Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Метформин: да или не при лечението на гестационния захарен диабет?

виж като PDF
Текст A
д-р Веселина Яначкова 1, проф. д-р Здравко Каменов 2
Медицински комплекс „Д-р Щерев“, гр. София Клиника по ендокринология и болести на обмяната, УМБАЛ “Александровска“, МУ-София


Въведение

Гестационният диабет е най-честата причина за хипергликемия по време на бременност. По определение това е въглехидратен интолеранс с различна тежест на изява или разпознат за първи път по време на бременност, независимо от това, че състоянието на хипергликемия може да е съществувало преди забременяването и да продължи да съществува и след раждането[1-6]. Според данни на Международната диабетна федерация[4] една от шест бременности е усложнена с ГЗД. Честотата на гестационния захарен диабет е между 1-28% в зависимост от различните популационни проучвания. 16.8% от живородените са от жени с някаква форма на хипергликемия по време на бременността, като при 84% от тях това е в резултат на гестационен захарен диабет[4]. Повече от 50% от жените с предшестващ ГЗД развиват диабет в първите пет години след раждането[1-6].

Диабетът е основният рисков фактор за майчини и фетални усложнения и значително увеличава риска от хипертонични нарушения (гестационна хипертония, прееклампсия), цезарово сечение, както и родови травми. Жените с ГЗД са изложени също на по-висок риск от развитие на последващ тип 2 захарен диабет. Пациентки, които са имали ГЗД с една бременност, са 30-69% по-склонни да развият такъв отново при бъдещи бременности[7-11]. Перинаталните и неонаталните усложнения, свързани с ГЗД, включват: макросомия, дистокия на рамото, синдром на респираторен дистрес, хипогликемия на новороденото, полицитемия и хипербилирубинемия. При деца, родени от жени със захарен диабет, могат по-често да се наблюдават вродени аномалии. Само един ден лош гликемичен контрол в първия триместър на бременността крие риск за възникване на малформации при плода[7-11]. Децата, родени от майки с гестационен захарен диабет, имат по-висока честота на затлъстяване, диабет и сърдечно-съдови заболявания, които се отключват в периода на пубертета. Ранно възникналите метаболитно-обменни и сърдечно-съдови усложнения са причина за повишена съпътстваща заболеваемост, инвалидизация и ранна смъртност.

Поради нарастващия брой на жените с недиагностициран захарен диабет тип 2 е необходимо, тези които имат съществуващи рискови фактори (етнос, възраст, мултипаритет, затлъстяване, PCOS, фамилност за ЗД, макрозомия на плод при предходна бременност, прееклампсия, многоплодна бременност) за развитие, да бъдат скринирани за изява на такъв по време на бременността, още при първата визита[1-6].

Скрининг с провеждане на ОГТТ със 75 g глюкоза се препоръчва в интервала 24-28-ма гестационна седмица (г.с.) при всички бременни, при които не е установен диабет преди това, с изследване на кръвна захар на гладно (КЗГ) и на 1-и и 2-и час след това[1-7].

Различните съсловни организации прилагат различни диагностични тестове и критерии за поставяне на диагноза гестационен захарен диабет (Табл. 1).

Българското дружество по ендокринология следва препоръките на ADA, IADPSG, FIGO за регистриране на дисгликемия по време на бременност[1-7].

Диагноза ГЗД се поставя при наличие на поне един от следните критерии:

  • КЗГ >5.1 mmol/L
  • КЗ на 1-и час при ОГТТ >10.0 mmol/L
  • КЗ на 2-и час при ОГТТ >8.5 mmol/L

Бременните, при които стойностите на кръвната захар отговарят на критериите на СЗО за поставяне на диагноза захарен диабет, биват класифицирани като жени с тип 1 ЗД (при наличие на позитивни антитела) или с тип 2 ЗД, изявени в хода на бременността.
Скрининг за персистиращ диабет се препоръчва 6-12 седмици след раждането чрез ОГТТ (критериите на СЗО, като в тези случаи не се препоръчва изследването на гликиран хемоглобин – HbA1c).

Жени с ГЗД са с повишен риск за развитие на ЗД тип 2 – провеждат скрининг до края на живота си на всеки три години[1-7].

При наличие на ЗД изключително важна е оценката на гликемичния контрол. Тя се осъществява чрез: изследване на кръвната захар на гладно, изследване на постпрандиалната кръвна захар (при бременни на 1-ви и 2-ри час след нахранване), домашен самоконтрол, изследване на урина за ацетон. Гликираният хемоглобин не е критерий за оценка поради флуктуациите в нивата му в хода на бременността.

Терапевтични цели при бременни с диабет – АDA 2020[1]

  • Кръвна захар на гладно под 5.3 mmol/L
  • КЗ на 1-ви час след нахранване под 7.8 mmol/L
  • КЗ на 2-ри час след нахранване под 6.7 mmol/L

Адекватното лечение на ГЗД намалява риска от перинатални усложнения със 75%, а от макросомия при плода с 50%. На първо място винаги трябва да се поставят диетолечение и физическа активност, съобразени с калорийните нужди за бременни, което дава възможност за контрол на телесното тегло. От значение е бременната да бъде информирана за адекватното за нея наддаване на тегло, съобразено с изходния индекс на телесна маса (ИТМ) (Tабл. 2)[10-11].


Фигура 1
Абсорбция и разпределение на метформин по време на бременност [16]

Бременните със затлъстяване, предшестващо бременността, могат да не наддават, а дори да загубят до 10% от телесното си тегло в хода на бременността.

При невъзможност за поддържане на прицелните цели на кръвна захар на фона на диета и физическа активност се пристъпва към фармакологично лечение. Между 10 и 30% от жените с ГЗД се нуждаят от медикаментозна терапия. Това са най-често жените, при които хипергликемията е установена преди 20 г.с., имат кръвна захар на гладно >6.1 mmol/L; постпрандиалната им кръвна захар е >7.8 mmol/L; повишили са телесното тегло >12 kg. По-често се наблюдава и нужда от лечение след 30 г.с.[11].

Основната общоприета хипогликемизираща терапия по време на бременност е инсулин. Приложението на инсулин изисква строго индивидуален подход и обучение, свързано с вариране в дозите на инсулина в зависимост от стойностите на кръвната захар, физическата активност и храненето. По този начин се намалява рискът от възникване на хипогликемия[1-6,11].

От пероралните хипогликемизиращи средства, проучвания сред бременни жени има с медикаменти като метформин и глибурид. Не на последно място са и хранителните добавки, какъвто е миоинозитол, които подобряват инсулиновото действие.

Метформин е най-предписваната хипогликемизираща терапия, понастоящем включена в есенциалния лекарствен списък на Световната здравна организация[12].

Исторически, Deno и Sadler при опити с животни предполагат, че от групата на бигванидите, фенформин е свързан с ембриотоксичност, докато употребата на метформин може да доведе до намален белтъчен резерв, което се свързва със закъсняване на затварянето на невралната тръба. Оттогава съществуват и спекулациите по отношение на тератогенния му ефект, най-вече свързани с това, че преминава плацентарната бариера[12].

Добре известно е, че метформин повишава активността на аденозинмонофосфат индуцираната протеин киназа (АМРК). Смята се, че една от причините за неблагоприятните му ефекти при опитни животни е именно повишаването на активността на АМРК. Установено е обаче, че при бременни жени, метформин стимулира чернодробната АМРК на майката, но не стимулира ембрионалната АМРК. По този начин не би могъл да се свърже с повишен тератогенен риск[13].

Метформин се транспортира през клетъчната и митохондриалната мембрана чрез органични катионни транспортери (OКT). Познати са ОКТ1, ОКТ2 и ОКТ3 транспортери, разположени в тънки черва, черен дроб и бъбреците. Плацентата експресира ОКТ2 и ОКТ3 транспортер, което стои в основата на трансплацентарното преминаване на метформин (Фиг. 1)[13-16].

Метформин притежава вазопротективни свойства. Епидемиологични проучвания посочват, че употребата му при жени със синдром на поликистозни яйчници и захарен диабет е свързана с намаляване на сърдечно-съдовата заболеваемост. Това се дължи на неговата способност да намалява Vascular Cell Adhesion Molecule 1 (VCAM-1), която се експресира върху луменната повърхност на кръвоносните съдове при наличие на възпаление и се увеличава при пре­еклампсия[14].

През 1970 г. Coetzee JE публикува първото проучване сравняващо ефектите на метформин спрямо инсулин при пациентки с ГЗД. Резултат от това наблюдение е, че перинаталната смъртност в групата на пациентките лекувани с метформин е била еднаква с тази на пациентките лекувани с инсулин, но по-ниска от тези, които не са лекувани въобще. Като цяло обаче смъртността все пак е по-висока от тази в общата популация бременни[15].

Анализ на Brigg et al.[17] показва, че метформин няма тератогенен ефект дори при дози над 600 µg/kg. Вероятно намалението на инсулиновата резистентност има протективен ефект по отношение на малформациите. Мета-анализ на Gilbert&Kоren, включващ 8 проучвания и 496 пациентки, използващи метформин в първи триместър, установява по-малко бебета с малформации в групите с метформин (1.7%) в сравнение с контролните групи пациентки (7.2%)[18].

В последните 15 години са проведени редица проучвания, сравняващи краткосрочните и дългосрочни ефекти при майката и плода, както и ползите по отношение изхода на бременността след приложението на метформин. Едно от най-големите е проведеното в Австралия от Rowan et al. проучване MiG (Metformin in Gestational Diabetes), чиято цел е да съпостави изхода от бременността при жени с метформин и такива, лекувани с инсулин. Резултатите еднопосочно сочат сходна честота на перинаталните усложнения, но по-малък процент на жени, които достигат до нуждата от приложение на инсулин и по-малко наддаване на телесно тегло за групата, лекувана с метформин. Проучването в годините преминава в Metformin in Gestational Diabetes Offspring Follow-up (MiG TOFU), проследяване на новороденото, впоследствие на подрастващите, което продължава 10 години.

Данните, публикувани 2018 г. след проведена антропометрия, биоимпеданс и двойно-енергийна абсорбциометрия (DEXA) на децата, сочат сходни резултати и в двете групи, като при децата на майки, лекувани с метформин, се наблюдава по-голяма субскапуларна кожна гънка, без да има разлики в биохимичните параметри и физическото и невропсихично развитие[19,20].

“Терапевтична доза“ на метформин по време на бременност не е категорично дефинирана. Дозите в публикувани рандомизирани проучвания може да варират между 500 и 2500 mg/дн. Както беше отбелязано, метформин преминава плацентарната бариера и концентрацията му в пъпната връв може да достигне до 68% от приетото количество. Прието е, че има разлика по отношение на ефекта на метформин в различните срокове на бременността. Известно е, че концентрацията му е 1000 пъти по-висока в митохондриите, а при ембриона в първи триместър има много по-малко, макар и по-активни митохондрии. Ето защо много клиницисти предпочитат да използват метформин именно до края на първи триместър. Това идва от схващането, че в по-късните срокове на бременността, употребата на метформин може да намали снабдяването с нутриенти на фетуса, което да доведе до раждане на плод с по-ниско тегло за гестационната възраст. Независимо от това, метформин подобрява гликемичния контрол и инсулиновата чувствителност на майката, намалява наддаването на тегло при бременната, намалява и инсулиновата резистентност при плода. Няма доказани тератогенни ефекти[21-24].

Различните съсловни организации, не отхвърлят, а приемат лечението с перорални средства в хода на бременност. Независимо от това навсякъде медикамент на първи избор е инсулинът (Табл. 3).

В България при жени с ГЗД, след изчерпване на възможностите на хранителния режим, също единствен медикамент на избор остава инсулинът. У нас няма единодушно становище за лечение с перорални антидиабетни средства по време на бременност. Това се преценява индивидуално от лекуващия бременната жена ендокринолог. n

книгопис:
Българско дружество по ендокринология. Препоръки за добра клинична практика при захарен диабет, София, 2019.
Toдорова K. Диабет и бременност 2015.
Standarts of Medical Care in Diabetes. American Diabetes Association guidelines, 2020.
International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas, 9th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation, 2019.
Denice S. Feig et al. Diabetes and Pregnancy. Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Committee 2018.
Hod M, Kapur A, Sacks DA, et al. The International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) Initiative on gestational diabetes mellitus: A pragmatic guide for diagnosis, management, and care. Int J GynaecolObstet 2015;131(Suppl. 3):S173–211.
Bodmer-Roy S, Morin L, Cousineau J, et al. Pregnancy outcomes in women with and without gestational diabetes mellitus according to the International Association of the Diabetes and Pregnancy Study Groups criteria. ObstetGynecol 2012;120:746–52.
Hossein-Nezhad A, Larigani B, Bastanhagh M, Pajouhi M. Gestational diabetes mellitus: prevalence, risk factors, maternal and infant outcomes. Abstract book of the 12th AOCE; 2002.
Svare J, Pedersen H, Pedersen L. Perinatal complications in women with gestational diabetes mellitus. ActaObstetGynecol Scand. 001;80(10):899-904.
Crowther CA, et al. Effect of Treatment of Gestational Diabetes Mellitus on Pregnancy Оutcomes. N Engl J Med. 2005;352(24):2477-86.
World Health Organization.WHO model list of essential medicines. 2015.
Dennp KM, Sadler TW. Effects of the biguanide class of oral hypoglycemic agents on mouse embryogenesis. Teratology.1994;49:260-6.
Robert S. Lindsay. Metformin use in pregnancy: promises and uncertainties. Diabetologia. 2017.
Fiona C. Brownfoot; Roxanne Hastie, Natalie J. Hannan.Metformin as a prevention and treatment for preeclampsia: effects on soluble fms-like tyrosine kinase 1 and soluble endoglin secretion and endothelial dysfunction. Am J Obstet & Gynecol. 2016 214, 356.e1-356.e15DOI: (10.1016/j.ajog.2015.12.019).
Coetzee EJ. Counterpoint: oral hypoglyemic agents should be used to treat diabetic pregnant women. Diabetes Care. 2007;30:2980–2982. doi: 10.2337/dc07-1620.
Joselyn Rojas, Mervin Chávez-Castillo, and ValmoreBermúdez. Review Article The Role of Metformin in Metabolic Disturbances during Pregnancy: Polycystic Ovary Syndrome and Gestational Diabetes Mellitus. International Journal of Reproductive Medicine Volume 2014.
Briggs GG. Drug effect on the fetus and breast-fed infant. ClinObstetGynecol 2002; 45:6-21.
Cameron Gilbert, Maria Valois, and Gideon Koren. Pregnancy outcome after first-trimester exposure to metformin: a meta-analysis. Fertility and Sterility Vol. 86, No. 3, September 2006.
Rowan JA, Hague WM, Gao W, Battin MR, Moore MP. Metformin versus insulin for the treatment of gestational diabetes. New Engl J Med 2008; 358: 2003–2015.
Rowan JA, Rush EC, Plank LD, et al. Metformin in gestational diabetes: the offspring follow-up (MiG TOFU): body composition and metabolic outcomes at 7–9 years of age. BMJ Open Diab Res Care 2018;6:e000456. doi:10.1136/ bmjdrc-2017-000456.
Gagan P et al. Metformin in the management of diabetes during pregnancy and lactation. Drug in Context 2018.
VanithaN.Sivalingam. Metformin in reproductive health, pregnancy and gynaecological cancer: established and emerging indications. HumanReproductionUpdate.2014.
Charles B., Norris R., Xiao X., Hague W. Population Pharmacokinetics of Metformin in Late Pregnancy. TherapeuticDrug Monitoring, 2006. 28(1). doi:10.1097/01.ftd.0000184161.5257.
Lynh Negyen. Metformin from mother to unborn child: Are there unworrant effects? 2018.Ebiomedicine.