. Hum Vaccin Immunother. 2012 Jan;8(1):59-66.
Partinen M, Saarenpää-Heikkilä O, Ilveskoski I, еt. all. Increased incidence and clinical picture of childhood narcolepsy following the 2009 H1N1 pandemic vaccination campaign in Finland. PLoS One. 2012;7(3):e33723.
Maassab HF, DeBorde DC. Development and characterization of cold-adapted viruses for use as live virus vaccines,Vaccine,Volume 3, Issue 5,1985,Pages 355-369.
Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A, et all. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2012 Jan;12(1):36-44.
Ambrose CS, Yi T, Falloon J. An integrated, multistudy analysis of the safety of Ann Arbor strain live attenuated influenza vaccine in children aged 2-17 years. Influenza Other Respir Viruses. 2011 Nov;5(6):389-97.
Glenn GM, Fries LF, Thomas DN, еt all. A Randomized, Blinded, Controlled, Dose-Ranging Study of a Respiratory Syncytial Virus Recombinant Fusion (F) Nanoparticle Vaccine in Healthy Women of Childbearing Age. J Infect Dis. 2016 Feb 1;213(3):411-22.
Cherry JD. Epidemic pertussis and acellular pertussis vaccine failure in the 21st century. Pediatrics. 2015 Jun;135(6):1130-2.
Berkovic SF, Harkin L, McMahon JM, et all. De-novo mutations of the sodium channel gene SCN1A in alleged vaccine encephalopathy: a retrospective study. Lancet Neurol. 2006 Jun;5(6):488-92.
Koepke R, Eickhoff JC, Ayele RA, et all. Estimating the effectiveness of tetanus-diphtheria-acellular pertussis vaccine (Tdap) for preventing pertussis: evidence of rapidly waning immunity and difference in effectiveness by Tdap brand. J Infect Dis. 2014 Sep 15;210(6):942-53.
Klein NP, Bartlett J, Rowhani-Rahbar A, et all. Waning protection after fifth dose of acellular pertussis vaccine in children. N Engl J Med. 2012 Sep 13;367(11):1012-9.
McGirr A, Fisman DN. Duration of pertussis immunity after DTaP immunization: a meta-analysis. Pediatrics. 2015 Feb;135(2):331-43.
Maertens K, Caboré RN, Huygen K, et all. Pertussis vaccination during pregnancy in Belgium: Results of a prospective controlled cohort study. Vaccine. 2016 Jan 2;34(1):142-50.
Anderson EC, Begg NT, Crawshaw SC, et all. Epidemiology of invasive Haemophilus influenzae infections in England and Wales in the pre-vaccination era (1990-2).
Ladhani S, Slack MP, Heath PT, et all. European Union Invasive Bacterial Infection Surveillance participants. Invasive Haemophilus influenzae Disease, Europe, 1996-2006. Emerg Infect Dis. 2010 Mar;16(3):455-63.
American Academy of Pediatrics. Haemophilus influenzae infections. In: Kimberlin D, Brady M, Jackson M, et al., eds. Red Book: 2018 Report of the Committee on Infectious Diseases. 31st ed. Itasca, IL: American Academy of Pediatrics; 2018:367–75
Nanduri S, Sutherland A, Gordon L, et al. Haemophilus influenzae vaccines. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, et al., eds.Plotkin’s Vaccines. 7th ed. Elsevier;2018:301–18.
Robinson KA, Baughman W, Rothrock G. Epidemiology of invasive Streptococcus pneumoniae infections in the United States, 1995–1998. Opportunities for prevention in the conjugate vaccine CDC. Updated recommendations for prevention of invasive pneumococcal disease among adults using the 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine (PPSV23). MMWR2010;59(No.34):1102-6.
CDC. Invasive pneumococcal disease in young children before licensure of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine – United States, 2007. MMWR 2010;59(No. 9):253-7.era. JAMA 2001;285:1729–35.
Pilishvili T, Lexau C, Farley MM, et al. Sustained reductions in invasive pneumococcal disease in the era of conjugate vaccine. J Infect Dis 2010;201:32-41.