Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Множествена склероза. Постиженията в медицината на XXI век

виж като PDF
Текст A




Според Световната здравна организация (СЗО) пациентите с множествена склероза (МС) са 2.5 млн. Очаква се нарастване на населението на Земята до 9.7 милиарда през 2050 г., което предполага и експоненциално нарастване на заболяемостта от МС в следващите години.

В последните десетилетия се постигна голям прогрес в проучванията в областта на множествената склероза и продължава с впечатляващо темпо. Множество научни публикации оказаха огромно влияние както върху разбирането на заболяването, така и върху възможността за неговото лечение.

Фенотипизирането бе осъвременено и постепенно се възприе в клиничната практика. Клинично изолираният синдром (КИС) се обособи като тип на множествена склероза, който може да прогресира или не. Такъв може да се диагностицира при индивиди с неврологични оплаквания, продължаващи минимум 24 часа и при които се установи съответна увреда в централната нервна система (ЦНС). Съществуват три основни вида множествена склероза. Пристъпно-ремитентната МС (ПРМС) е около 85% от случаите, като 50% от тях прогресират до вторично-прогресираща МС (ВПМС). При 15% от пациентите от самото начало се развива първично-прогресираща МС (ППМС). Възможно е индивидите с ПРМС да останат в тази фаза до три десетилетия, но около 8% развиват по-агресивно заболяване, наречено високоактивна МС.

МС се характеризира с хронично възпаление, демиелинизация на миелиновата обвивка и имунна атака към миелин базичния протеин (MBP), протеолипидни протеини (PLP) и миелин олигодендроцитен гликопротеин (MOG). Възпалителните клетки, които са включени в патогенезата на МС, са макрофаги, Тh1, Th17, CD8+ Т-клетки и B-клетки, секретиращи автоантитела[8]. Разбирането за имунопатогенезата при множествената склероза е най-динамично развиващата се област, която е и в основата на съвременната терапия. Демиелинизацията при МС се съпътства от аксонна увреда. Класическото схващане на заболяването като демиелинизиращо, увреждащо централната нервна система (ЦНС), се приема за остаряло и неточно. Поради натрупаните доказателства за ранна аксонна увреда някои автори разглеждат МС в спектъра на дегенеративните заболявания[4]. Съвременното становище относно патогенезата на МС обединява участието както на автоимунното възпаление, така и на прогресиращата дегенерация, но за съжаление етиологичната причина остава неизяснена.

Острата, активна демиелинизация се свързва с периферна автоимунна активация извън ЦНС, нарушение на кръвно-мозъчната бариера и прехвърляне на автоимунния процес в ЦНС. Следва реактивация на автоимунните клетки с демиелинизация и аксонна дегенерация, a след това – обратно развитие, регенеративни процеси и непълна ремиелинизация. За основен субстрат на необратимия неврологичен дефицит и трайната инвалидизация при МС се приема аксонната увреда[27,28]. Освен острата демиелинизация, съществува и хронична демиелинизация, която предизвиква невронна загуба и за разлика от по-горе опи­саната е с постоянен ход.

Някои автори използват определението хронична аксонна демиелинизация. Последните години бе установено, че субпиална корова демиелинизация при МС е по-застъпена при прогресивните форми. Налице е асептично менингеално възпаление с участие на пролиферирали B-лимфоцити и микроглия. Изразеността на така оформените B-клетъчни фоликулоподобни структури обуславя и обема на демиелинизацията в сивото корово вещество[11]. Изучаването на миело-кортикалната форма на МС, при която се установява демиелинизация на гръбначния мозък и мозъчната кора, но не и на церебралното бяло мозъчно вещество, подкрепя тезата за настъпване на невродегенерация без предхождаща първична демиелинизация[27]. Изолираната не­вродегенерация може да се обясни с редица процеси, включително нарушение на митохондриалната функция и последствия на оксидативния стрес[18]. Дегенеративният процес допуска няколко патофизиологични модела[17].

При модела на първична невродегенерация увреждането на миелина и олигодендроцитите е първопричина, а при модела на „компартментализирано“ възпаление клю­човата роля е на действащите ин­фламаторни фактори и последваща активация на микроглия и дегенеративни процеси. Все по-нови данни отреждат важна роля на вродения клетъчен имунитет в патогенезата на МС[17], което понастоящем разширява обсега на изпробваните терапевтични таргети. В резюме, МС има комплексна патогенеза, която продължава да бъде изучавана. От възприемането на МС като Т-клетъчно медиирано заболяване през миналия век, медицинските разкрития насочиха вниманието си към ролята на B-клетките като ключова, което от своя страна доведе до разширяване на терапевтичния арсенал и утвърждаване на по-мощни „противовъзпалителни“ медикаменти с реална, макар и умерена възможност за повлияване на прогресията. И макар възпалението да е типично свързано с пристъпите при МС, а невродегенерацията с прогресията, вече е потвърдено, че и двата типа патологични процеси присъстват при всички пациенти по време на целия континуум на болестта.

Диагностичните критерии на McDolnald за МС бяха актуализирани през 2017 г., което улесни ранната диагноза и акцентира върху риска от грешки[25]. Насочи се внимание към алтернативни заболявания и коморбидитет, особено при специфични популации – деца и застаряващи индивиди, както и при азиатци, африканци и т.н.[24]. Приоритизира се оценката на субклинични данни за заболяването. Например, наличието на олигоклонални ивици в гръбначномозъчната течност се приема като доказателство за дисеминация на автоимунния процес във времето. Това дава възможност за ранно поставяне на диагнозата при пациенти с типични начални клинични оплаквания при наличие на достатъчно магнитно-резонансни данни за дисеминация в пространството (диагнозата МС изисква доказателства за дисеминация на лезиите във времето и про­странството). С приемане на ревизираните критерии вече не се прави разлика между симптоматични и несимптоматични магнитно-резонансни лезии, както и не само юкстакортикални, но и коровите лезии участват в изброяването на огнищата на демиелинизация.

Усилено се разработват достоверни маркери за мониториране на развитието на заболяването и ефикасността на терапиите. Златен стандарт остават клиничното проследяване с оценка на инвалидизацията по системи с помощта на скали, както и интерпретация на данни от магнитно-резонансната томография. Понастоящем, широко се използва оптико кохерентната томография за неинвазивно изобразяване на невро-аксонната дегенерация на ретината и зрителния нерв. Ретинният неврофибрилерен слой се състои от немиелинизирани аксони, които формират оптичния нерв. Ето защо, той е идеална структура за изобразяване на невродегенерацията, която е характерна за МС. В последните години в клиничната практика се въведе изследване на нивата на неврофиламенти – леки вериги (NfL). Неврофиламентите са структурни елементи на невроните, които поддържат тяхната форма и големина. Наличието на неврофиламенти в ликвора показва аксонна увреда и не е специфично за МС. Обсъжда се ролята им като маркер за определяне на фазата на болестта, за прогресия и ефекта от лечение. Наскоро бе разработен едномолекулен NfL анализ, който позволява точно определяне на NfL в серума. Доказа се, че серумните нива корелират с тези в гръбначно-мозъчната течност. Това е от особена важност в практиката поради неудобствата, които носят повтарящи се лумбални пункции[3]. По-високите серумни концентрации на NfL, измерени чрез този анализ, са свързани с повишена клинична и магнитно-резонансна активност, повишен риск от рецидиви и по-тежка загуба на мозъчен обем[1]. Скоро приключило 12-годишно проучване сочи зависимост на серумните NfL от възрастта, формата на болестта, мозъчната атрофия, активността на заболяването и лечението с болест модифициращи терапии (БМТ)[3].

Настоящите терапевтични възможности са фокусирани върху лечение на острите екзацербации, облекчаване на остатъчните симптоми и редукция на биологичната активност чрез БМТ. Повечето профилактични лечения са индицирани за пристъпни форми на болестта. Първият одобрен медикамент през 1993 г. е interferon-beta (IFNβ), като скоро след това беше регистриран и glatiramer acetate (GA). Последните десетилетия станаха достъпни десетки медикаменти с различни механизми на действие[26].
Въпреки разширения избор от възможности, стартирането на имуномодулация с инжекционни медикаменти е предпочитана стратегия от редица МС специалисти. Ето защо се разработиха по-удобни за пациента формули на IFNβ, с възможност за еднократно приложение на две седмици, които се свързват и с по-малко нежелани лекарствени реакции (НЛР)[10]. IFNβ индуцират противовъзпалителния си ефект чрез инхибиране на Т-клетъчната активация и намаление на активността на металопротеиназите[23]. GA, подобно на IFNβ, притежава умерен противовъзпалителен ефект, като действието му се свързва с регулация на Т-лимфоцитите[23,26]. Вече са налични два генерични варианта на GA, включително и на формулата за администриране три пъти седмично[26].

Fingolimod е първият перорален медикамент от 2010 г. Постепенно броят им нарасна и вече е налице избор от перорални форми. Той е и първият регистриран за лечение на деца над 10-годишна възраст[23,26]. Fingolimod е аналог на сфингозина, задържа лимфоцитите в лимфните възли, като по този начин намалява миграцията им през кръвно-мозъчната бариера. Други, следващо поколение сфингозинови модулатори, бяха последователно одобрени: siponimod през 2019 г. и ozanimod през 2020 г.[23]. Teriflunomode (от 2012 г.) инхибира биосинтезата на пиримидин, което води до прекъсване на взаимодействието между Т-лимфоцитите и антиген-представящите клетки[23]. Dymethyl fumarate (DMF) беше въведен през 2013 г. Активира нуклеотидния фактор Nrf2. DMF е ефективен, но свързан с чести гастроинтестинални НЛР. Това доведе до разработване и одобрение на diroxymel fumarate с подобрен профил на поносимост[21,23,29]. Cladribine е перорален медикамент с имуносупресивен ефект, дължащ се на инхибиране на ДНК синтетазата. Използва се от няколко години при МС и се счита за високоефективен, с данни за липса на пристъпи при 75% от пациентите в продължение на 2 години след приложение на терапевтичния курс[16,26].

Последната категория на налични терапевтични възможности включва интравенозните инфузии. Повечето от тях са моноклонални антитела (МА) и са с имуносупресиращ ефект. Първото регистрирано МА бе natalizumab през 2005 г.[16,26]. Natalizumab възпрепятства преминаване на лимфоцитите през кръвно-мозъчната бариера и демонстрира сигнификантно нарастване на терапевтичната ефективност спрямо инжекционните медикаменти, но носи риск от потенциално летална инфекция – мултифокална левкоенцефалопатия[26]. В тази посока са разработени успешни стратегии за контролиране на безопасността. Другите одобрени МА са alemtuzumab и ocrelizumab. Alemtuzumab таргетира и редуцира CD52 експресиращите клетки, включващи различни Т- и B-клетки, натурални клетки убийци и моноцити. Ocrelizumab таргетира CD20 (B-клетъчен маркер), което води до изчерпване на B-лимфоцитите[26]. Първата B-клетъчна терапия за самоприложение (подкожно инжектиране) бе одобрена от FDA 2020 г. – ofatumumab.
След десетилетия неуспешно търсене на лечение при прогресивните форми, вече е регистриран и първият медикамент с доказана ефективност при пациенти с ранна ППМС – ocrelizumab. Дозировката е същата като при ПРМС. Ocrelizumab намалява прогресията на клиничната инвалидизация с приблизително една четвърт и подобрява някои клинични и магнитно-резонансни маркери за възпаление[19]. Сред БМТ само siponimod е показал ефективност за намаляване на риска от прогресия на инвалидността в голямо рандомизирано проучване при пациенти с ВПМС. Медикаментът е и първият регистриран при активни форми на ВПМС[13].

Настоящият имунопрофилактичен подход при пациентите с МС включва ескалационна и индукционна стратегия. По-често прилаганият модел, включително и в България, е ескалиращата терапия. В основата му е аргументът, че терапевтичният риск трябва да бъде сведен до минимум. Затова, първоначалният избор на лечение е сред медикаментите с добра поносимост, по-малко странични явления, но умерена ефективност. При установяване на персистираща активност на заболяването се преминава към терапия с по-висока ефективност. Така, наличните БМТ се обособяват в две групи: първа линия, с които се започва лечението след поставяне на диагнозата и втора, които влизат в съображение при липса на ефективност от приложеното предхождащо лечение[12]. Индукционната стратегия се изразява във включване на медикамент с по-голяма ефективност още от самото начало. Целта е бързо да се прекрати активното възпаление и да се индуцира продължителна ремисия на болестта. Някои нови високоефективни медикаменти предлагат дългосрочна ефективност след кратък курс на приложение. Такива терапии се класифицират като имунореконституционни или имуновъзстановяващи и се смята, че предизвикват продължителни качествени имунни промени (репрограмиране). Имунореконституционният подход предлага високоефективна алтернатива при агресивни форми на МС. Непосредствена имунна реконституция може да се постигне с автоложна трансплантация на хемопоетични стволови клетки (АТХСК) в рамките на еднократен терапевтичен курс[20]. При тази терапия все още липсва единен протокол за лечение и се прилага при ПРМС само в изолирани случаи или в клинични проучвания и не е рутинен терапевтичен метод. При агресивните форми на болестта е общоприета концепцията за ранна ескалация или директна индукционна терапия.

През последните години бяха развенчани някои догми по отношение на бременност и множествената склероза. Съществуването на заболяване не води автоматично до висок риск за бременността и в повечето случаи не лимитира начина на родоразрешаване. При възникване на пристъп по време на бременност или кърмене се прави преценка и при необходимост се прилага котрико­стероиден курс. Вече не се препоръчва отлагане на започването на имунопрофилактика до осъществяване на репродуктивните планове при пациентките, а се прецизира изборът на медикамент. С натрупване на данни от реалната практика е категорично ясно, че инжекционните терапии от първа линия не са противопоказани в периода на забременяване, а в някои случаи на активна МС могат и да не се спират по време на бременност. Проактивното обсъждане и съгласуване на терапията на пациентите с детероден потенциал е част от рутинната практика на МС специалис­та. Изборът на имунореконституционна терапия с кратки курсове на приложение също дава възможност за планиране на бременност[9].

Множествената склероза в детска възраст се дефинира като дебют на болестта преди 18-годишна възраст и обхваща 5% от случаите[2]. До този момент много от използваните БМТ при ПРМС не са одобрени при децата. Развитието на мозъка и когницията са особености, с които лечението трябва да бъде съобразено. В ход са много клинични проучвания за утвърждаване на медикаменти, които биха подобрили дългосрочната прогноза при започване на имунопрофилактика още в детска възраст[15].

Свидетели сме на бурно развитие на концепциите за началото и прогресията на болестта, както и разширяване на терапевтичните възможности. Разработването на вискоефективни терапии ни даде възможност за почти пълен контрол на пристъпите и фокалното мозъчно възпаление, дори при агресивни форми. Ефективното повлияване на прогресията обаче остава непосрещната нужда, защото настоящите терапии дават само частична протекция срещу невродегенеративната компонента на болестта[6]. Успоредно с нарастване броя на медикаменти се увеличават и трудностите при избор на оптимална терапия. Все още сме далеч и от наличието на дефинитивно лечение за МС. Регистрираните в последните години нови медикаменти създадоха предпоставка за персонализиране на терапията като се индивидуализира балансът полза-риск. На този етап липсва достатъчно информация относно рисковия профил на новите медикаменти при дългосрочно приложение. Въпреки че ранните резултати за някои биомаркери са достатъчно убедителни, засега е практически невъзможно използването им в практиката. Ето защо решението за лечение на всеки пациент се основава на характеристиките на заболяването, експертното мнение на лекуващия лекар, както и предпочитанието на пациента[22]. С поставяне на все по-амбициозни цели за спиране на процеса на увреждане и недопускане на активност на болестта при всеки конкретен пациент, все по-често се налага повече от една смяна на имунопрофилактични медикаменти[16]. Това поражда нови предизвикателства за мониторинг на терапиите с оглед поява на НЛР и пренасяне на потенциално повишен риск от предходно лечение.

През 2020 г. вирусната инфекция COVID-19, причинена от SARS-CoV-2, представи нови предизвикателства при лечението на МС, особено за пациентите, приемащи имуносупресивни медикаменти. Възникна хипотеза за протективната роля на имуносупресията по отношение на развиващата се свръхактивация на имунния отговор срещу вируса и „излив“ на цитокини (цитокинова буря). Данните от регистъра от Global COVID-19 и инициативата за споделяне на данни на MS предполагат обаче риск от по-тежък COVID-19 при индивиди на някои терапии, например анти-CD20. Професионални дружества и пациентски организации публикуваха своевременно препоръки за използване на БМТ по време на пандемия, които периодично се осъвременяват. Пациентите трябва да продължат лечението си под контрол на специалист. Една от големите промени, предизвикана от COVID-19, беше използването на възможностите на телемедицината при менажирането на МС пациентите.

Освен при избора на лечение, трудности съществуват и по отношение на употребата на клинична терминология. Това беше подчертано с навлизането на терапевтични опции при пациенти с ВПМС. Въпреки че фенотипните характеристики се възприеха широко, понякога възникват несъответствия, включително и от страна на регулаторните органи относно термини като „активен“, „прогресия“ и „влошаване“[22]. Стандартизирането би улеснило комуникацията между специалистите и ще намали хетерогенността на популациите, участващи в клинични проучвания. Така имплементирането на резултатите от тях ще бъде насочено към подходящи пациентски субгрупи. Например през 2020 г. участниците в Международния борд, изготвящ препоръките за клинични проучвания (IACCTMS), се обединиха по отношение на дефиницията на активност при ВПМС. В дефиницията “aктивна ВПМС” бяха включени както пристъпите, така и невроизобразяващите данни за възпалителна активност. Времевият отрязък за установяване на активността също е добре да бъде стандартизиран. Това би оптимизирало критериите за ефективност и съответно регистрация на нови молекули[22]. Специфициране на времето за определяне на активността при ВПМС не е направено, но се очертава препоръка за ежегодно проследяване. Съществува тенденция за използване на общия термин „влошаване“ при нарастване на инвалидизацията след пристъп и запазване на „прогресиране“ за пациентите с прогресивна фаза на болестта.

В процеса на подобряване на изобразяването и диагностичните технологии, със стандартизирането на клиничните дефиниции и процедурите по клиничните проучвания ще възникват все по-точни прогнози в посока на по-надеждни терапевтични алгоритми. Разработват се нови терапии, целящи ремиелиенизация и предпазване от невродегенерация, но те ще бъдат въведени в клиничната практика само след натрупване на достоверни данни за ефективност. n

книгопис:
1. Barro C, Benkert P, Disanto G, et al. Serum neurofilament as a predictor of disease worsening and brain and spinal cord atrophy in multiple sclerosis. Brain, 2018, 141: 2382–2391.
2. Boiko A, Vorobeychik G, Devonshire V. et al Early onset multiple sclerosis: a longitudinal study. Neurology, 2002, 59: 1006-1010.
3. Canto E, Barro C, Zhao C, et al. Association between serum neurofilament light chain levels and long-term disease course among patients with multiple sclerosis followed up for 12 years. JAMA Neurol, 2019, 76: 1359-1366.
4. Chaudhuri A. Multiple sclerosis is primarily a neurodegenerative disease. J Neural Transsm, 2013, 120: 1463-1466.
5. Cortese R, Collorone S, Ciccarelli O, Toosy A. Advances in brain imaging in multiple sclerosis. Ther Adv Disord, 2019, 12, 1756286419859722.
6. Cree BAC, Hollenbach J, Bove R et al. Silent progression in disease-activity–free relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol, 2019, 85: 653-666.
7. Cree BAC, Mares J, Hartung HP. Current therapeutic landscape in multiple sclerosis: an evolving treatment paradigm. Curr Opin Neurol, 2019, 32: 365-377.
8. Dargahi N, Katsara M, Tselios T, Androutsou ME, de Courten M, Matsoukas J, Apostolopouulos V. Multiple sclerosis: Immunopathology and Treatment Update. Brain Sci, 2017, 7, 1-27.
9. Dobson R, Dassan P, et al. UK consensus on pregnancy in multiple sclerosis: ‘Association of British Neurologists’ guidelines. Pract Neurol, 2019, 0:1-19.
10. Handin B, Naismith RT, Wray SE, et al. Treatment stratification significantly improves in patients with multiple sclerosis switching from interferon beta therapy to peginterferon beta-1a every 2 weeks. Patient Prefer Adherence, 2018, 12, 1289-1297.
11. Howell OW, Reeves C. et al. Meningeal inflammation is widespread and linked to cortical pathology in multiple sclerosis. Brain, 2011, 134, 2755-71.
12. Ingwersen J, Aktas O, Hartung HP. Advances in and algorithms for the treatment of RRMS. Neurother, 2016, 13:47-57.
13. Kappos L, Bar-Or A, Cree et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomized, phase 3 study. Lancet 2018, 39:1263-1273.
14. Katsara M, Apostolopoulos V. Multiple sclerosis pathogenesis and therapeutics. Med Chem, 2018, 14, 104-105.
15. Lotze T. Treatment and prognosis of pediatric multiple sclerosis. Last update: 02.2020. www.uptodate.com
16. Maison F, Yeubg M, Morrow A, Lee L et al. Sequencing of disease-modifying therapies for relapsing-remitting multiple sclerosis: a theoretical approach to optimizing treatment. Curr Med Res Opin, 2018, 34, 14-19-1430.
17. Mayo L, Quintana F, Weiner H. The innate immune system in demyelinating disease. Immunol Rev, 2012, 248, 170-187.
18. Mahad D, Ziabrela I et al. Mitochondrial defects in acute multiple sclerosis lesion. Brain, 2008, 131, 1722-35.
19. Montalbant X, Hauser SL, Kappos L, et al. Ocrelizumab versus placebo in primary progressive multiple sclerosis. N Engl J Med, 2017, 36:209-220.
20. Muraro PA, Pasquini M, Atkins HL, et al. Long-term outcomes after autologous hematopoietic stem cell transplantation for multiple sclerosis. JAMA Neurol, 2017, 74: 459–469.
21. Naismith RT, Wundes A, Ziemssen T. et al. EVOLVE-MS-2 Study Group. Diroximel fumarate demonstrates an improved gastrointestinal tolerability profile compared with dimethyl fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: results from randomized, double-blind, phase III EVOLVE-MS-2 Study. CNS Drugs, 2020, 34: 185-196.
22. Rae-Grant A, Day GS, Marrie RA. Practice guideline recommendations summary: disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: report of Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 2018, 90:777-788.
23. Saleem S, Anwar A, Fayyaz M. et al. An overview of therapeutic options in relapsing-remitting multiple sclerosis. Cureus, 2019, 11: e 5246.
24. Solomon A, Coloboy R. The tension between early diagnosis and misdiagnosis in multiple sclerosis. Nat Rev Neurol, 2017, 13, 567-572.
25. Thompson A, Bnwell B et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of McDonald creteria. Lancet Neurol, 2018, 17, 162-173.
26. Tintore M, Vidal-Jordana A, Sastre-Garriga J. Treatment of multiple sclerosis-success from bench to bedside. Nat Rev Neurol, 2019, 15: 53-58.
27. Trapp BD, Vignos M et al. Cortical neuronal densities and cerebral white matter demyelination in multiple sclerosis: a retrospective study. Lancet Neurol, 2018, 17, 870-884.
28. Trapp BD, Peterson J, Ransohoff RM, Rudick R, Mork S, Bo L. Axonal transection in the lesions in multiple sclerosis. N Engl J Med, 1998, 29, 338, 278-285.
29. Wynn D, Latergan TW, Sprague TN, et al. Monomethyl fumarate has better gastrointenstinal tolerability profile compared with dimethyl fumarate. Mult Scler Relat Disord, 2020, 45: 102335.