Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Победихме ли хепатит С?

виж като PDF
Текст A
проф. д-р Искрен Коцев
Университетска болница „Св. Марина", гр. Варна


Краткият отговор е: да! Обширният е: все още не, което ще изложим в рамките на статията. Инфекцията с хепатит С продължава да е значим здравен проблем. По данни на СЗО около 70 млн. души в света са с хронична хепатит С вирусна (HCV) инфекция. Редица групи са особено засегнати от инфекцията – на първо място лицата, използващи венозни наркотици (ЛИВН), но не по-малък е и рискът за лицата на хемодиализа или за тези, които преди 1991 г. са били реципиенти на кръвни продукти по различни причини.

В Европа и САЩ днес HCV-инфекцията е най-често срещаното хронично чернодробно заболяване, което е причина за чернодробна трансплантация. НСV и НВV, заедно с алкохола, са най-честите причини за цироза и хепатоцелуларен карцином (ХЦК). ХЦК в Европа е на 3-то място сред малигнените неоплазии. Делът на НСV обусловения ХЦК нараства засега, тъй като срещу хепатит В от 30 години действа ефективна ваксина, докато срещу хепатит С все още липсва.

Harvey J. Alter, Michael Houghton и Charles M. Rice осъществиха важни открития, които доведоха до откриването на НСV през 1989 г., за което получиха Нобелова награда.

Идентификацията на НСV направи възможна диагностиката и съвременното му лечение, с което се спасяват милиони животи.

Инфектирането с HCV става предимно по парентерален, по-рядко по полов път и чрез вертикална транс­мисия при бременни майки с НСV инфекция към плода и новороденото.

Хепатит С не се разпространява чрез кърмата, храната, водата или при социален контакт с инфектиран. НСV е RNA-вирусен кръвен патоген с изразен хепатотропизъм. 75-90% от случаите с остра НСV инфекция хронифицират. Нелекуваните могат да развият хроничен хепатит (почти всички), напредваща фиброза, чернодробна цироза (20-30%) и дори първичен ХЦК (5%) (Фиг. 1). Инфекцията е безсимптомна, поради което стои важният въпрос за скрининг и откриване на инфектираните с цел навременен достъп до терапия.

Най-честите екстрахепатални прояви на НСV инфекцията са: cиндром на Сьогрен, криоглобулинемия, продукция на автоантитела – RF, ANA, ASMA, антитиреоидни, антикардиолипин, моноклонални гамопатии, нодозен периартериит, имунна тром­боцитопения, инсулинова ре­зис­тентност, ЗД тип 2, хроничен гломерулонефрит, ХБН, депресивен синдром, синдром на умората, фибромиалгия, полиартрит, сърдечно-съдова патология – ИБС, МСБ и неходжкинов лимфом.

Лечението на НСV започна от 5% успех и за приблизително 20 години достигна 100% излекуване. Успешната терапия на хепатит С е един от най-големите успехи на съвременната медицина в ХХІ век. Хепатит С е на 100% лечим с новите директно действащи антивирусни средства, дори при пациенти с компенсирана и декомпенсирана чернодробна цироза, както и случаи със и без хепатоцелуларен карцином, с предстояща трансплантация, със и без коморбидитет. Почти няма контраиндикации за лечението на тази инфекция. Курсът на лечение е от 2 до 3 месеца най-често, изключително рядко 6 месеца. Продължителността зависи от: генотип; цироза – компенсирана или не; бъбречна недостатъчност; коморбидитет; хепатоцелуларен карцином; предшестващ неуспешен курс на лечение; предстояща или проведена трансплантация и др. Коморбидитетът е важен за избор на терапевтична комбинация и продължителност, но няма коморбидитет, който да представлява контраиндикация за лечение на НСV-инфекцията. По време на лечение трансаминазите се нормализират и ако три месеца след края на курса липсва виремия, се смята, че е налице траен вирусологичен отговор (ТВО). Изследваните след 1 година пациенти с ТВО обикновено показват авиремия. Ако след година е налице виремия, най-често се касае за реинфекция. За пациенти с напреднала фиброза, цироза и хепатоцелуларен карцином, проследяването е на всеки 6 месеца чрез ултразвук и алфа-фето протеин. Ежегодно изследване на PCR HCV RNA е необходимо за ЛИВН или такива с рисково сексуално поведение.

Ако се предприеме ранно перорално лечение с новите директно действащи антивирусни средства, усложненията могат да бъдат избегнати, а прогресията на чернодробната фиброза спира и дори търпи обрат­но развитие. Затова е важна ролята на ранната диагноза, скрининга и лечението.

За неблагоприятни лекарствени взаимодействия може да бъде проверено на сайта на Университета на Ливерпул (www.hep-druginteractions.org).

Повишените стойности на черно­дробните ензими могат да насочат вниманието ни за изследване на специфичните anti-HCV антитела или PCR HCV RNA – най-сигурният тест, показващ репликацията на НСV. Ако повишението на трансаминазите е до 5 пъти над горната граница на нормата, това най-често се дължи на хроничен възпалителен процес (хепатит), а ако са повишени над 10 пъти над нормата – най-вероятно се касае за остър хепатит. Повишението на ГГТ се дължи най-често на чернодробно увреждане, алкохолен хепатит или холестаза. Поради наличие на епизоди с напълно нормални стойности на трансаминазите, лекарят трябва да има широк поглед и да извършва детайлна диференциална диагноза.

Ribavirin има противовирусен ефект при инфекцията с НСV. Днес Ribavirin се добавя към някои от схемите за лечение, за да подсили ефекта им при някои трудни за лечение групи пациенти – напреднала фиброза, чернодробна цироза, 3-ти генотип и др. Страничен ефект от лечението с Рибавирин е хемолитичната анемия. Често пациентите с декомпенсирана черно­дробна цироза имат спленомегалия с хиперспленизъм и анемия, което налага редуциране на дозата при тях.

Най-голямото предизвикателство към лекаря в лечението на хепатит С-инфекцията е скринингът. Инфекцията протича безсимптомно до момента на формиране на цироза. Затова е добре да бъде осъществена програма за скрининг, в която ключова роля да имат общопрактикуващите лекари, но да участват и всички останали.

В условията на Covid-19 епидемията нерядко този контингент се инфектира и с новия RNA-вирус – SARS-CoV-2. Чернодробните увреждания, свързани с Covid-19, се дължат на: сепсис, тежък възпалителен отговор, хипоксично увреждане, лекарствена чернодробна лезия, микротромбози на чернодробните синусоиди, директна увреда от SARS-CoV-2. При инфекция с Covid-19 на пациент, провеждащ лечение с HBV и HCV, лечението трябва да продължи. Ако пациент с планирано, но незапочнато лечение за НСV се инфектира c Covid-19, то лечението на НСV трябва да започне след преминаване на Covid-19.

Всички пациенти, инфектирани с НСV, подлежат на лечение, вкл. планираните за трансплантация и трансплантираните, както и тези с хепатоцелуларен карцином. Преценката дали лечението да се извърши преди или след трансплантацията зависи от състоянието на пациента, компенсацията на чернодробната функция, MELD-скора, наличността на донор, времето за чакане и други фактори. Пациенти с HCC без цироза или с компенсирана цироза (Child-Pugh А), чакащи чернодробна трансплантация, трябва да бъдат лекувани преди или след чернодробната трансплантация съг­ласно основните предписания за пациенти без HCC.

Фигура 1
Естествен ход на хепатит С инфекцията

Специално внимание трябва да бъде насочено към рискови групи и съответно на техния скрининг поради специфичността при трансмисията на инфекция, а именно:

  • Зависимите от интравенозна дрога (ЛИВН).
  • Пациенти със зъболечение, инвазивни манипулации, хемодиализа, хирургия, интравенозни вливания (контаминирани и недобре стерилизирани или недобре дезинфекциран инструментариум).
  • Пациенти с чести хемотрансфузии (таласемия майор и др.).
  • Татуиране и пиърсинг.
  • Хемотрансфузия преди 1992 г.
  • Медицински персонал (честота до 3%).
  • Затворници.
  • Новородени от инфектирани майки.
  • Мъже, правещи секс с мъже (МСМ).
  • С множество сексуални партньори.

Черният дроб е орган с голяма регенераторна способност и затова колкото по-рано се стартира лечението, толкова по-добри резултати очакваме, както и възстановяване на черния дроб. При пациенти с оформена цироза не може да очаква пълно възстановяване на черния дроб, но с лечението се спира прогресията на заболяването. Такива пациенти са с преканцерозен риск и затова те подлежат на активно наблюдение през 3-6 месеца – с ехография и алфа-фетопротеин.
НСV в България се среща с честота 1.2-1.5%. Генотипното разпределение е: 1b-85%, 3-10%, 1а-5%. Смъртността от HCV свързани заболявания у нас е 8.05/1 000 000.
Необходимите изследвания преди започване на лечението са: HCV-антитела, PCR HCV RNA, HBsAg, anti-HBcor total, HIV, TSH, креатинин, урея, пикочна киселина.
Днес в Европа и в България са одобрени за лечение на НСV следните директно действащи агенти (ДДА) (Табл. 1).

Целите на лечението са:

  • Да се излекува инфекцията с HCV.
  • Да се предотвратят свързаните с НСV усложнения на черния дроб и извънчернодробни заболявания, вкл. хепатит, фиброза, цироза, декомпенсация на цирозата, ХЦК и смърт.
  • Да се подобри качеството на живот и да се премахне стигмата.
  • Да се предотврати риска от трансмисия на инфекцията.

За лечение са индицирани всички инфектирани пациенти. Контраиндикации за приложение на ДДА-базирана терапия са много ограничени – при използването на някои цитохром Р450/P-glycoprotein индуциращи агенти (като carbamazepine, phenytoin и phenobarbital), ако не могат бъдат заменени с други медикаменти (риск от значително намаляване концентрациите на анти-HCV ДДА). Лечение с протеазни инхибитори е противопоказано при пациенти с декомпенсирана цироза (Child-Pugh B или С) и при тези с предишни епизоди на декомпенсация.

Фиброзата трябва да се изследва преди началото на лечението чрез неинвазивни методи – чернодробна плътност (еластография) или серумни биомаркери (APRI и FIB-4), тъй като това има значение за избора и продължителността на лечебната комбинация. Серумните биомаркери са евтини, надеждни и широко използвани констелации, препоръчвани от

Европейската асоциация за изучаване на черния дроб (EASL), Американската асоциация за изучаване на черния дроб (AASLD) и Световната здравна организация. Чернодробната биопсия трябва да се запази само за редките случаи с неясна и неопределена диагноза или при обсъждана допълнителна етиология по изрична лекарска индикация за всеки отделен случай, а не като общовалидно изискване.

Лечението с пангенотипни режими, включващи sofosbuvir/velpatasvir или glecaprevir/pibrentasvir, може да бъде започнато без изследване на генотипа и субтипа с висока вероятност за успех. В някои случаи е от полза да се определи HCV генотипа и подтипа с оглед прецизиране на терапията, стига това да не ограничава достъпа до лечение на съответния пациент.

Пациенти с декомпенсирана (Child-Pugh B или C) цироза и пациенти с компенсирана (Child-Pugh А) цироза с предишни епизоди на декомпенсация трябва да бъдат лекувани с комбинация от фиксирана доза sofosbuvir и velpatasvir + ribavirin в доза, според теглото (1000 или 1200 mg при пациенти с <75 kg или ≥75 kg) за 12 седмици. При пациенти с декомпенсирана (Child-Pugh B или C) цироза се започва с ribavirin 600 mg дневно, като дозата може да се промени в хода на лечението съобразно поносимостта.

Лечение на HCV инфекция по време на бременност не се препоръчва поради липса на данни за безопасност и ефикасност и предполагаем тератогенен ефект. При пациентка с HCV инфекция, забременяла в хода на лечението с ДДА, терапията трябва да се прекъсне. При жени с HCV инфекция, най-добре е да минат 6 месеца, след края на лечението, преди да забременее. Лечение по време на бременност или в случай на инцидентно забременяване по време на лечение с ДДА може да се обсъжда индивидуално след детайлна преценка на потенциалните рискове и ползи с участието на хепатолози и акушери. Кърменето не е противопоказано при жени с HCV, с изключение на случаите с кървящи или напукани ареоли, за което трябва да се лекува адекватно.

Пациентите, използващи венозни наркотици, трябва да бъдат редовно изследвани за HCV и съответно лекувани, евентуално с осигуряване на достъп до опиатно заместващо лечение (OST).

При всички лишени от свобода трябва да се предложи и осигури универсален скрининг за HCV инфекция и лечение на всички позитивни.

  • Пациентите с тежко бъбречно увреждане (eGFR <30 ml/min/1.73 m²) и пациентите на хемодиализа, трябва да бъдат лекувани в експертни центрове, с добро проследяване по време и след лечение от мултидисциплинарен екип. Пациентите с хепатит С и леко до средно (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m²) или тежко (eGFR <30 ml/min/1.73 m²) бъбречно увреждане, включително и тези на хемодиализа, трябва да се лекуват съгласно основните препоръки. Комбинацията с фиксирана доза glecaprevir и pibrentasvir и тази с grazoprevir и elbasvir са предпочитаният избор при пациенти с генотип 1b и с тежко бъбречно увреждане (eGFR <30 ml/min/1.73 m²), както и при тези на хемодиализа.
  • Пациентите с декомпенсирана (Child-Pugh B или C) цироза и едновременно с леко до умерено бъбречно увреждане (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m²) трябва да се лекуват с комбинация с фиксирана доза sofosbuvir и velpatasvir + ribavirin 600 mg (начална доза) за 12 седмици. Пациентите с декомпенсирана (Child-Pugh B или C) цироза и тежко бъбречно увреждане (eGFR <30 ml/min/1.73 m²) трябва да се лекуват с комбинация с фиксирана доза sofosbuvir и velpatasvir без ribavirin за 24 седмици.
  • Коинфектирани с HCV и HBV, отговарящи на критериите за лечение на HBV инфекция, трябва да получат освен лечение за НСV по общите правила и лечение за НВV с нуклеозиден/нуклотиден аналог (Tenofovir или Entecavir). Пациентите, които са HBsAg-позитивни, трябва да получат профилактика с нуклеозиден/нуклеотиден аналог поне до 12-та седмица след анти-HCV лечението и да се мониторират месечно, ако лечението за HBV е спряно. Съществува потенциален риск от реактивация на HBV инфекцията по време и след успешна ерадикация на HCV. При пациенти, които са HBsAg-негативни, но anti-HBc позитивни, нивата на серумния АЛАТ (а при нужда и на HBV DNA) трябва да се следят месечно за да се открие възможна реактивация.
  • Пациентите с коинфекция НВV+НIV се лекуват едновременно за двете инфекции, като се внимава за лекарствени взаимодействия и при необходимост се правят съответни промени.
  • Пациентите без цироза или с компенсирана (Child-Pugh A) цироза, които не са получили ТВО след лечение с ДДА (протеазен инхибитор и/или NS5A инхибитор), трябва да се лекуват повторно с комбинация от фиксирана доза sofosbuvir, velpatasvir и voxilaprevir за 12 седмици или при по-тежки случаи с комбинацията sofosbuvir + glecaprevir и pibrentasvir за 12 седмици. При много трудни за лечение пациенти (пациенти с мутации в NS5A), които не са постигнали ТВО от два или повече лечебни курса с комбиниран режим, включващ протеазен и/или NS5A инхибитор, тройната комбинация от sofosbuvir, velpatasvir и voxilaprevir, или тройната комбинация от sofosbuvir, glecaprevir и pibrentasvir, могат да бъдат назначени за 12 седмици с ribavirin, и/или продължителността на лечението може да се удължи от 16 до 24 седмици. При пациенти, които не са постигнали ТВО след повторно лечение с тройна комбинация от sofosbuvir, velpatasvir и voxilaprevir, тройната комбинация от sofosbuvir, glecaprevir и pibrentasvir може да се приложи за 24 седмици заедно с ribavirin.
  • Пациенти с декомпенсирана (Child-Pugh B или C) цироза, които не успяват след лечение с ДДА (протеазен инхибитор и/или NS5A инхибитор), имат противопоказание за използването на протеазни инхибитори, поради което трябва да бъдат повторно лекувани с комбинация с фиксирана доза sofosbuvir и velpatasvir с ribavirin за 24 седмици.

  • Пациенти с наскоро придобит хепатит С трябва да бъдат лекувани с sofosbuvir и velpatasvir или с glecaprevir и pibrentasvir за 8 седмици. Не се прилага антивирусно лечение за следекспозиционна профилактика при липса на доказана инфекция с HCV.
  • Пациентите с напреднала фиброза (F3) и цироза (F4) и успешно излекувана НСV инфекция се проследяват за ХЦК на всеки 6 месеца неограничено.

Елиминацията на НСV трябва да стане актуален проблем за решаване от институциите на общественото здраве. Необходима е национална стратегия и национална програма за елиминация на НСV, която да се предложат от Дружеството по гастроентерология и Българската асоциация за изучаване на черния дроб и да бъдат приети от Народното събрание и правителството.

290 млн. души живеят днес по света с хепатит (70 млн. с хепатит С) без да подозират повечето от тях. СЗО постави голямата глобална цел за елиминиране на вирусните хепатити до 2030 г., което означава, че до 2030 г. трябва да постигнем диагностика на 90% от НСV-инфектираните, 80% излекувани и 65% редуцирана смъртност от НСV. За тази цел трябва да се осигури масов скрининг на: всички бременни, ЛИВН, затворници, МСМ, бездомници, мигранти и други рискови кохорти. Необходимо е опростяване на диагностичното уточняване (HCV-антитела и PCR HCV RNA, генотип, неинвазивно изследване на фиброзата със серумни биомаркери – APRI и FIB-4) и допълнителни изследвания на INR, HBsAg, anti-HBcor total, HIV, TSH, креатинин, урея, пикочна киселина, Child-Pugh (>5 – внимание!), MELD (>18 – внимание!). Ако се използват пангенотипни комбинации, генотипизиране е необходимо само за болни с цироза.

Необходим е на първо време активен скрининг на рисковите групи, последван от всеобхватно масово пресяване, бърза диагностика и улеснен достъп до лечение на позитивните. Всички без чернодробна цироза могат да се лекуват с пангенотипните комбинации. Необходимо е да се разшири кръга на предписващите лечение и да обхване всички специалисти по гастроентерология. За бързо предварително уточняване на кандидатите за лечение могат да се създадат кабинети в областните центрове, където в рамките на 5 часа по предварителен график могат да се извършат амбулаторно всички необходими предварителни изследвания от опитни лекар и сестра (анамнеза и статус, коморбидитет, ултразвук, лаборатория, виремия, генотип, неинвазивни маркери за фиброза, епикриза с препоръки за лечение). (Работата може да се разшири до обхващане и на пациентите с хепатит В). С така оформените амбулаторни изследвания и епикритично мнение, документите се подават служебно към комисията за отпускане на лечение и тя взема окончателното решение.

Страната се разделя на шест области, където действа поне една комисия без необходимост от централна (София, Пловдив, Стара Загора/Бургас, Варна, Плевен, Монтана/Враца). Комисиите заседават един път седмично и служебно изпращат обратно окончателното решение, след което пациентът чрез личния си лекар осигурява лекарствата и започва лечението под негов и на съответния гастроентеролог контрол.

Изследването на фиброзата има смисъл, за да изключи наличието на цироза. За цироза говорят стойности на еластографията, измерена с фиброскен над 12.5 kPa и фибротест =0.75. APRI >1.0 има чувствителност 76% и специфичност 72% за предсказване на цироза. FIB-4 >3.25 с позитивна предсказваща стойност от 82% и със специфичност от 98% потвърждава цироза. APRI и FIB-4 имат много добра негативна предсказваща стойност за отхвърляне на чернодробна цироза, което води до ускорен достъп до лечение. Нужно е и по-добро обучение на личните лекари с възможностите за диагностика и лечение на хепатит С. Добре е, подобно на Франция, да създадем национални общодостъпни насоки и стандартизиран лечебен алгоритъм, за да осигурим бърз и лесен достъп до адекватно лечение на нуждаещите се.

Приложима е политиката на микроелиминация на НСV в отделно населено място или област, отделна общност, професионални групи, затворници, МСМ, групи болести или генерационни кохорти. За крайния успех са важни обучението, мултидисциплинарен подход, засилен и всеобщ скрининг, опростяване на изискванията за започване на лечение (разширен кръг на предписващите терапия, децентрализирано отпускане на лекарства, пангенотипна терапия), политика на микроелиминация и сътрудничество със здравната каса и политическата администрация. Естествено, става дума за промени, които могат да се осъществят след овладяване на епидемията с Covid-19.
Ако не въведем системен скрининг и не сменим тежката и тромава система за предписване на лекарства с по-бърза и по-адекватна за времето на пангенотипните режими, никога не ще успеем да постигнем целите за елиминация на НСV у нас. Ако успеем да разширим скрининга, да улесним достъпа до терапия и в крайна сметка да постигнем целите поставени от СЗО за 2030 г., тогава ще можем да кажем уверено: „Да, победихме хепатит С!“. n

книгопис:
Консенсус за диагноза, лечение и проследяване на болни с хроничен хепатит С. Българско дружество по гастроентерология, гастроинтестинална ендоскопия и абдоминална ехография. BSG.bg. 2020. 1-18.
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2020. Journal of Hepatology 2020.
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2018. Journal of Hepatology 2018.
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. Journal of Hepatology 2016.
Kuo G., Choo QL, Alter HJ, Gitnick GL, Redeker AG, Purcell RH, Miyamura T, Dienstag JL, Alter CE, Stevens CE, Tegtmeier GE, Bonino F, Colombo M, Lee WS, Kuo C., Berger K, Shuster JR, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science. 1989; 244:362-364.
Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997; 277:570-574.
Wingrove Chris et al. COVID-19 Impact on HCV Elimination: World Hepatitis Alliance Global Survey. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5:792.