Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Персонализирана психиатрия

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Петър Маринов, дмн
Тракийски университет, Медицински факултет Стара Загора, МФ към СУ „Св. Климент Охридски“, София,  ЦПЗ „Проф. Никола Шипковенски“, София


Въведение

Главният мозък на човека е най-сложният орган в природата. Процесът на превод от молекулните механизми в психични прояви и симптоми на психични разстройства все още е далеч от задълбочено опознаване.

От медикосоциална гледна точка стана ясно, че годините проживени в инвалидност (Years Lived with Disability, YLD, индекс въведен и утвърден от СЗО) при психичните болести, са повече в сравнение с тези при всички останали заболявания[1]. Тези данни несъмнено показват изключителната социална и икономическа значимост на психичната болестност.

Персонализираната медицина, в частност персонализираната психиатрия, едва прохожда в последните десетилетия. Въпросът дали е възможна днес неперсонализирана медицина, е реторичен. Клиницистът взема важните решения не само според симптомите и диагнозата, но и въз основа на своя личен опит, информацията от насоките за лечение, дан­ните за фамилна обремененост.

Генетиката на психичните разстройства не дава отговор на много въпроси. В последните години нови области като епигенетиката и транскриптомиката навлязоха в изследователските стратегии.

Съвременните класификационни системи МКБ-10 и ДСН-5 не можаха да бъдат свързани с конкретни генотипове и генни отклонения[2].
От друга страна, големите метаанализи в психиатрията все повече показват определени модели на лечение, които са валидни за някои субгрупи симтомокомплекси в рамките на една и съща нозология, напр. рекурентното депресивно разстройство[3]. Учените приемат, че това е друга, но в основата си психопатологична линия на персонализация на лечението.

Какво представлява персонализираната психиатрия?
Предвид различните подходи е трудно да се даде кратка и категорична характеристика на феномена персонализирана психиатрия. В научната литература се открояват поне две главни линии на изследване на проблема и прилагането му в клиничната практика. На Фиг. 1 обобщаваме основните направления и компоненти на персонализираната психиатрия. Тя е силно свързана с генетиката и епигенетиката, но също така с фармакогенетиката на психичните разстройства. Друга част от персонализираната психиатрия осветлява психотерапията и избора на психотерапевтичен метод, но заедно с това са и платформите, които дават насоки в избора на най-подходящ модел на лечение при конкретен болен.
Условно, първата ангажира генетичните, епигенетичните и транскриптомни фактори, които имат отношение не само върху фармакодинамиката, но и върху фармакокинетиката в персонализиран и индивидуализиран план. В тази линия най-утвърдена във времето е генетичната компонента, но тя изглежда е особено зависима от епигенетиката.

Генетика
В последните десетилетия изследванията върху целия геном откриха локуси, които силно корелират не само с личностови особености, но и с близки до тях домени от психопатологията[4-6].

Епигенетика
Епигенетиката е изследване на промените в наследения генотип, които не засягат промени в последователността на ДНК[7]. Тя засяга промени в активността и експресията на даден ген, но в някои случаи засяга и промени в определен фенотип. Тези промени могат да се проявяват на клетъчно ниво като външната фенотипна изява се дължи на фактори от средата или на нормалното развитие. В определението на епигенетиката обаче се изисква тези промени да са унаследяеми на ниво клетки или цялостен организъм[8,9]. Важно е да се подчертае, че епигенетиката не допуска промени, които се свързват с разместване на последователността на нуклеотиди в ДНК.

Механизми не епигенетиката
Ковалентна модификация
Примери за такъв механизъм са метилирането на цитозина или хи­дро­­кси­­метилирането в ДНК или модифицирането на хистонните протеини (напр. ацетииране на лизин, метилиране на лизин и аргинин, фосфолиране на серин и треонин), които играят ключова роля в епигенетичното унаследяване. Нови данни показват, че епигенетиката с модифициране на лизина може да се свърже и с унаследяеми промени в клетъчния метаболизъм като лактилация[10].

Други механизми
Транскрипти на РНК. Установено е, че малка част от спермалната РНК идва от бащата, но тя се проявява във фенотипа на няколко поколения[11].
Микро РНК. Резултати от проучвания показват, че около 60% от кодиращите протеин гени се контролират от микро РНК[12]. Тези микро РНК са регулирани епигенетично.
Посредническа РНК (mRNA). Метилирането на тази РНК, която отговаря главно за енергийния метаболизъм, може да бъде подложено на деметилиране от ген, свързан със затлъстяването.
Малки РНК молекули (small или sRNA). Те са установени в бактерии. Изглежда те могат да са цел в повлияването на резистентни към лечение бактерии[13].
Прионите са инфекциозни форми на протеини и може да имат участие в епигенетиката. В психиатрията епигенетиката има значително участие.

Фигура 1
Персонализирана психиатрия

Ранни детски стресови събития
Ранните стресови събития могат да са решаващи в развитието на личността и податливостта към психични заболявания. Установено е, че ранното малтретиране при деца води до значително по-чести депресии и самоубийства в по-късна възраст[14]. Освен това някои химични съединения, получени вследствие ранен стрес, могат да разстроят ендокриниума.

Зависимости
Тези разстройства са свързани с увреди на мозъчната система на възнаграждение. В последните години се откриват транскрипционни и неврогенетични ефекти[16]. Транс­генерационните епигенетични механизми са установени в изследвания на животни[17]. Тревожността и депресията също се свързват с епигенетични влияния в животински модели[18]. Страховото кондициониране е силно свързано с епигенетичните механизми в префронталната кора и цингуловата корова област. При кондициониране при мишки се установява хиперметилиране на 87% от гените, с понижаваща регулация на ниво mРНК[19]. Подобни резултати се установяват и в хипокампа на плъхове[20].

Персонализирана психофармакология
Персонализираната психофармакология е бъдещето на лечението на психичните заболявания[21]. Това направление има няколко важни аспекта.

Фармакогеномика/фармакогенетика
Фармакодинамика
Изследването на полиморфизма на различни гени, отговарящи за патогенезата на заболяванията и фармакодинамиката на медикаментите е направление, което в последните години се утвърждава рутинно в редица психиатрични практики. У нас има поне две лаборатории, които провеждат такива изследвания. Сред тях са полиморфизмите на гени за допаминови рецептори, серотонинови рецептори, както и за допаминови и серотонинови транспортери.

Полиморфизмът на гените, отговарящи за допаминергичните Д2 рецептори, се свързва в значителна степен с анхедонията и изтъняването на префронталната кора при болни от шизофрения[22]. Освен това генният полиморфизъм на Д2 рецепторите корелира съществено с ефективността на антипсихотиците при първи шизофренен епизод[23]. Установено е, че полиморфизмите на гени, отговарящи за серотонинови и допаминови рецептори са силно свързани не само с депресивните разстройства, но и с депресивните симптоми при шизофрения[24]. Полиморфизмът на гените за серотониновия транспортер се свързва с контрола върху емоциите[25]. Варианти на този полиморфизъм се свързват с тежките автоагресивни суицидни опити[26]. Генният полиморфизъм за мозъчния невротрофичен фактор (BDNF) дава значителни данни за редица разстройства и фармакодинамиката на психиатричните лекарства при тях. Сред тях са депресивните разстройства, когнитивните симптоми при биполярно разстройство, шизофренията и деменциите[28-30].

Фармакокинетика
Изследването на чернодробните изоензими (изозими) на цитохром Р450 дава данни за евентуални сериозни взаимодействия на психиатричните лекарства.

Така инхибирането на някои изозими води до повишаване или намаляване нивата на други лекарства в организма. Сокът от грейпфрут, който съдържа фуранокумарини, блокира мощно изозима CYP3A4, което води до повишаване на концентрациите на редица лекарства, включително бензодиазепините[31].

В психиатрията особено значение във фармакокинетиката имат следните изозими CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, и CYP1A2. Тяхната активност зависи от редица генни форми на полиморфизъм, който се изследва в лаборатории.

Мощен индуктор на CYP2D6 е глутетимид и карбамазепин, а инхибитори са флуоксетин и пароксетин[31,32]. Този изозим има огромна палитра от вариации в полиморфизма[33]. Най-обобщено се установяват следните подгрупи по Bertilsson и сътр.[34]:

  • Слаби метаболизатори – слаба или отсъстваща функция на CYP2D6.
  • Междинни метаболизатори – разполагат се между слабите и силните метаболизатори на CYP2D6.
  • Силни метаболизатори – нормална функция на CYP2D6.
  • Ултрабързи метаболизатори – с експресия на много копия на гена за CYP2D6, съответно по-голяма от нормалната активност на изозима.

Персонализирани уеб-базирани алгоритми за избор на медикамент
Платформата „Personalise antidep­res­sant treatment for unipolar depression combining individual choices, risks and big data (PETRUSHKA)“[3].
Тази платформа е начало на нов подход към персонализацията в лечението. Базата на този инструмент са обширни метаанализи, които показват ефективността, респективно неефективността, на медикаменти в изключително голям брой клинични проучвания. Освен това са отчетени и честите странични ефекти спрямо пол, възраст, брой епизоди и вид медикамент. При задаване на задача на компютърната платформа се установяват най-подходящите избори при конкретен болен. Отчита се не само възрастта, полът, протичането на заболяването, но и съпътстващата телесна патология (чернодробна, бъбречна, сърдечно-съдова и др.).

Психотерапия
Все още основаният на доказател­ства избор на психотерапия в персонализиран план е в начален етап на развитие. Поради това уникалността на всяка връзка терапевт–пациент остава главен ориентир за прогнозата на ефективността в конкретен случай. Въпреки това натрупването на големи бази данни вероятно ще подпомогне въвеждането на структурирани подходи в персонализацията и в тази област.

Заключение
В този ред на обсъждане се установява, че персонализираната психиатрия като клон от персонализираната медицина, е сложна динамична многокомпонентна система. Като всеки развиващ се жив организъм персонализираната медицина е далеч от периода на нейната зрялост, но развитието ù през последните години е забележително. n


книгопис:
1. Vigo D., Thornicroft G., Atun R. Estimating the true global burden of mental illness. Lancet Psychiatr. 2016;3:171–178.
2. Smoller J.W., Andreassen O.A., Edenberg H.J., Faraone S.V., Glatt S.J., Kendler K.S. Psychiatric genetics and the structure of psychopathology. Mol. Psychiatr. 2018.
3. Tomlinson A, Furukawa TA, Efthimiou O, et al. Personalise antidepressant treatment for unipolar depression combining individual choices, risks and big data (PETRUSHKA): rationale and protocol. Evidence-Based Mental Health 2020;23:52-56.
4. Amin N, Schuur M, Gusareva ES, Isaacs A, Aulchenko YS, Kirichenko AV, Zorkoltseva IV, Axenovich TI, Oostra BA, Janssens AC, van Duijn CM. A genome-wide linkage study of individuals with high scores on NEO personality traits. Mol Psychiatry. 2012 Oct;17(10):1031-41.
5. Amin N, Hottenga JJ, Hansell NK, Janssens AC, de Moor MH, Madden PA, Zorkoltseva IV, Penninx BW, Terracciano A, Uda M, Tanaka T, Esko T, Realo A, Ferrucci L, Luciano M, Davies G, Metspalu A, Abecasis GR, Deary IJ, Raikkonen K, Bierut LJ, Costa PT, Saviouk V, Zhu G, Kirichenko AV, Isaacs A, Aulchenko YS, Willemsen G, Heath AC, Pergadia ML, Medland SE, Axenovich TI, de Geus E, Montgomery GW, Wright MJ, Oostra BA, Martin NG, Boomsma DI, van Duijn CM. Refining genome-wide linkage intervals using a meta-analysis of genome-wide association studies identifies loci influencing personality dimensions. Eur J Hum Genet. 2013 Aug;21(8):876-82.
6. Sanchez-Roige S, Gray JC, MacKillop J, Chen CH, Palmer AA. The genetics of human personality. Genes Brain Behav. 2018 Mar;17(3):e12439.
7. Dupont C, Armant DR, Brenner CA. Epigenetics: definition, mechanisms and clinical perspective. Seminars in Reproductive Medicine. 2009, 27 (5): 351–7.
8. Ledford H. Language: Disputed definitions. Nature. 2008, 455 (7216): 1023–8.
9. Berger SL, Kouzarides T, Shiekhattar R, Shilatifard A. An operational definition of epigenetics. 2009, Genes & Development. 23 (7): 781–3.
10. Zhang D, Tang Z, Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019;574(7779):575-580. doi:10.1038/s41586-019-1678-1.
11. Rassoulzadegan M, Grandjean V, Gounon P, Vincent S, Gillot I, Cuzin F. RNA-mediated non-mendelian inheritance of an epigenetic change in the mouse. Nature. 2006 May 25;441(7092):469-74.
12. Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs. Genome Res. 2009;19(1):92-105.
13. Howden BP, Beaume M, Harrison PF, Hernandez D, Schrenzel J, Seemann T, et al. Analysis of the small RNA transcriptional response in multidrug-resistant Staphylococcus aureus after antimicrobial exposure. 2013, Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 57 (8): 3864–74.
14. Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, Taylor A, Craig IW, Harrington H, et al. Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. 2003, Science. 301 (5631): 386–9.
15. Alavian‐Ghavanini, Ali; Rüegg, Joëlle (2018). Understanding Epigenetic Effects of Endocrine Disrupting Chemicals: From Mechanisms to Novel Test Methods. 2018, Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 122 (1): 38–45.
16. Biliński P, Wojtyła A, Kapka-Skrzypczak L, Chwedorowicz R, Cyranka M, Studziński T. Epigenetic regulation in drug addiction. 2012, Annals of Agricultural and Environmental Medicine. 19 (3): 491–6.
17. Yuan TF, Li A, Sun X, Ouyang H, Campos C, Rocha NB, et al. Transgenerational Inheritance of Paternal Neurobehavioral Phenotypes: Stress, Addiction, Ageing and Metabolism. 2016, Molecular Neurobiology. 53 (9): 6367–6376.
18. Short AK, Fennell KA, Perreau VM, et al. Elevated paternal glucocorticoid exposure alters the small noncoding RNA profile in sperm and modifies anxiety and depressive phenotypes in the offspring. Transl Psychiatry. 2016; 6 (6):e837.
19. Duke, C. G., Kennedy, A. J., Gavin, C. F., Day, J. J., & Sweatt, J. D. (2017). Experience-dependent epigenomic reorganization in the hippocampus. Learning & memory (Cold Spring Harbor, N.Y.), 24(7), 278–288.
20. Hawrylycz, M., Miller, J. A., Menon, V., Feng, D., Dolbeare, T., Guillozet-Bongaarts, A. L., Jegga, A. G., Aronow, B. J., Lee, C. K., Bernard, A., Glasser, M. F., Dierker, D. L., Menche, J., Szafer, A., Collman, F., Grange, P., Berman, K. A., Mihalas, S., Yao, Z., Stewart, L., … Lein, E. (2015). Canonical genetic signatures of the adult human brain. Nature neuroscience, 18(12), 1832–1844.
21. Nemeroff CB. Psychopharmacology and the future of personalized treatment. Depress Anxiety. 2014 Nov;31(11):906-8.
22. Alfimova MV, Kondratyev NV, Tomyshev AS, Lebedeva IS, Lezheiko TV, Kaleda VG, Abramova LI, Golimbet VE. Effects of a GWAS-Supported Schizophrenia Variant in the DRD2 Locus on Disease Risk, Anhedonia, and Prefrontal Cortical Thickness. J Mol Neurosci. 2019 Aug;68(4):658-666.
23. Zhang JP, Robinson DG, Gallego JA, John M, Yu J, Addington J, Tohen M, Kane JM, Malhotra AK, Lencz T. Association of a Schizophrenia Risk Variant at the DRD2 Locus With Antipsychotic Treatment Response in First-Episode Psychosis. Schizophr Bull. 2015 Nov;41(6):1248-55.
24. Peitl V, Štefanović M, Karlović D. Depressive symptoms in schizophrenia and dopamine and serotonin gene polymorphisms. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2017 Jul 3;77:209-215.
25. Jonassen R, Landrø NI. Serotonin transporter polymorphisms (5-HTTLPR) in emotion processing: implications from current neurobiology. Prog Neurobiol. 2014 Jun;117:41-53.
26. Fanelli G, Serretti A. The influence of the serotonin transporter gene 5-HTTLPR polymorphism on suicidal behaviors: a meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2019 Jan 10;88:375-387.
27. Bailey, D. G., Dresser, G., & Arnold, J. M. (2013). Grapefruit-medication interactions: forbidden fruit or avoidable consequences?. CMAJ : Canadian Medical Association journal = journal de l'Association medicale canadienne, 185(4), 309–316.
28. Verhagen M, van der Meij A, van Deurzen PA, Janzing JG, Arias-Vásquez A, Buitelaar JK, Franke B. Meta-analysis of the BDNF Val66Met polymorphism in major depressive disorder: effects of gender and ethnicity. Mol Psychiatry. 2010 Mar;15(3):260-71.
29. Notaras M, Hill R, van den Buuse M. A role for the BDNF gene Val66Met polymorphism in schizophrenia? A comprehensive review. Neurosci Biobehav Rev. 2015 Apr;51:15-30.
30. Mandolini GM, Lazzaretti M, Pigoni A, Delvecchio G, Soares JC, Brambilla P. The impact of BDNF Val66Met polymorphism on cognition in Bipolar Disorder: A review: Special Section on "Translational and Neuroscience Studies in Affective Disorders" Section Editor, Maria Nobile MD, PhD. This Section of JAD focuses on the relevance of translational and neuroscience studies in providing a better understanding of the neural basis of affective disorders. The main aim is to briefly summaries relevant research findings in clinical neuroscience with particular regards to specific innovative topics in mood and anxiety disorders. J Affect Disord. 2019;243:552-558.
31. Flockhart DA. Drug Interactions: Cytochrome P450 Drug Interaction Table. Indiana University School of Medicine (2007). "https://drug-interactions.medicine.iu.edu" Accessed [22 Оct, 2020].
32. Jerling M, Lindström L, Bondesson U, Bertilsson L. Fluvoxamine inhibition and carbamazepine induction of the metabolism of clozapine: evidence from a therapeutic drug monitoring service. Ther Drug Monit. 1994 Aug;16(4):368-74.
33. Droll K, Bruce-Mensah K, Otton SV, Gaedigk A, Sellers EM, Tyndale RF (August 1998). Comparison of three CYP2D6 probe substrates and genotype in Ghanaians, Chinese and Caucasians. Pharmacogenetics: August 1998, 325-333.
34. Bertilsson, L., Dahl, M. L., Dalén, P., & Al-Shurbaji, A. (2002). Molecular genetics of CYP2D6: clinical relevance with focus on psychotropic drugs. British journal of clinical pharmacology, 53(2), 111–122.