Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Новости при лечението на захарния диабет

виж като PDF
Текст A
акад. проф. д-р Ивона Даскалова, дмн
Клиника по ендокринология и болести на обмяната, ВМА, София


XXI век даде надежда на хората със захарен диабет

Цял свят следи с тревога пандемията от COVID-19, но една друга пандемия – от захарен диабет и ендокринни заболявания, заплашва не по-малко човечеството. Ръстът на заболелите в световен мащаб расте стремглаво – 475 млн. души са диабетиците, очаква се към 2030 г. броят им да достигне 675 млн. България не е изключение и ендокринолозите в цялата страна основателно бият тревога. Проблемът лъсна още по-ясно по време на пандемията от COVID-19. Диабетиците, чийто брой застрашително нараства, са едни от най-застрашените от фатален изход пациенти.

В основата на най-разпространения тип – диабет тип 2, е затлъстяването и неправилното хранене, не на последно място е и стресът. Все неща, които засягат стотици хиляди хора у нас. Макар в миналото да се смяташе, че от него боледуват основно възрастните, в последно време все по-често се среща и при децата в резултат на неправилното хранене и намалената физическа активност. Специалистите са категорични, че диабет тип 2 може да бъде предотвратен и това в голяма степен зависи и от нас самите. Заболяването е социално значимо, защото води до трайна инвалидизация. Затова усилията на много учени са насочени към откриване на по-ефикасни и безвредни методи за контрол и лечение на захарния диабет. И те вече се увенчават с успех. Абсолютно всички пациенти у нас имат достъп до най-новите терапии и те могат да се изписват в зависимост от необходимостта от това лечение.

Целта на инсулиновата терапия е да пресъздаде нормалния кръвен инсулинов профил. Краткотрайни, бързо генерирани върхове за контрол на приема на глюкоза, свързани с хранене (прандиални отговори). Ниско, стабилно ниво на базален инсулин за контрол на глюкозата между храненията.

Рекомбинантното инженерство на инсулиновата молекула улесни разработване на инсулинови аналози с по-бърза кинетика на абсорбция на инсулин в сравнение с RHI. Тези аналози обикновено се наричат бързодействащи инсулинови аналози (RAIAs). По-бързото усвояване на инсулин, свързано с RAIA, води до по-бързо системно усвояване на инсулин, по-бързо потискане на черния дроб.

Аналоговите инсулини са създадени да наподобяват по-добре прандиалната и базална физиологична инсулинова секреция. При бързодействащите аналогови инсулини е направена промяна в молекулата на човешкия инсулин с цел по-бързо разпадане на инсулиновите хексамери в подкожи­ето и по-бърза резорбция в кръво­­обра­щението. Във втората генерация на бързодействащи аналогови ин­сулини са добавени съставки в разтвора, които водят до още по-бърза резорбция.

По-бързодействащият инсулин аспарт (по-бърз аспарт) е инсулин аспарт в нова формулировка, разработен за постигане на по-бърз ефект от обикновения човешки инсулин (RHI) и други бързодействащи инсулинови аналози (RAIA). Следователно по-добре имитира физиологичния отговор на секреция на инсулина по време на хранене, като предоставя по-ранен и по-голям ефект на понижаване на глюкозата.

Цели пред развитието на новите базални инсулини

  • Ефективност – глюкозо понижаващ ефект.
  • Плосък профил на действие.
  • Ниска вариабилност.
  • Голяма продължителност на дей­ствие.
  • По-нисък ръст на хипогликемии.
  • Контрол на телесното тегло.

Инсулин деглудек е базален инсулин с ултра продължителност на действие, което надвишава 42 часа, с полуживот ~25 часа. Инсулин деглудек се състои от рекомбинантен човешки инсулин DesB30 ацилиран в остатъка LysB29 с хексадекандиоил-у-L-Glu странична верига. В резултат на структурата и формулировката си инсулин деглудек формира стабилни и разтворими мултихексамери при инжектиране. Тогава инсулиновите мономери бавно и постепенно се отделят от мул­тихексамерите и впоследствие се абсорбират в кръвния поток, осигурявайки изключително дълго време на действие. Редица клинични фармакологични проучвания показват, че инсулин деглудек проявява плоски и стабилни фармакокинетични и фармакодинамични профили при пациенти с диабет. Плоският и стабилен профил на инсулин деглудек е запазен при деца, юноши, пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане. В допълнение, вариабилността на инсулин деглудек е четири пъти по-ниска от тази на инсулин гларжин. Има достатъчно нови неща, но лечението на всеки диабетно болен е индивидуално.

Терапията с инсулинови помпи, из­вестна също и като постоянна под­кожна инсулинова инфузия (CSII), е най-физиологичният начин за замес­т­ване на инсулина. Непрекъснатата подкожна инсулинова инфузионна те­рапия (инсулинова помпа) е медицинско устройство, използвано за администриране на инсулин с кратко действие. Напоследък се използва не само при тип 1, но и при диабет тип 2. Непрекъснатото проследяване на глюкозата (CGМ) с извършването на постоянно измерване на кръвната захар се използва за определяне на контрола и промяна на режима на лечение при пациенти със захарен диабет, особено при такива с лабилен диабет и чести хипогликемични епизоди. Това непрекъснато наблюдение на стойностите на кръвната захар е изключително полезно за обучение и мотивиране на пациентите да внедрят промени в управлението на диабета, след като разгледат ефектите, които специфичните храни, упражнения, стрес и лекарства имат върху нивата на глюкозата им. При лечението на захарния диабет, комбинирането на инсулиновата помпа със системата за непрекъснато наблюдение на кръвната захар, подобрява метаболитния контрол и стойностите на НвА1с. В момента на разположение на пациентите с инсулинозависим захарен диабет са инсулинови помпи и устройства за продължително глюкозно измерване (CGM), но тези два компонента засега работят разделно. Обединяването на двете части в "затворен цикъл" ("closed loop system") е всъщност изкуственият панкреас. Изкуственият панкреас е автоматизирана система за освобождаване на инсулин, която да наподобява работата на задстомашната жлеза (панкреаса). Състои се от следните части:

Устройство за продължително из­мер­ване на кръвната захар (CGM). То осигурява постоянен поток от информация, която отразява нивото на кръвната захар на пациента. Сензорът на устройството се поставя подкожно и измерва глюкозата в течността около клетките (интерстициалната течност), което е установено, че корелира с нивата на кръвната захар.

Малък предавател изпраща ин­фор­­­мация към приемник. Устрой­ст­во­то непрекъснато показва нивата на кръвната захар.

Алгоритъм за управление – усъвър­шенстван софтуер, вграден във вън­шен процесор (контролер), който получава информация от CGM и я преобразува в серия от математически изчисления. На базата на тези изчисления, контролерът подава ин­формация към помпата колко инсулин да подаде.

Инсулинова помпа – въз основа на указанията, изпратени от контролера, инфузионната помпа регулира доставката на инсулин до подкожната тъкан. Някои от моделите имат двойно-камерна помпа за инсулин и глюкагон-бионичен панкреас. Устро­й­ст­вото доставя необходимото количество инсулин в зависимост от нивата на кръвната глюкоза.

Разглеждат се и въпроси, свързани със скоростта на действие на инсулина, който ще се използва, надеждност, удобство и точност на глюкозното измерване, киберсигурността, която да защити устройствата от хакери. Инсулинът, който се използва при това лечение, е само бързодействащ аналогов.

В проучвания към днешна дата, пациентите са дали положителна оценка за това как използването на изкуствения панкреас им осигурява "свободно време" или "почивка" от това, те да управляват диабета, тъй като системата поддържа тяхната кръвна захар ефективно, без да е необходимо постоянно наблюдение от тяхна страна. Изследователи в световен мащаб продължават да работят по редица предизвикателства пред технологията на изкуствения панкреас. Едно такова предизвикателство е, че дори бързодействащите инсулинови аналози не достигат пикови нива в кръвта от 0.5 до 2 часа след инжектирането им, а продължителността им на действие е от 3 до 5 часа. Така че това не може да е достатъчно за съвсем ефективен контрол, например в условията на енергични упражнения. Използването на още по-бързодействащ аналог "инсулин аспарт" може да премахне част от тези проблеми.

Проведоха се много проучвания за използването на други форми на инсулин, като например инхалаторен инсулин. Нова форма на инхалаторен инсулин, наречена техносферен инсулин (Afresa, Mannkind Corp), е безопасна и ефективна, с начало на действие, подобно на ендогенен инсулин. Има изключително ниска честота на хипогликемии и е свързана с известна загуба на тегло при пациенти с диабет тип 2. Важното е, че новият техносферен инсулин има малък неблагоприятен ефект върху белодробната функция за разлика от предишния си конкурент Exubera (Pfizer, свален от пазара през октомври 2007 г.). Техносферният инсулин има начало на действие, което е 10 минути след прилагането му.

Инкретинова терапия
Инкретините оказват ефект върху много органи, но най-проучено е тяхното действие върху панкреасните ендокринни клетки. Инкретините стимулират секреци­ята на инсулин и потискат тази на глюкагон (с противоположно на инсу­лина действие). Освен това, тези молекули подобряват метаболизма в инсулин секретиращите клетки и оказват благоприятно въз­действие върху увеличаването на техния брой. Крайният ефект на инкретините е повишаването на инсулиновата секреция, потискане на глюкагоновата и намаляването на кръвната захар след нахранване (т.нар. пост­прандиална хипергликемия). Дока­зано е, че при диабет тип 2, се сек­ретира по-малко количество инкретини в кръвта след нахранване. В допълнение, панкреасните кле­­т­ки са по-слабо чувствителни към инкретиновото действие. Това дава начало на идеята, че могат да бъдат синтезирани и използвани с терапевтична цел вещества с подобна на инкретините структура и действие в организма. Днес, това е факт и вече се говори за инкретин-базирана терапия на захарния диабет тип 2.

Някои от медикаментите (GLP1-агонистите) се инжектират подкожно еднократно или двукратно на ден. Човешките GLP1 аналози са (Li­ra­glu­ti­­de, Albiglutide, Semaglutide, Du­la­glu­ti­de).

За други медикаменти от същата голяма група (DPP4-инхибиторите) е възможен прием през устата. Макар и от една група, антидиабетните лекарства с инкретиново действие имат различни търсени и странични ефекти и включването им в комбинираната терапия на диабет тип 2 се преценява индивидуално. Най-често инкретиновото лечение се използва в комбинация с метформин или сулфонилурейни препарати (СУП).

Лираглутид е аналог за човешки GLP-1 и се прилага веднъж дневно субкутанно за лечение на пациенти с тип 2 ЗД. GLP-1 е естествен инкретинов хормон, секретиран от L-клетките в дисталната част на тънките черва и дебелото черво в отговор на приема на храна. Инкретиновите хормони обикновено представляват 50-70% от секрецията на инсулин след перорален прием на глюкоза. Инкретиновият ефект е намален при пациенти с тип 2 ЗД.

Директният контакт между хранителните вещества и секретиращите GLP-1 клетки е основен стимул за секреция на GLP-1. GLP-1 активността се медиира от GLP-1 рецептора (GLP-1R), член на семейство В1 седем-трансмембранни G протеин-свързани рецептори. Този рецептор се намира в много органи, включително панкреаса, бъб­реците, сърцето, стомаха, белите дробове, черва, хипофизна жлеза, ен­до­тел и части от периферната и централната нервна система. До­бавянето на инсулин деглудек към лираглутид или лираглутид към съще­ствуваща базална инсулинова терапия, се свързва със значително намаляване на HbA1c и с нисък риск от хипогликемии. Добавянето на лираглутид към базалния инсулин също води до значителна загуба на тегло. Инсулин деглудек и лираглутид действат в различни целеви органи за понижаване на кръвната глюкоза по допълващ се начин.

Резултатът от тези изследвания и разработки е медикаментът Xultophy (IdegLira), който е комбинация с фиксирано съотношение на дългодействащия инсулин деглудек (IDeg) и човешкия аналог GLP-1 лираглутид (Lira). Прилага се веднъж дневно, подкожно, независимо от храненето, като еднократна инжекция с помощта на прост алгоритъм за титриране.

DegLira се титрира на стъпки от дозата, където една стъпка от дозата съдържа 1U инсулин деглудек и 0.036 mg лираглутид. Максималната одобрена дневна доза IDegLira е 50 дозови стъпки (50U инсулин деглудек и 1.8 mg лираглутид), определена от максималната доза лираглутид, одобрена за лечение на тип 2 ЗД. Писалката IDegLira има стойност за определяне на дозата, ограничена до 50 стъпки на дозата.

Ефективността и безопасността на писалката IDegLira са потвърдени от клинични изследвания. IDegLira се предлага като инжекционен разтвор от 100U/ml + 3.6 mg/ml. Една предварително напълнена писалка съдържа 3 ml, еквивалентни на 300 U инсулин деглудек и 10.8 mg лираглутид.

Много важна е борбата със захарния диабет тип 2, от който страдат все повече хора. Той пряко е свързан с бича на нашето време – затлъстяването и всеки сам може да помогне за контрола и лечението. Освен диетичния режим и физическото натоварване обаче, от значение са и новите медикаменти повлияващи телесното тегло. Инхибиторите на натриево-глюкозния ко-транспортер 2 (SGLT2) се използват заедно с диета и упражнения при пациенти с диабет тип 2, самостоятелно или в комбинация с други лекарства за диабет. SGLT2 е експресиран в проксималните бъбречни тубули и е отговорен за по-голямата част от реабсорбцията на филтрираната глюкоза от тубулния лумен. Като блокират действието на SGLT2, тези вещества стимулират отделянето на повече от 70 g глюкоза чрез урината и по този начин нивата на глюкозата в кръвта се понижават чрез инсулино-независим механизъм. В рамките на ЕС понастоящем са разрешени три SGLT2 инхибитора като моно-компонент и като комбинация с фиксирана доза с метформин. Лечението с тези медикаменти не само понижава кръвната захар, но и спомага за редукция на телесното тегло и понижаване стойностите на кръвното налягане, а това води до понижаване риска от сърдечно-съдови инциденти.

Нов подход в лечението на захарен диабет тип 2 е и инкретин базираната терапия. Инкретиновите хормони са чревни хормони, секретирани в тънките черва, в отговор на постъпилите в тях въглехидрати. Тези чревни хормони са два – GLP-1 (Глюкагоноподобен пептид-1) и GIP (Глюкозозависим инсулинот­ропен по­ли­пептид). Функцията им е да въздействат върху бета клетките на панкреаса като стимулират глюкозо-зависимата секреция на инсулин от тези клетки. В същото време инкретините потискат в алфа клетките на панкреаса глюкозо-зависимата секреция на хормона глюкагон. Този ефект на инкретините върху двата хормона – инсулин и глюкагон (които от своя страна имат противоположно действие) води до поддържане на баланса в нивата на кръвната глюкоза както след нахранване, така и на гладно. Инкретините участват в усилване на чувството на ситост при хранене и забавят изпразването на стомаха, а това води до по-бавно постъпване на глюкозата от червата в кръвта и до по-малко повишаване на нивата на кръвната глюкоза след нахранване.

Инкретините бързо се инактивират от ензим наречен дипептидил пептидаза-4 (DPP-4), поради което полуживотът на естествените инкретини е кратък – около 2 минути за GLP-1 и около 5 минути за GIP. Ензимът DPP-4 разгражда хормона глюкагон. Инхибирането на ензима е нов метод за лечение на захарен диабет тип 2. Медикаментите от тази група стимулират инсулиновата секреция и намаляват глюкагоновата секреция, което от своя страна води до намаляване на кръвната захар в организма. Подобряването на чувствителността към инсулин и въздействието над хипергликемията са свързани с подобряване на В-клетъчната функция. Инхибиторите на дипептидил пептидаза имат добра поносимост от пациента, рискът от развитие на хипогликемия е минимален. Медикаментите от тази група не влияят на телесното тегло.

Друг голям проблем в съвременния свят са и заболяванията на щитовидната жлеза, панкреаса и метаболитния синдром, които също нарастват лавинообразно. Една нова неинвазивна методика, която сега навлиза в България, за лечение на възли на щитовидната жлеза, на паращитовидните жлези, а също така аденоми на черен дроб и на простатата, е лазерната аблация. Пациентите могат да са спокойни, че България внедрява бързо всички новости в тази област.
EZSCAN е нова технология, базирана на силна връзка между малки нервни невропатии, дисфункция на потните жлези, инсулинова резис­те­нтност и повишена кръвна захар. Този диагностичен метод е лесен за работа, не е скъп и идентифицира пациенти с повишен риск. Той има потенциала да бъде полезен инструмент за ранно откриване на метаболитните заболявания.


Бъдещето на борбата със захарния диабет е:

  • Ултрадългодействащ аналогов инсулин, прилаган веднъж седмично.
  • „СМАРТ“ инсулини, действащи само при повишена кръвна захар само в таргетни тъкани.
  • Ко-формулация на дългодействащ аналогов инсулин/GLP-1 RA в една пи­салка за приложение веднъж седмично.
  • Проучванията за ефекта на GLP-1 RA при пациенти със затлъстяване, неалкохолна стеатозна болест и невродегенеративни заболявания.
  • Лечение със стволови клетки.