Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Какво и как промени съдбата на пациентите с мултиплен миелом през XXI век?

виж като PDF
Текст A
доц. д-р Веселина Ст. Горанова-Маринова, дм
Секция „Хематология“, I-ва Kатедра „Вътрешни болес­ти“, МУ-Пловдив, Клиника по Клинична хематология, УМБАЛ “Св. Георги“, Пловдив


Въведение

Мултипленият миелом (MM) е малигнено заболяване на плазматичните клетки с нисък пролиферативен потенциал, акумулация в костния мозък и секреция на структурно хомогенни имуноглобулини или фрагменти от тях. Ангажира предимно костната и бъбречни системи и протича с разнообразен клиничен спектър от асимптоматични до агресивни форми. Понастоящем ММ се превърна в една от редките малигнени хемопатии, при които бе постигната категорична полза от съвременното лечение – повече от двойно увеличена медиана на преживяемост! Ако през 1993 г. медианата на преживяемост на пациентите с ММ беше приблизително две–три години, като само единични пациенти преживяваха 5 год., то днес се приема, че един пациент с ММ със стандартен риск ще живее над осем години[1-3] (Фиг. 1).

Удължаването на общата преживяемост на пациентите с ММ се дължи основно на три групи фактори:

  • Въвеждането на високодозовата терапия и автоложната трансплантация на хемопоетични стволови клетки като стандартен терапевтичен метод за всички подходящи пациенти.
  • Въвеждането в клиничната практика на протеазомните инхибитори и имуномодулаторите.
  • Съвременните терапевтични режими за овладяване на релапс и рефрактерност, които са насочени към удължаване на продължителността на ремисията при добро качество на живот.

Трансплантация на хемопоетични стволови клетки при пациенти с мултиплен миелом
Диагнозата „Мултиплен миелом“ е най-честата индикация за автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки[4]. Тя е метод за консолидация след индукционно лечение, което води до по-добър терапевтичен отговор и по-продължителна ремисия.

Селекция на пациентите за авто-ТХСК
Спазват се общоприетите правила – възраст 65-70 год. като някои центрове осъществяват ТХСК и при по-висока възраст в зависимост от опита на трансплантационния екип, общото състояние на пациента, съпътстващите заболявания и когнитивните му функции[5-7]. Най-добри резултати от ТХСК се постигат при пациенти, трансплантирани в първа ремисия.

Най-слаба успеваемост се установява при първично рефрактерна болест и прогресия на болестта, но това не е противопоказание за ТХСК per se и не следва да забавя трансплантацията. При пациентите в група с висок и ултрависок риск постигането на терапевтичен отговор дори след авто-ТХСК е с по-ниска честота и с по-кратка продължителност в сравнение с пациентите със стандартен риск, като те остават терапевтично предизвикателство. Препоръчва се тандем-трансплантация, последвана от консолидация и поддържащо лечение[8]. Все по-често се препоръчва добавяне на Daratumumab и втора генерация протеазомни инхибитори в индукционните режими за тези болни.

Индукционно лечение при пациенти с мултиплен миелом, подходящи за авто-ТХСК – вторият стълб на удължената преживяемост
Триплетите VTD и VRD водят до пълен отговор предтрансплантационно при 20-35%, след трансплантация – 45-55%; с очаквана дългосрочна преживяемост >10 год.[9,10]. Триплетите VCD и PAD са най-широко използваните комбинирани режими в Европа. Техните резултати са съпоставими с комбинациите на Bortezomib с имуномодулатори, които се прилагат по-често в САЩ. Стандартното индукционно лечение се състои от 4-6 цикъла, в които се съдържа Bortezomib. Има много данни, че с приложение >4 цикъла (6-8 пре-/пострансплантационно) се достига по-висока честота и по-дълбок терапевтичен отговор. В процес на интензивно проучване е добавянето на четвърти медикамент – моноклонално антитяло или приложение на Carfilzomib вместо Bortezomib. Голям мета-анализ на 153 проучвания, обхващащи 22 700 пациенти, заключава, че високодозовата терапия, последвана от авто-ТХСК след индукция с нови агенти подобрява качеството (дълбочината) и честотата на терапевтичния отговор, удължава преживяемостта без прогресия и удължава общата преживяемост в срока на проследяване, като се прогнозира безпрецедентна обща преживяемост[11]. Мобилизацията е ключов фактор за успешната колекция и успешна последваща трансплантация.

фигура 1:
Динамика на средната преживяемост на пациентите с ММ за периода 1985-2014 г.

Международните и национални препоръки изискват събирането на достатъчно количество стволови клетки за две трансплантации при всички, отговарящи на условията пациенти. Златен стандарт за високодозова терапия (кондициониращ режим) е „Melphalan 200 mg/m2“, която бива последвана от инфузията на предварително събраните и криоконсервирани стволови клетки. Стандартно трансплантацията е еднократна процедура, но утвърдена опция е и т.нар. „тандем ТХСК“. Приема се, че най-голяма полза от тандем-трансплантация имат пациентите с високорискова цитогенетика, R-ISS-3 и тези, които не постигат поне много добър терапевтичен отговор след индукционно лечение. Ролята на алогенната ТХСК за лечение на ММ остава противоречива. Няма ясни препоръки за алогенна ТХСК. Таргетна група са младите болни с високорисков профил и „ултра високорисков“ профил.

Миелоблативните режими са куративни за малка група пациенти, но са свързани с неприемливо висока перитрансплантационна смъртност[12]. Режимите с намалена ин­тен­зивност (основно структурирани на ниска доза TBI) разчитат на ефекта на присадката срещу миеломната туморна маса (GvM) и са свързани със значимо по-ниска трансплантационна смъртност, но с по-висока честота на рецидиви. Комбиниране на HD-MEL + авто-ТСКТ, последвано от режим с намалена интензивност с алографт е най-често прилаганият подход[13]. Ефектът от комбинацията „нови“ агенти + GvM все още се проучва. Въпреки несигурния успех, алогенна­тата трансплантация се провежда все по-често в Европа и с все по-добри резултати. За катего­рични заключения са нужни добре струк­турирани проспективни клинични про­учвания.

Третият основен стълб на удължената преживяемост представляват терапевтичните режими за лечение на пациенти с ММ с релапс и/или рефрактерност. Понастоящем най-широкото терапевтично портфолио в клиничната хематология е на разположение за лечение на пациенти с мултиплен миелом с релапс и/или рефрактерност (ММРР). За последните двадесет години от регулаторните агенции на САЩ (Food and Drug Administration) и Европейския съюз (European Medicinal Agency) са одобрени над двадесет нови лекарства[4].

фигура 2:
Мултипленият миелом е най-чес­тата индикация за автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки – данни от Европейския тра­нс­­п­лантационен регистър

Лечение на пациентите с ММРР в България
Според международните и национални препоръки и ръководства за лечение на ММ (последна версия 2019 г.), съвременните терапевтични режими втора и по-висока линия се структурират на базата на:

  • Протеазомните инхибитори Bortezomib и Carfilzomib и
  • Имуномодулаторите Thalidomide, Lenalidomide и Pomalidomide в комбинация помежду си или с
  • Алкилиращи агенти (Cyclophosphamide, Melphalan);
  • Кортикостероиди (Dexаme­tha­­zo­ne, Methyl­pred­niso­lone, Pred­nisolone), с възможност за добавяне на
  • Моноклонални антитела (Daratumumab, Elotuzumab)[15,16].

Възможностите за овладяване на релапс при болни с ММ нарастват и в нашата страна и са съпоставими с тези в европейските страни. От 2018 г. НЗОК реимбурсира лечение с Carfilzomb (Kyprolis) + Dexa­methason на пациенти с ММРР, от 2019 г. – моноклоналното антитяло Dara­t­umumab (Darzalex) и оралния проте­азомен инхибитор от второ поколение Ixazomib (Ninlaro), а от 2020 г. – имуномодулаторите втора и трета генерация Lenalidomide (вкл. генерични) и Pomalidomide. Та­ка терапевтичният арсенал за бъл­га­рските пациенти се разшири значително и се доближи до този в Северна Америка и Европа. Големите рандомизирани клинични проучвания еднозначно доказват, че при пациенти с мултиплен миелом с релапс/рефрактерност тройните комбинации са по-ефективни от двойните комбинации и трябва да съдържат имуномодулатор или протеазомен инхибитор, за предпочитане в комбинация с моноклонално антитяло. Най-високите нива на пълен отговор се постигат с карфилзомиб или базирани на PI режими с три лекарства, но режимите, които включват елотузумаб и даратумумаб, показват най-добри резултати по отношение на общата преживяемост[17-23].

Заключение
Въпреки наличието на много терапевтични възможности ММ остава нелечимо малигнено хематологично заболяване. Успехите на автоложната трансплантация, индукционното лечение с нови агенти, съвременните възможности за овладяване на релапс и рефрактерност доведоха до повече от двукратно по-дълга преживяемост на болните. Последната крачка (излекуването) вероятно е въпрос на недалечно бъдеще. Тя би могла да бъде резултат само на съвместните усилия на лекари, учени, академичната общност, подкрепени от здравните власти, регулаторните агенции и фармацевтичния бизнес. n

книгопис:
1. Harousseau JL, Attal M. How I treat first relapse of myeloma. Blood. 2017;130(8):963-973.
2. Laubach J, Garderet L, Mahindra A, et al. Management of relapsed multiple myeloma: recommendations of the International Myeloma Working Group. Leukemia. 2016;30(5): 1005-1017.
3. Sonneveld P, Broijl A. Treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Haematologica. 2016;101(4):396-406.
4. JR. Passweg, H. Baldomero et al, EBMT Activity Survey 2017. Bone Marrow Transplantation. Feb 2019 e-pub.
5. Moreau, P., Avet-Loiseau, H., Harousseau, J. L. & Attal, M. Current trends in autologous stem-cell transplantation for myeloma in the era of novel therapies. J. Clin. Oncol. 2011; 29, 1898–1906.
6. Facon, T. et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-06): a randomised trial. Lancet 2007; 370: 1209–1218.
7. Badros, A. et al. Autologous stem cell transplantation in elderly multiple myeloma patients over the age of 70 years. Br. J. Haematol.2011; 114: 600–607.
8. Mohty M, Richardson PG, McCarthy PL, Attal M. Consolidation and maintenance therapy for multiple myeloma after autologous transplantation: where do we stand? Bone Marrow Transplant. 2015;50:1024–9.
9. Cavo, M. et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase 3 study. Lancet 2010; 376, 2075–2085.
10. Attal, M. et al. Lenalidomide, Bortezomib, and Dexamethasone with transplantation for myeloma. N. Engl. J. Med. 2017; 376: 1311–1320.
11. Dhakal B, Szabo A, Chhabra S, et al. Autologous Transplantation for Newly Diagnosed Multiple Myeloma in the Era of Novel Agent Induction: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4(3):343-350.
12. Society of Blood and Marrow Transplantation, European Society of Blood and Marrow Transplantation, Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network, and International Myeloma Working Group Consensus Conference on Salvage Hematopoietic Cell Transplantation in Patients with Relapsed Multiple Myeloma. Biol. Blood. Marrow Transplant.2015; 21, 2039–2051.
13. Bjorkstrand B, Iacobelli S, Hegenbart U, et al. Tandem autologous/reduced-intensity conditioning allogeneic stem-cell transplantation versus autologous transplantation in myeloma: long-term follow-up. J Clin Oncol. 2011;29:3016–22.
14. Fonseca R, Hinkel J. Value and Cost of Myeloma Therapy American Society of Clinical Oncology Educational Book 2018 :38, 647-666.
15. Rajkumar SV, Harousseau JL. Next-generation multiple myeloma treatment: a pharmacoeconomic perspective. Blood. 2016; 128(24):2757-2764.
16. Горанова-Маринова В. Ръководство за диагностика и лечение на хематологични заболявания под редкацията на Генова М, Грудева-Попова Ж, Герчева – Кючукова Л, Калева В, Балаценко Г, Горанов С, Райнов Ю. Глава „Болести на плазмоцитната редица“ стр 421-445. Изд. „Арттрейсър“, Варна 2018 г.
17. Mohty M, Terpos E, Mateos MV, et al. Myeloma Treatment in Real-world Clinical Practice: Results of a Prospective, Multinational, Noninterventional Study. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018;18(10):e401-e419.
18. Stewart AK, Rajkumar SV, Dimopoulos MA, et al; ASPIRE Investigators. Carfilzomib, lenalidomide, and dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;372(2):142-152.
19. Dimopoulos MA, Moreau P, Palumbo A, et al. Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomized, phase 3, openlabel multicentre study. Lancet Oncol. 2016; 17(1):27-38.
20. Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al; TOURMALINE-MM1 Study Group. Oral ixazomib, lenalidomide, dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;374(17):1621-1634.
21. Lonial S, Dimopoulos M, Palumbo A, et al;ELOQUENT-2 Investigators. Elotuzumab therapy for relapsed of refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373(7):621-631.
22. San-Miguel JF, Hungria VT, Yoon SS, et al. Overall survival of patients with relapsed multiple myeloma treated with panobinostat or placebo plus bortezomib and dexamethasone (the PANORAMA 1 trial): a randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Haematol. 2016; 3(11):e506-e515.
23. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, et al; POLLUX Investigators. Daratumumab, lenalidomide and dexamethasone for multiple myeloma. N Engl J Med. 2016;375(14):1319-1331.