Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Лечение с биологични средства и JAK-инхибитори

виж като PDF
Текст A
д-р Валентина Решкова, дм, доктор на науките
Клиника по ревматология, УМБАЛ „Св. Ив. Рилски”, София


Биологичните средства пред­ставляват белтъчни молекули или части от тях, които се получават по определени биотехнологии и имат точно определена имунологична активност. Разделят се на следните класове спо­­ред патофизиологичния механизъм на действие:

Моноклонални антитела (Mab)
Насочени са срещу определени цито­кини, които са възлови във възпалителната каскада – IL-1; IL-6; TNFα; IL-17; IL-12/23.

Рецепторни антагонисти (CEPT)
Насочени са срещу разтворими и фик­сирани рецептори за цитокини или кле­тъчни сигнализатори – TNFα; TACI-; BAFF-; APRIL-; BLyS.

Клъстерни блокери (anti-CD20; anti-CD22)
Те са моноклонални антитела срещу т.нар. cluster of differentiation.

  • Според съдържанието на чужд бел­тък в молекулата си се класифицират на:
  • Химерични – до 30% чужд белтък – Ximab (Infliximab).
  • Хуманизирани – до 10% чужд бел­тък – Mumab (Adalimumab).
  • Напълно човешки – 100% човешки Zumab (Tocilizumab, Certolizumab).
  • Рецепторни антагонисти – CEPT (Etanercept).
  • Биосимилари.

Humira (adalimumab). Humira е човешко моноклонално антитяло, произведено чрез рекомбинантна ДНК технология. Humira се свързва специфично с TNFα и неутрализира неговата био­логична функция. Показан е за лечение на активен ревматоиден арт­рит, псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит при възрастни, когато ефектът от предходна бо­л­е­с­томодифицираща терапия е не­до­­статъчен. Доказано е, че нама­лява степента на прогресия на периферното ставно увреждане, измерено с рентгеново изследване на паци­енти с полиартикуларно засягане и подобрява физическите функции. Спо­ред проучванията лечението с Humira намалява прогресията на пе­риферното ставно увреждане в сравнение с плацебо. Отбелязва се ста­­тистическо подобрение на физическите функции, оценено с HAQ и SF-36. Подобрението на физическите функции с Humira продължава и в откритото проучване до седмица 96.

Enbrel (etanercept) e разтворим рецептор за TNFα. Този медикамент се свързва компетитивно с TNFα и блокира неговото взаимодействие с рецепторите по клетъчната повър­х­ност. По този начин се разрушава проинфламаторната каскада. В хода на лечението Enbrel е значимо по-добър по отношение на всички мер­­ки за активност на болестта, а отговорите са сходни със и без при­ложение на метотрексат. Лечението с Enbrel подобрява физическата функция и рентгенографската прогресия на болните с ревматоиден и псориатичен артрит, анкилозиращ спондилит.

Infliximab (Remicade, Remsima, Inflectra) e моноклонално антитяло срещу TNF-α. Той е специфично иму­носупресивно лекарство, което избирателно потиска автоимун­ните реакции, дължащи се на спе­ци­фичното свързване с един от имунните цитокини – TNF-α. Infli­ximab е изкуствено синтезирано ан­титяло. Представлява химерично мо­но­кло­нал­но антитяло от IgG1κ субклас, което специфично свързва и неутрализира TNF-α по клетъчните мембрани и в кръвния ток. Лечението с аnti-TNF-α потиска и други провъзпалителни цитокини като IL-1, IL-6, IL-8, GMCSF. Първоначалните антитела са изолирани в мишки, но при хора миши протеини индуцират имунен отговор, следователно за използване при хора общите домени в гените на миши антитела са заместени от сходни човешки до­мени. Тъй като генетичният код на произведените антитела е комбинация от мишка и човешка ДНК, те се наричат "химерно моноклонално антитяло". Infliximab е разработен през 1993 г. в Нюйоркския университет по медицина. При пациенти с псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит се дозира 5 mg/kg телесна маса, а при пациенти с ревматоиден артрит дозата е 3 mg/kg телесна маса по схема за ве­нозно приложение. Честотата и про­­дължителността на употребата се определят индивидуално в зависимост от показанията и режима на терапия.

Simponi (golimumab). Представлява човешко моноклонално антитяло от клас IgG1κ срещу TNFα, което се прилага подкожно веднъж месечно. Молекулата на Simponi притежава комбинация от характеристики, вклю­чващи аминокиселинни после­дова­телности, отговарящи на човешките, висок афинитет и неутрализиращ капацитет за човешки TNFα, конформационна стабилност и висока разтворимост, позволяващи подкожно приложение веднъж на 4 седмици. Simponi, самостоятелно или в комбинация с метотрексат, е показан за лечение на активен и прогресиращ псориатичен артрит, ревматоиден артрит и анкилозиращ спотдилит при възрастни, когато отговорът на предшестващо лечение с модифициращи болестта антиревматични средства не е достатъчен. Има данни, че Simponi намалява скоростта на прогресията на периферното увреждане, оценено рентгенографски при пациенти с полиартикуларни симетрични подтипове на заболяването и подобрява телесните функции. Резултатите от многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване GO-REVEAL показват ефикасността и безопасността на Simponi при пациенти с активен псориатичен артрит. Пациентите, провели 5-годишно лечение, са 279 (69%).

Данните от проучването показват запазване на ефикасността в продължение на 5 години. Ентезит се повлиява при 73.7% от пациентите на петата година, дактилит се повлиява при 85.8% от пациентите, лекувани със Simponi 50 mg подкожно, веднъж месечно. Лечението със Simponi води до значително подобрение на качеството на живот на пациентите и намалява броя на посещенията при медицински специалисти с 89%. Подобрение на основните показатели за активност на заболяването е наблюдавано още на четвърта седмица след първото приложение на Simponi. Лечението води до значимо подобрение на телесните функции, на качеството на живот, свързано със здравословното състояние. В допълнение, дан­ните от клиничните проучвания показват, че Simponi потиска рен­т­генографската прогресия при псо­риатичен артрит, подобрява ане­мията и общото състояние на пациентите, сигнификантно намалява продължителността на трудозагуба.

Cetrolizumab pegol (Cimzia) е един­ственият пегилиран блокер на TNF-α. Той има висок афинитет към човешкия TNF-α, селективно неутрализирайки патофизиологичните ефекти на TNF-α. Този цитокин играе основна роля в медиирането на патологично възпаление, като прекомерното образуване на TNF-α се свързва пряко с широк кръг заболявания. Cimzia в комбинация с MTX е одобрена в Европейския съюз за лечение на умерен до тежък активен ревматоиден артрит, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит при възрастни, при които отговорът към болест-модифициращи антиревматични лекарства (DMARDs) е недостатъчен. Cimzia може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към ме­тотрексат или когато продължителното лечение с метотрексат е неподходящо.

Профилът на безопасност на TNF-α инхибиторите е сходен. Най-често съобщаваната нежелана ле­­кар­ствена реакция в хода на лече­нието с TNF-α инхибитори е ин­­фе­­кция на горните дихателни пъти­ща и реакция на мястото на инжектиране. По време на лечение с TNF-α инхибиторите трябва да се следят всички пациенти за възникващи инфекции, включително сепсис и туберкулоза, за нововъзникнала или влошаваща се застойна сърдечна не­достатъчност. Необходимо е да се следят пациентите за алергични реакции, носителите на хепатит Б вирус и за нововъзникнал хепатит Б. Противопоказания за приложение, които са валидни за всички биологични средства са от тежък инфекциозен процес (включително абсцес, сепсис, туберкулоза, свръхчувствителност към инфликсимаб и други миши протеини).

Stelara (ustekinumab) е първият ан­ти-IL 12/23 терапевтичен агент, ра­з­личен от широкоприцелните анти-TNF терапии. Ustekinumab e моноклонално антитяло срещу общата p40 субединица на IL-12 и IL-23 хетеродимери. Блокира свързването на IL-12 и IL-23 към рецепторите на недиференцираните Т-клетки. Предпазва от диференциация/клонална експанзия на патогенетичните Th1 и Th17 цитокини. Прилага се като подкожна инжекция на седмици 0 и 4, последвано след това от поддържаща терапия на всяка 12-та седмица. Препоръчваната начална доза е 45 mg за пациентите, тежащи 100 kg или по-малко, и 90 mg за пациентите, тежащи повече от 100 kg. Пациентите в групите с ustekinumab имат значително по-голямо подобрение при dactylitis и enthesitis индекси на седмица 24, сравнени с плацебо в проучване PSUMМIT с ustekinumab. Медикаментът значително подобрява активния псориатичен артрит.

Cosentix (Secukinumab) е показан за лечение на активен псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит при пациенти, при които предшестващата терапия с модифициращи болестта антиревматични средства (DMARD) е недостатъчна. Прилага се само­сто­ятелно или в комбинация с метотрексат (MTX). Secukinumab е изцяло човешко IgG1/κ моноклонално антитяло, което селективно се свързва и неутрализира проинфламаторния цитокин интерлевкин-17A (IL-17A). Secukinumab действа като се свързва с IL-17A и инхибира взаимодействието му с IL-17 рецептора, който се експресира върху различни видове клетки, включително кератиноцитите. В резултат на това secukinumab инхибира освобождаването на проинфламаторни цитокини, хемокини и медиатори на тъканна увреда и намалява IL-17A медиирания принос в развитието на автоимунните и възпалителните заболявания. Като директен ефект лечението със secukinumab намалява зачервяването, отокът и десквамацията, които са налице в лезиите при плакатен псориазис. IL-17A играе ключова роля в патогенезата на плакатния псориазис, псориатичен артрит и нивата му са повишени в засегнатата от лезии кожа за разлика от незасегнатата кожа при пациенти с плакатен псориазис и в синовиалната тъкан при пациентите с псориатичен артрит. Серумните нива на общия IL-17A (свободен и свързан със secukinumab IL-17A) първоначално се повишават при пациентите, получаващи secukinumab. Следва бавно понижаване вследствие на намаления клирънс на свързания със secukinumab IL-17A, което показва, че secukinumab се свързва селективно със свободния IL-17A, играещ ключова роля в патогенезата на плакатния псориазис. Установено е, че secukinumab понижава нивата на С-реактивния протеин, който е маркер за наличие на възпаление.

Tofacitinib е мощен, селективен инхибитор на фамилията JAK кинази. При ензимни тестове, тофацитиниб инхибира JAK1, JAK2, JAK3 и в по-малка степен TyK2. Tofacitinib има висока степен на селективност срещу други кинази в човешкия геном. В човешки клетки, Tofacitinib преференциално инхибира сигналите от хетеродимерните цитокинови рецептори, които се свързват с JAK3 и/или JAK1 с функционална селективност спрямо цитокиновите рецептори, които сигнализират посредством двойки JAK2. Инхибирането на JAK1 и JAK3 от tofacitinib отслабва сигналите на интерлевкините (IL-2,-4,-6,-7,-9,-15,-21) и интерферони тип I и тип II, което води до модулиране на имунния и възпалителния отговор. Tofacitinib в комбинация с метотрексат (MTX) е показан за лечение на умерено тежък до тежък активен ревматоиден артрит (РА), активен псориатичен артрит (ПсА) при възрастни пациенти с недостатъчен отговор или с непоносимост към едно или повече модифициращи болестта антиревматични лекарства. Tofacitinib може да се прилага като монотерапия в случай на непоносимост към MTX или когато лечение с MTX не е подходящо.

Baricitinib (Olumiant) е лекарство за лечение на ревматоиден артрит (RA) при възрастни, чието заболяване не е било добре контролирано с антагонисти на туморния некрозис фактор (TNF). Действа като инхибитор на янус киназа (JAK), блокирайки подтиповете JAK1 и JAK2. Лекарството е одобрено за употреба в Европейския съюз и САЩ.
Въвеждането на биологичната терапия и инхибиторите на JAK кинази отбелязва нова ера в лечението на ревматичните болести и променя в положителна посока качеството на живот на болните. n

книгопис:
1. Han, C., Kavanaugh, A., Genovese, M.C. et al. Substained improvement in health related quality of life, work productivity, employability, and reduced healthcare resource utilization of patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis treated with golimumab: 5yr results. EULAR 2013; Abstract THU00513.
2. Kavanaugh, A., van der Hejde, D., McInnes, I. et al. 5 year safety, efficacy, and radiographic data in patient with active psoriatic arthritis treated with golimumab:long term extension results of the randimised, placebo-controlled study Go-REVEAL. EULAR 2013, Abstract SAT0270.
3. Kvien, TK, Scherer, UH, Burmester, GR. Rheumatoid arthritis. EULAR compendium. 2009, BMJ Publishing Group and European League Against Rheumatism. 61-80.
4. Кратка характеристика на продуктите Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab, Cetrolizumab, Ustekinumab, Secuкinumab, Tofacitinib, Baricitinib.