Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Нови терапевтични възможности при спиналната мускулна атрофия

виж като PDF
Текст A
Т. Чамова1, И. Търнев1,2
1 Клиника по нервни болести, УМБАЛ „Александровска”, МУ-София 2 Департамент по когнитивна наука и психология, НБУ,  гр. София


При човека са налице две форми на SMN гена – теломерен SMN1 и центромерен SMN2[8]. SMN1 кодира напълно функционален протеин, докато SMN2 поради липсата на екзон 7 кодира белтък, който само в 15% е структурно стабилен и функционален. Тъй като при болните със СМА SMN1 отсъства напълно, броят копия на SMN2 определя клиничната тежест при по-голямата част от засегнатите[2,18]. SMN протеинът притежава разнообразни функции, като участва в метаболизма на РНК, в ДНК репарацията, в клетъчната сигнализация, едоцитозата и процесите на автофагия и по този начин е необходим за нормалната функция на клетките[16].

Болестността от 5q СМА е 1/6000-10 000 новородени, като хетерозиготното носителство на мутациите в този ген се оценява на 1/54 човека[17].

Пациентите със СМА имат разно­образна клинична картина, като класическият фенотип включва симетрична проксимална мускулна слабост, съчетана с аксиална, дихателна и булбарна слабост[12]. СМА представлява клиничен континуум, разделен на четири форми на базата на постигнатите двигателни умения. При СМА тип I началото е в неонаталния период, като пациентите не достигат самостоятелен седеж, леталният изход настъпва в рамките на първите 18 мес. от живота. При СМА тип II болните могат да седят самостоятелно, но не прохождат, а при тип III прохождат, но впоследствие развиват мускулна слабост. При тип IV клиничните прояви започват в юношеската или зрялата възраст[13].
След първоначалното описание на заболяването основните терапевтични намеси бяха свързани със симптоматично лечение на усложненията. С въвеждането на мултидисциплинарния подход на грижи (физио­терапия, дихателно подпомагане, проследяване и лечение на сколиозата, лечение на стомашно-чревните усложнения) значително се подобри преживяемостта и качеството на живот на болните със СМА[6,9,20].

В последните 10 год. откриването на SMN гена стана основа за разработването на различни терапевтични стратегии за лечение на бол­ните със СМА (Фиг. 1).


Механизми за таргетиране на SMN (Фиг. 2)


Повишаването на нивата на SMN протеина може да се постигне по два начина:

  • Реекспресия на SMN1
  • Възстановяването на експресията на SMN1 може да се постигне чрез внасяне в организма на адено-асоциирани вирусни (AAV9) вектори, кодиращи пълноверижен SMN протеин[7].
  • Промяна в сплайсинга на SMN2, така че да включи екзон 7.

Тук се използват две терапевтични стратегии. При едната чрез антисенс олигонуклеотиди се модифицира сплайсингът на SMN2 пре-иРНК, за да се повишат нивата на SMN протеина, докато при втората стратегия чрез малка молекула се въздейства директно върху сплайсеозомата, за да се включи екзон 7.

Nusinersen е модифициран антисенс олигонуклеотид, който модифицира сплайсинга на SMN2 пре-иРНК, за да може да се продуцира пълноверижен SMN протеин. Nusinersen се прилага интратекално, тъй като антисенс олигонуклеотидите не преминават кръвно-мозъчната бариера при венозно приложение. Това е първото одобрено лекарствено средство за лечение на СМА през декември 2016 г. от US Food and Drug Administration (FDA) и през юни 2017 г. от European Medicines Agency (EMA) след проведени редица клинични проучвания, демонстриращи положителен ефект спрямо двигателните функции, вентилаторните капацитети и преживяемостта на пациентите[3-5]. Медикаментът е показан за лечение на всички форми на 5q СМА. Ясно е, че nusinersen не е универсално решение, като някои пациенти се повлияват по-добре от други[3]. Възрастта на започване на терапията е основен фактор за по-добрия резултат. Пациентите се оценяват внимателно, за да се определи дългосрочният ефект. Този медикамент се прилага и в България от юни 2019 г., като на този етап се лекуват 28 деца със СМА.

Лечението с Nusinersen ще се провежда:

  • За пациентите на възраст от 0 до 3 год. в Клиниката по детска неврология в УСБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев” в гр. София и Клиниката по педиатрия и генетични заболявания в УМБАЛ „Св. Георги” в гр. Пловдив
  • За пациенти на възраст от 3 до 18 год. в Клиниката по нервни болести на УМБАЛ „Александровска”, Детска неврологична клиника на УСБАЛНП „Св. Наум” и Клиниката по детска неврология в УСБАЛДБ „Проф. д-р Иван Митев” в гр. София и Клиниката по педиатрия и генетични заболявания в УМБАЛ „Св. Георги” в гр. Пловдив.

Onasemnogene abeparvovec, известен още като AVXS-101, е генна терапия за СМА, при която се използва нереплициращ се аденовирусен капсид (scAAV9), който да достави функционално копие на SMN гена в мотоневроните. Аденовирусът преминава кръвно-мозъчната бариера и осигурява продължителна експресия на SMN протеина в алфа-мотоневроните след еднократна венозна инжекция[19]. Поради факта че SMN протеинът е разпределен и в други тъкани и органи, системното приложение дава възможност за количествата на този протеин да се повишат повсеместно.
Onasemnogene abeparvovec е одобрен от FDA през февруари 2020 г. и от EMA през май 2020 г. и е показан за лечение на пациенти с 5q СМА с биалелна мутация в гена SMN1 и клинична диагноза за СМА тип 1 или пациенти с 5qСМА с биалелна мутация в гена SMN1 и до три копия на гена SMN2 и телесна маса до 20 kg. В проведените проучвания децата със СМА тип 1 преживяват повече от 2 год., без да им е необходимо дихателно подпомагане и постепенно подобряват двигателните си умения. Установява се подобрение на двигателните функции[1,10].
Необходимо е стриктно проследяване на чернодробната функция, броя на тромбоцитите и тропонин-I след приложение и оценка на нуждата от кортикостероидно лечение.
Risdiplam, известен още като RO703406 и RG7916, е малка молекула, която модифицира сплайсинга на SMN2 пре-иРНК. Прилага се през устата, като достига добра бионаличност в централната нервна система и в другите тъкани[14]. През август 2020 г. е одобрен от FDA. В различни клинични проучвания при пациенти със СМА тип 1, 2 и 3 се установява подобрение на двигателните функции и вентилаторните показатели, като при болните със СМА тип 2 и 3 ефектът е по-значим при групата с начало на терапията преди 12 г.в.[11,15].
Заключение
Научният напредък дава възможност при едно считано за нелечимо заболяване до преди 5 г., каквото е СМА, да стабилизираме и дори подобряваме двигателните и дихателни функции чрез наличните нови терапии. Много е важно обаче засегнатите семейства да бъдат своевременно диагностицирани, което, от една страна, дава възможност за ранна терапия, а от друга, за профилактика на нови случаи на СМА при следващи бременности. n

книгопис:
Al-Zaidy S, Pickard AS, Kotha K, Alfano LN, Lowes L, Paul G, Church K, Lehman K, Sproule DM, Dabbous O, Maru B, Berry K, Arnold WD, Kissel JT, Mendell JR, Shell R. Health outcomes in spinal muscular atrophy type 1 following AVXS-101 gene replacement therapy. Pediatr Pulmonol. 2019;54(2):179–185.
Calucho M, Bernal S, Alías L, March F, Venceslá A, Rodríguez-Álvarez FJ, Aller E, Fernández RM, Borrego S, Millán JM, Hernández-Chico C, Cuscó I, Fuentes-Prior P, Tizzano EF. Correlation between SMA type and SMN2 copy number revisited: an analysis of 625 unrelated Spanish patients and a compilation of 2834 reported cases. Neuromuscul Disord. 2018;28(3):208–215.
Darras BT, Chiriboga CA, Iannaccone ST, Swoboda KJ, Montes J, Mignon L, Xia S, Bennett CF, Bishop KM, Shefner JM, Green AM, Sun P, Bhan I, Gheuens S, Schneider E, Farwell W, De Vivo DC, ISIS-396443-CS2/ISIS-396443-CS12 Study Groups. Nusinersen in later-onset spinal muscular atrophy. Neurology. 2019;92 (21):2492–2506.
Finkel RS, Chiriboga CA, Vajsar J, Day JW, Montes J, De Vivo DC, Yamashita M, Rigo F, Hung G, Schneider E, Norris DA, Xia S, Bennett CF, Bishop KM. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet. 2016;388(10063):3017–3026.
Finkel RS, Mercuri E, Darras BT, Connolly AM, Kuntz NL, Kirschner J, Chiriboga CA, Saito K, Servais L, Tizzano E, Topaloglu H, Tulinius M, Montes J, Glanzman AM, Bishop K, Zhong ZJ, Gheuens S, Bennett CF, Schneider E, Farwell W, De Vivo DC, ENDEAR Study Group. Nusinersen versus sham control in infantile-onset spinal muscular atrophy. N Engl J Med.2017;377(18):1723–1732.
Finkel RS, Mercuri E, Meyer OH, Simonds AK, Schroth MK, Graham RJ, Kirschner J, Iannaccone ST, Crawford TO, Woods S, Muntoni F, Wirth B, Montes J, Main M, Mazzone ES, Vitale M, Snyder B, Quijano-Roy S, Bertini E, Hurst Davis R, Qian Y, Sejersen T, SMA Care group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: part 2: pulmonary and acute care; medications, supplements and immunizations; other organ systems; and ethics. Neuromuscul Disord. 2018;28(3):197–207.
Foust KD, Braun L, Bevan AK, Bevan AK, Haidet AM, Le TT, Morales PR, Rich MM, Burghes AHM, Kaspar BK. Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN. Nat Biotechnol. 2010;28(3):271–274.
Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, Clermont O, Burlet P, Viollet L, Benichou B, Cruaud C, Millasseau P, Zeviani M. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell.1995;80(1):155–165.
Mercuri E, Finkel RS, Muntoni F, Wirth B, Montes J, Main M, Mazzone ES, Vitale M, Snyder B, Quijano-Roy S, Bertini E, Davis RH, Meyer OH, Simonds AK, Schroth MK, Graham RJ, Kirschner J, Iannaccone ST, Crawford TO, Woods S, Qian Y, Sejersen T, SMA Care Group. Diagnosis and management of spinal muscular atrophy: part 1: recommendations for diagnosis, rehabilitation, orthopedic and nutritional care. Neuromuscul Disord. 2018; 28(2): 103–115.
Mendell J, Lehman K, McColly M. AVXS-101 Gene-Replacement Therapy (GRT) in Spinal Muscular Atrophy Type 1 (SMA1): long-term follow-up from the Phase 1 clinical trial (S25.006). Communication presented at American Academy of Neurology 2019-71st Annual Meeting; May 4-10, 2019, Philadelphia, PA, USA.
Mercuri E, Baranello G, Kirschner J, et al. Update from SUNFISH Part 1: safety, tolerability and PK/PD from the dose-finding study, including exploratory efficacy data, in patients with type 2 or 3 spinal muscular atrophy (SMA) treated with risdiplam (RG7916). Communication presented at American Academy of Neurology 2019-71st Annual Meeting; May 4-10, 2019, Philadelphia, PA, USA.
Munsat TL, Davies KE. International SMA Consortium Meeting (26-28 June 1992, Bonn, Germany). Neuromuscul Disord. 1992;2 (5–6):423–428.
Ramdas S, Servais L. New treatments in spinal muscular atrophy: an overview of currently available data, Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2020; 21:3, 307-315, DOI: 10.1080/14656566.2019.1704732
Ratni H, Ebeling M, Baird J, Bendels S, Bylund J, Chen KS, Denk N, Feng Z, Green L, Guerard M, Jablonski P, Jacobsen B, Khwaja O, Kletzl H, Ko CP, Kustermann S, Marquet A, Metzger F, Mueller B, Naryshkin NA, Paushkin SV, Pinard E, Poirier A, Reutlinger M, Weetall M, Zeller A, Zhao X, Mueller L. Discovery of risdiplam, a selective survival of motor neuron-2 (SMN2) gene splicing modifier for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA). J Med Chem. 2018;61(15):6501–6517.
Seabrook T, Baranello G, Servais L, et al. FIREFISH part 1: early clinical results following an increase of SMN protein in infants with type 1 spinal muscular atrophy (SMA) treated with risdiplam (RG7916). Communication presented at MDA Clinical & Scientific Conference; April 13-17, 2019; Orlando, Florida.
Singh RN, Howell MD, Ottesen EW, Singh NN. Diverse role of survival motor neuron protein. Biochim Biophys Acta. 2017;1860:299–315.
Sugarman EA, Nagan N, Zhu H, Akmaev VR, Zhou Z, Rohlfs EM, Flynn K, Hendrickson BC, Scholl T, Sirko-Osadsa DA, Allitto BA. Pan-ethnic carrier screening and prenatal diagnosis for spinal muscular atrophy: clinical laboratory analysis of >72 400 specimens. Eur J HumGenet. 2012;20(1):27–32
Tiziano FD, Bertini E, Messina S, Angelozzi C, Pane M, D'Amico A, Alfieri P, Fiori S, Battini P, Berardinelli A, Boffi P, Bruno C, Cini C, Minetti C, Mongini T, Morandi L, Orcesi S, Pelliccioni M, Pini A, Villanova M, Vita G, Locatelli M, Mercuri E, Brahe C. The Hammersmith functional score correlates with the SMN2 copy number: A multicentric study. Neuromuscul Disord. 2007;17(5):400–403.
Valori CF, Ning K, Wyles M, Shaw PJ, Azzouz M. Systemic delivery of scAAV9 expressing SMN prolongs survival in a model of spinal muscular atrophy. Sci Transl Med. 2010;2(35):35–42.
Wang CH, Finkel RS, Bertini ES, Simonds A, Wong B, Aloysius A, Morrison L, Main M, Crawford T, Trela A. Consensus statement for standard of care in spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2007;22(8):1027–1049.