Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Лечение на пациенти с наследствен ангиоедем. Лечение с медикаменти на XXI век

виж като PDF
Текст A
Мария Стаевска1, Христина Лебанова2, Николай Хубанов3, Атанас Темелков4, Анна Валериева1
1Катедра по алергология, МУ-София, Клиника по алергология, УМБАЛ “Александровска”, София 
2Факултет Фармация, МУ-Плевен
3Спешно приемно отделение, УМБАЛ “Александровска”, МУ-София 
4Катедра и клиника по анестезиология и интензивно лечение, МУ-София УМБАЛ “Александровска”, МУ-София



Епидемиологични данни
Честотата на НАЕ е 1:50 000, което означава около 140 потенциални пациенти за нашата страна. Първият болен в България е диагностициран през 1972 г. Оттогава, в продължение на 47 години, в Клиниката по клинична алергология на Александровска болница се създава регистър, в който са записани всичките описани 39 фамилии и включените в тях 119 болни. В годините, характеризиращи се с липса на лечение част от пациентите емигрират в страни, които осигуряват достъп до лечение.

В България се забелязват същите трудности по оценка епидемиологията на НАЕ у нас, както и при редица чуждестранни автори[2]. Освен трудностите и забавянето при поставяне на диагноза, трябва да се отбележи и значението на миграцията на случаи през периода 2000-2013 г., когато в България не са налични никакви терапевтични възможности за лечение на НАЕ. Известни са случаи на български пациенти, които в момента живеят и се лекуват в други европейски страни (Италия, Австрия, Германия, Испания, Португалия). В тези случаи семействата са потърсили по-добри условия за живот и лечение на болестта, имайки предвид историческата липса на модерни терапевтични възможности в България.

Валериева[2] съобщава обаче и за обратна тенденция през последните години. Някои пациенти се завръщат в България, разбирайки че вече и тук са налични съвременни медикаменти за лечение на НАЕ. Такъв е случаят на двама членове на едно от големите семейства с HAE, които са прекарали около 10 години в Испания и през последните 2 години живеят отново в България[2].

Разпределението на пациентите с НАЕ тип 1 и тип 2, проследявани за периода 2013-2018 г., съответства на литературните данни от други страни (Фиг. 1). От фигурата се вижда, че в страната има 68 случаи с тип 1 (85% от всички проследявани случаи с НАЕ) и 12 с тип 2 (15% от всички проследявани случаи с НАЕ). Средната възраст на пациентите с НАЕ е 43 години (най-младият пациент е на 8 год., а най-възрастният на 84 год.). При сравнение на възрастовото разпределение при НАЕ и при обща българска популация прави впечатление, че извадката с НАЕ демонстрира по-ниското застъпване сред възрастовите групи 0-14 год. и >65 год. Това може да се обясни с по-ниската преживяемост при пациентите с HAE, незадоволителната диагностика на НАЕ в детската възраст и нежелание за продължение на рода при пациентите с HAE, водещо до по-ниска раждаемост в семействата на пациенти с НАЕ. Процентното разпределение по пол при HAE е 54% жени и 46% мъже, което е очаквано предвид автозомно-доминантния тип на унаследяване[2].

Съществуват три подтипа на НАЕ:

  • HAE Тип 1: Характеризира се с ниски нива на С1-INH протеин, този тип засяга приблизително 85% от пациентите с HAE с дефицит на C1-INH.
  • HAE Тип 2: Пациентите имат нормални или повишени нива на С1-INH, но протеинът е дисфункционален, което води до ниска активност. Този тип засяга приблизително 15% от пациентите с HAE с дефицит на С1-INH[3].
  • HAE с нормални нива на C1-INH: В последните години се откриха мутации в различни гени главно свързани със системата на коагулация[3] – на коагулационния фактор XII (FXII)[4], плазминоген[5], ангиопоетин-1[6], кининоген 1[7] и миоферлин[8]. Въпреки този напредък в много семейства с клинична изява на НАЕ и нормален C1-INH не може да се установи генетична мутация и този вариант понастоящем се определя като unknown-HAE. Счита се, че брадикинин е основният медиатор, водещ до появата на оток при HAE с нормален С1-NH, тъй като антихистамините и кортикостероидите не променят хода на това подуване, което предполага, че дегранулацията на мастоцити с излив на хистамин не са основни патогенетични механизми. В допълнение, лекарствата с доказана ефикасност при HAE с С1-INН дефицит изглеждат ефективни при някои от пациентите с HAE с нормалeн C1-INH[9].

Фигура 1
Разпределение на пациентите по видове НАЕ, период 2013-2018 г.

Диагноза
Поставянето на диагноза НАЕ е трудно и пациентите често за дълго остават без диагноза или са неправилно диагностицирани[10]. Изчислено е, че по-малко от 40% от пациентите с HAE в Европа имат официална диагноза[11]. Поставянето на диагнозата допълнително се усложнява от трудността за разграничаване на HAE от други форми на ангиоедем, а средното и медианното време за коригиране на диагнозата е съответно от 8.5 до 12.8 години[12]. Абдоминалните пристъпи при недиагностицирани пациенти също могат да бъдат объркани за остро хирургично състояние, което може да доведе до ненужна операция. Ранната диагностика на HAE не е лесно постижима поради променливата природа на симптомите и местата на пристъп, но е потенциално животоспасяваща. В немско проучване на семействата на 728 пациенти с HAE 70 смъртни случая са настъпили поради фатален ларингеален оток. От тях 63 настъпват при пациенти, на които така и не е поставена диагноза приживе[13]. Значението на ранната диагностика допълнително се подсилва от констатациите, демонстриращи, че пациентите, които получават първите си симптоми на ≤5-годишна възраст, имат значително повече пристъпи годишно, отколкото пациентите, които получават първите си симптоми на ≥15 години (31.4±22.3 срещу 17.8±21.1; р<0.001)[14]. Точната диагноза зависи от оценката на признаците и симптомите на пациента, от фамилната им история и от лабораторните тестове. Различни национални и международни ръководства предоставят алгоритми за диагностика, които до голяма степен са съгласувани и представени на Фиг. 2.

Фигура 2:
Диагностичен алгоритъм за наследствени и придобити форми на ангиоедем

Предвид предизвикателствата, свързани с диагностицирането на HAE въз основа само на признаци и симптоми и на фамилна анамнеза, диагнозата може да бъде потвърдена само чрез лабораторни изследвания. Лабораторните тестове и параметри за всяка от формите на HAE са обобщени в Табл. 1. След като пациентът бъде диагностициран с HAE, трябва да се въведе план за лечение. Препоръчва се също така всички членове на семейството да бъдат изследвани за HAE[15], тъй като в повечето случаи заболяването е наследствено, а потомството има 50% шанс да наследи състоянието от засегнат родител. Значението на такова изследване се подчертава от проучване при 31 пациенти с HAE и 46 от техните кръвни роднини по първа линия, което установява, че 30% от тези роднини дават положителен резултат на тестовете, доказващи HAE[15]. По този начин по-високата информираност за методите за диагностициране на HAE и увеличаване на тестването на цели семейства може да помогне пациентите да бъдат идентифицирани по-рано. По този начин пациентите с диагноза могат да избегнат инвазивни, скъпи и ненужни тестове и е възможно да се въведе план за управление на заболяването, който да облекчи тежестта на HAE, която е съществена и не се ограничава само до поява на оток по време на пристъп (Табл. 1).

Тежест на заболяването
Тежестта на HAE върху пациентите е значителна. Възможно е да им се наложи да бъдат подложени на излишни тестове и операции преди да бъдат диагностицирани, да изпитат продромални симптоми преди пристъпи, да страдат от болка и неработоспособност по време на пристъпи (с риск за смърт при ларингеални пристъпи), да имат понижено качеството на живот (QoL) и ограничаване на перспективите за заетост/образование през и между пристъпите, както и да усещат безпокойство при мисълта за началото на следващия непредвидим пристъп[16,17]. Най-сериозните клинични прояви на HAE са пристъпите, ангажиращи горните дихателни пътища и корема[18]. Възможно е пристъпите на горните дихателни пътища да доведат до задушаване и смърт[19]. Абдоминалните пристъпи се свързват с драматична болка, гадене, повръщане и рецидивиращо образуване на асцит.

Мнозинството от пристъпите са периферни, ангажиращи крайниците, гениталиите. Макар по-голямата част от пациентите с тежки периферни пристъпи да имат умерена до тежка неработоспособност и болка в засегнатото място, тези пристъпи често се пренебрегват и не се лекуват поради неоцененото им клинично въздействие. В допълнение към болката, дисфункцията и риска от задушаване, острите пристъпи могат да повлияят на способността на пациента да извършва ежедневни дейности[20]. Освен това поради непредвидимия характер на пристъпите, пациентите изпитват тревожност и живеят в страх от последващ пристъп. Много от тях отказват да пътуват в резултат на този страх, което води до пропуснати възможности както за работа, така и за социални дейности[21]. Следователно, HAE е свързано със значителна тежест за пациентите, които оказват неблагоприятно въздействие върху качеството на работата и производителността, което води до пропуснати възможности за кариера и образование[21]. В проучване на 63 пациенти с HAE, проведено в САЩ, основните страхове, съобщени от пациентите, включват внезапно затваряне на дихателните пътища, непоносима болка и предаване на HAE на техните деца (Фиг. 3)[22]. Заболяването може да окаже значително влияние върху избора на живот на пациентите. Пациентите, които изпитват страх да предадат HAE на своите деца, могат да изберат да не бъдат родители, което би могло да повлияе на връзката им с партньора им. Освен това поради заболяването на пациентите може да им се наложи да се откажат от работата си или да я сменят. Установено е, че негативното въздействие на HAE върху качеството на живот е значително овладяно от наличието на лечение в домашни условия.

Отрицателното въздействие на честотата на пристъпите върху качеството на живот е демонстрирано и от френско проучване, включващо 193 пациенти с HAE, при които качеството на живот е оценено с помощта на въпросника SF-36. В сравнение с френските популационни норми, оценките за качество на живот са значително по-ниски при пациенти с HAE (p<0.0001). Сред пациентите с HAE, качеството на живот е значително по-лошо при пациенти с над пет пристъпи годишно в сравнение с асимптоматичните пациенти (Фиг. 4)[23].
Следователно, пациентите с HAE имат значително нарушение на качеството на живот в сравнение с общата популация. Ефективното лечение на HAE би облекчило тази тежест[24], а лечението, което може да се прилага самостоятелно от пациента, демонстрира, понижаване на тежестта на HAE и подобряване в качеството на живот, в сравнение с терапиите, прилагани до момента[25].

Съвременно лечение на НАЕ
Към януари 2021 г. четири лекарствени продукта с индикация НАЕ се реимбурсират от НЗОК: рекомбинантен C1-INH концентрат – conestat alfa (Ruconest); C1-INH концентрат от човешка донорска плазма – C1-INH (Berinert); антагонист на В2 рецептора за брадикинин – icatibant (Firazyr) и lanadelumab (Takhzyro) – моноклонално антитяло, което блокира образуването на брадикинин чрез подтискане на каликреина. И четирите препарата са пример за високите достижения на съвременната наука, която е в полза на спасяването на живота и подобрение на качеството му за пациентите с НАЕ.

Фигура 3
Основни страхове, съобщени от пациентите с HAE

Фигура 4
Средна оценка на качеството на живот (SF-36) на пациенти с HAE според броя пристъпите през предходната година. Съкращения: HAE – наследствен ангиоедем.
Източник: Bouillet et al, 2013

Рекомбинантният С1-INH, Ruconest е лекарство, използвано за лечение на пристъпи на НАЕ при възрастни и деца. Прилага се чрез бавно интравенозно инжектиране, което продължава около 4-5 минути. Дозата зависи от телесното тегло на пациента. Препоръчителната дозировка е 50 единици на килограм телесно тегло до общо 4200 единици за пациенти над 84 kg. Една апликация обикновено е достатъчна за лечение на един пристъп, но може да бъде приложена допълнителен флакон, в случай че състоянието на пациента не се подобри в достатъчна степен след първата апликация. На пациентите не трябва да се прилагат повече от две апликации в рамките на 24 часа. Рекобминантният С1-INH, conestat alfa действа по същия начин като естествения човешки протеин. Когато се прилага по време на пристъп на ангиоедем, конестат алфа нормализира прекалено високата активност на плазмените протеази и по този начин помага за подобряване на симптомите на пациента. През 2020 г. ЕМА одобри употребата на препарата и за деца над 2 години.

Добитият от човешка плазма С1-INH – Berinert, се използва за лечение и предоперативна превенция срещу остри епизоди на НАЕ при възрастни и деца. Berinert е получен от човешка плазма, като активната съставка е човешкият протеин С1-INH. Berinert представлява прах и разтворител. Приготвеният разтвор отново се прилага бавно интравенозно. Лечението трябва да се започне и да се наблюдава от лекар с опит в лечението на НАЕ. Препоръчителната дозировка е 20 единици на килограм телесно тегло.
Firazyr е лекарство, което се използва за лечение на остри симптоми на пристъпи на НАЕ при възрастни, юноши и деца на възраст над 2 години. Firazyr съдържа активното вещество icatibant за подкожно приложение. Препоръчителната доза Firazyr за възрастни е една инжекция от 3 ml (30 mg). Ако симптомите продължават или се възвърнат, след 6 часа може да се постави втора инжекция. При необходимост може да се постави трета доза след още 6 часа. За период от 24 часа трябва да се поставят не повече от три инжекции. Дозата за юноши и деца е в зависимост от телесното им тегло.

Нито един от трите медикаменти обаче не е официално посочен за дългосрочно профилактично лечение на НАЕ пристъпи. Ruconest и Firazyr са посочени за спешно лечение на остри пристъпи (при необходимост), Berinert e посочен за спешно лечение на остри пристъпи (при необходимост) и за краткосрочно (предпроцедурно) профилактично лечение (Табл. 2).

Най-авторитетният международен консенсус за диагностика, лечение и проследяване на НАЕ – Препоръките на WAO/EAACI от 2017 г. – насочва за обсъждане възможността за дългосрочна профилактика при НАЕ пациенти, които са изложени на събития, свързани с повишена честота и тежест на пристъпи на заболяването.

На 22 ноември 2018 г. EMA издава разрешение за пазарна употреба на лекарствения продукт Takhzyro, а от 2.01.2021 г. препаратът е реимбурсиран и у нас. Здравната технология се използва за дългосрочна превенция на повтарящи се пристъпи на НАЕ при пациенти на възраст 12 и повече години. При всички пациенти, лекувани с Takhzyro, се наблюдава подобрение по отношение на общия скор и тези по отделни области (функции, умора/настроение, страх/срам и хранене) по въпросника за Качество на живот при ангиоедем (Angioedema Quality of Life Questionnaire, AE-QoL) в сравнение с групата на плацебо. Най-голямо подобрение се наблюдава във функционалния скор.

Намаление от 6 точки се счита за клинично значимо подобрение. Относителният дял на пациентите, които постигат клинично значимо подобрение по отношение на общия скор по AE-QoL, е 81% (съотношение на шансовете спрямо плацебо, 95% CI = 2.2, 23.4). За съпоставка, този показател в плацебо групата е 37%. Това сравнение с плацебо контролите доказва, че при значително редуцирания брой НАЕ атаки се наблюдава осезаемо подобрение в способността на пациентите да работят и извършват всекидневни и професионални дейности[26].

Дългосрочната профилактична терапия се препоръчва при пациенти с чести или тежки НАЕ пристъпи, както и при пациенти със значително влошено качество на живот.

За такива се считат:

  • Пациенти с 12 или повече умерени до тежки пристъпи на година.
  • Пациенти, засегнати от НАЕ пристъпи общо над 24 дни годишно.
  • Пациенти с повече от 1 тежък пристъп на месец.
  • Пациенти с по-редки пристъпи, но с анамнеза за ларингеални атаки.

Заключение
От 2013 г. в България са регистрирани и реимбурсирани основните терапия за лечение при нужда на НАЕ за домашно лечение. Полагат се усилия за обучение на пациентите за самоприложение на тези терапии, което повишава тяхната автономност. От началото на 2021 г. е реимбурсиран и първият препарат за дългосрочна профилактика на тази болест. Въвеждането в клиничната практика на медикаменти за дългосрочна профилактика ще постави на ново ниво грижата за тези пациенти и ще повиши и приближи до нормата качеството на техния живот. n

книгопис:
1. Bork K, Siedlecki K, Bosch S, Schopf RE, Kreuz W. Asphyxiation by laryngeal edema in patients with hereditary angioedema. Mayo Clin Proc. 2000 Apr;75(4):349-54.
2. Валериева А. Ангиоедем и уртикария: класификация, имунологична и генетична характеристика. Автореферат на дисертационен труд за придобиване на ОНС„Доктор“. МУ – София, 2018.
3. Cicardi M, Aberer W, Banerji A et al. Classification, diagnosis, and approach to treatment for angioedema: consensus report from the Hereditary Angioedema International Working Group. Allergy, 69(5), 602-616 (2014).
4. Bork K, Wulff K, Hardt J, Witzke G, Staubach P. Hereditary angioedema caused by missense mutations in the factor XII gene: clinical features, trigger factors, and therapy. J Allergy Clin Immunol, 124(1), 129-134 (2009).
5. Bork K, Wulff K, Steinmuller-Magin L et al. Hereditary angioedema with a mutation in the plasminogen gene. Allergy, (2017).
6. Bafunno V, Firinu D, D'Apolito M et al. Mutation of the angiopoietin-1 gene (ANGPT1) associates with a new type of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol, 141(3), 1009-1017 (2018).
7. Bork K, Wulff K, Rossmann H et al. Hereditary angioedema cosegregating with a novel kininogen 1 gene mutation changing the N-terminal cleavage site of bradykinin. Allergy, (2019).
8. Ariano A, D'Apolito M, Bova M et al. A myoferlin gain-of-function variant associates with a new type of hereditary angioedema. Allergy, (2020).
9. Zuraw BL, Bork K, Binkley KE, Banerji A, Christiansen SC, Castaldo A, et al. Hereditary angioedema with normal C1 inhibitor function: consensus of an international expert panel. Allergy Asthma Proc. Nov-Dec;, 2012 r., Том 33 Suppl 1:, S145-56
10. Lumry WR. Overview of epidemiology, pathophysiology, and disease progression in hereditary angioedema. Am J Manag Care. Jun;, 2013 r., Том 19(7 Suppl):, s103-10.
11. HAEi International Patient Organization for C1-Inhibitor Deficiencies. State of management of HAE in Europe 2011. [Онлайн] [Цитирано: 25 June 2017 r.] http://haei.org/state-of-management-of-hae-in-europe-2011/.
12. Zanichelli A, Magerl M, Longhurst H, Fabien V, Maurer M. Hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency: delay in diagnosis in Europe. Allergy Asthma Clin Immunol. 9, 2013; r., Том (1):, 29.
13. Lang DM, Aberer W, Bernstein JA, Chng HH, Grumach AS, Hide M, et al. International consensus on hereditary and acquired angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. Dec;, 2012 r., Том 109(6):, 395-402.
14. Bork K, Meng G, Staubach P, Hardt J. Hereditary angioedema: new findings concerning symptoms, affected organs, and course. Am J Med. Mar;, 2006 r., Том 119(3):, 267-74
15. Lunn ML, Santos CB, Craig TJ. Is there a need for clinical guidelines in the United States for the diagnosis of hereditary angioedema and the screening of family members of affected patients? Ann Allergy Asthma Immunol. Mar;, 2010 r., Том 104(3):, 211-4.
16. Lumry WR, Castaldo AJ, Vernon MK, Blaustein MB, Wilson DA, Horn PT. The humanistic burden of hereditary angioedema: Impact on health-related quality of life, productivity, and depression. Allergy Asthma Proc. 2010 Sep-Oct;31(5):407-14.
17. Caballero T, Aygoren-Pursun E, Bygum A, Beusterien K, Hautamaki E, Sisic Z, et al. The humanistic burden of hereditary angioedema: results from the Burden of Illness Study in Europe. Allergy Asthma Proc. 2014 Jan-Feb;35(1):47-53.
18. Kusuma A, Relan A, Knulst AC, Moldovan D, Zuraw B, Cicardi M, et al. Clinical impact of peripheral attacks in hereditary angioedema patients. Am J Med. 2012 Sep;125(9):937 e17-24.
19. Zuraw BL. Hereditary angiodema: a current state-of-the-art review, IV: short- and long-term treatment of hereditary angioedema: out with the old and in with the new? Ann Allergy Asthma Immunol. 2008 Jan;100(1 Suppl 2):S13-8.
20. Banerji A. The burden of illness in patients with hereditary angioedema. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Nov;111(5):329-36.
21. Lumry WR, Castaldo AJ, Vernon MK, Blaustein MB, Wilson DA, Horn PT. The humanistic burden of hereditary angioedema: Impact on health-related quality of life, productivity, and depression. Allergy Asthma Proc. 2010 Sep-Oct;31(5):407-14
22. Huang SW. Results of an on-line survey of patients with hereditary angioedema. Allergy Asthma Proc. 2004 Mar-Apr;25(2):127-31.
23. Bouillet L, Launay D, Fain O, Boccon-Gibod I, Laurent J, Martin L, et al. Hereditary angioedema with C1 inhibitor deficiency: clinical presentation and quality of life of 193 French patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 Oct;111(4):290-4.
24. Christiansen SC, Bygum A, Banerji A, Busse P, Li H, Lumry W, et al. Before and after, the impact of available on-demand treatment for HAE. Allergy Asthma Proc. 2015 Mar-Apr;36(2):145-50.
25. Cottrell S, Tilden D, Jayaram N, Sinani R, Barnes D. PND39 Hereditary Angioedema Health State Utility Valuation Study from the Perspective of A Representative Sample of the Australian General Public. Value in Health. 2011 11//;14(7):A324
26. Riedl MA, Bernstein JA, Craig T, et al. An open-label study to evaluate the long-term safety and efficacy of lanadelumab for prevention of attacks in hereditary angioedema: design of the HELP study extension. Clin Transl Allergy. 2017 Oct 6;7:36. doi: 10.1186/s13601-017-0172-9. eCollection 2017.