Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Постижения в онкологията през XXI век

виж като PDF
Текст A
1Ж. Арабаджиев, 1Т. Златанова, 2М. Колева, 3Р. Кръстева, 4А. Консулова, 1А. Контилев, 5М. Петрова, 6Р. Мангалджиев, 7Н. Цонев, 5И. Щерев
1Отделение по медицинска онкология, Аджибадем Сити Клиник МБАЛ Токуда, София 2Отделение по медицинска онкология, МБАЛ „Сердика“,  София 3Отделение по медицинска онкология, МБАЛ „Унихоспитал“, Панагюрище 4Отделение по медицинска онкология, КОЦ-Бургас 5Клиника по медицинска онкология, МБАЛ „Надежда“, София 6Отделение по медицинска онкология, СБАЛОЗ „Проф. д-р М. Мушмов“,  гр. София 7Клиника по медицинска онкология, УМБАЛ „Света Марина“,  Варна


Въведение
Броят на новодиагностицирани случаи на онкологично заболяване (вкл. хематологични малигнености) в България за периода 1998-2012 г. са представени на Фиг. 1.
Оформящата се възходяща тенденция на заболеваемостта се наблюдава както при мъжете, така и при жените и вероятно се дължи не само на влиянието на епигенетичните фактори на средата и вредните навици, но и на нарасналите възможности на медицината за диагностика и прецизиране на злокачествените заболявания. От друга страна, навлизането на новите терапевтични подходи, включващи оптимизиране на хирургичното лечение, мултидисциплинарното обсъждане на различни модалнос­ти като лъчелечението, но най-вече прецизирането на лекарствената терапия, доведе до промяна на кривите на смъртността от определени видове рак. При рака на гърдата например до 90-те години на ХХ век се наблюдава стремглаво повишаване на смъртността от това заболяване, докато след този период, свързано с навлизането на фармакологичния клас на таксаните (паклитаксел и доцетаксел) и в последствие на прицелната анти-HER2 терапия (трастузумаб и лапатиниб), се наблюдава забавяне на тренда на нарастване на смъртността и дори се забелязва плато-подобно състояние на този показател, въпреки че тенденцията за нарастване на заболеваемостта се запазва възходяща (Фиг. 2).

Подобна тенденция се наблюдава и при други онкологични локализации, при които през последните десетилетия бяха въведени прицелни терапии и мултидисциплинарен подход на лечение. Това илюстрира значението на прецизирания персонализиран подход и определя нова ера в лечението на малигнените заболявания.

Малигнен меланом
Малигненият меланом е един от най-агресивните и смъртоносни видове кожни тумори. Заболеваемостта от малигнен меланом нараства в цял свят. Диагностициран в ранен стадий, малигненият меланом е лечимо заболяване, докато в напредналите стадии прогнозата на пациентите остава лоша. До скоро, прилаганата системната терапия е показала скромни резултати по отношение на преживяемост, но развитието и утвърждаването на нови терапевтици през последните години, като инхибиторите на сигналния път на Митоген-активираната протеин киназа, Анти-цитотоксичен Т-лимфоцитен антиген-4 (CTLA-4) и протеин 1 на програмираната клетъчна смърт (PD-1)/лиганд на програмираната клетъчна смърт-1 (PD-L1), както и комбинацията между тях, постигат значителни резултати и променят съществено прогнозата на пациентите с малигнен меланом. Заедно с утвърдените терапии и множеството нови молекули и терапевтични модалности в развитие, тясната колаборация между клиничните онколози, генетици и имунолози ще бъде от изключителна важност, за да се определи най-правилната терапевтична стратегия при всеки отделен пациент.

Имунотерапия при малигнен меланом
Откритието на регулаторните пътища, които ограничават противотуморния имунитет доведе до еволюция в откриването на нови терапевтици. Цитотоксичният Т-лим­фоцитен антиген-4 (CTLA-4) има съществена роля в имунната чекпойнт регулация, понижавайки активацията на Т-клетките[1]. Ипилимумаб – първият одобрен CTLA-4 инхибитор, инхибирайки CTLA-4, постига противотуморен имунен отговор. Клиничното изпитване EORTC 18071 сравнява Ипилимумаб срещу плацебо при пациенти, провели пълна резекция в стадий IIIA, IIIB или IIIC[2]. На 5-та година е наблюдавана 10% абсолютно подобрение в общата преживяемост (65.4 срещу 54.4%), преживяемост без рецидив (40.8 срещу 30.3%) и преживяемост без далечни метастази (48.3 срещу 38.9%). Въпреки добрите резултати токсичността и смъртността ограничиха рутинната употреба на Ипилимумаб като адювантна терапия. През 2010 г. са представени изключителните данни от проучване III фаза MDX010-20 за антитуморната активност на Ипилимумаб спрямо ваксина gp100 при метастазирал малигнен меланом. Едно- и двугодишната преживяемост е била 46% и 24% за Ипилимумаб и 25% и 14% за контролната група, като периодът на проследяване е достигнал 10 години[3].

фигура 1:
Всички новодиагностицирани случаи на злокачествени заболявания (без немеланомни кожни тумори) при възрастни пациенти мъже и жени в България за периода 1998-2012 г. Източник GLOBOCAN 2020

фигура 2:
Смъртност от рак на гърдата при възрастни жени за периода 1964-2014 г. Източник: GLOBOCAN 2020

Рецепторът на програмираната клетъчна смърт 1 (PD-1) притежава способност да инактивира активираните Т-клетки, стигащи до тумора чрез свързване с лиганда си PD-L1, който се експресира в периферните тъкани и туморните клетки[4]. Адювантната анти-PD-1 терапия е тествана в две големи, рандомизирани, фаза III клинични изпитвания – Checkmate 238 и Keynote 054. В Checkmate 238 Weber и съавтори сравняват ефективността на Ниволумаб срещу Ипилимумаб, където 12-месечната преживяемост без рецидив (RFS) за Ниволумаб e 70.5% спрямо 60.8% за Ипилимумаб. В Keynote-054 адювантната терапия с Пембролизумаб е изпитвана спрямо плацебо[5]. При среден период на проследяване от 15 месеца, 75.4% от пациентите получили Пембролизумаб са имали 1-годишна преживяемост без рецидив спрямо 61.0% от пациентите, лекувани с плацебо. Тези две клинични изпитвания имат ключова роля в промяна на лечебното поведение при адювантни пациенти, превръщайки PD-1 инхибиторите в логичен избор при III-ти стадий малигнен меланом след проведена резекция.

фигура 3:
Драйверни мутации при НДРБД и таргетни лекарства, насочени срещу тях
Източник: Clinicaloptions.com

фигура 4:
Активиращи и инхибиращи имунен отговор рецептори по повърхността на Т-клетката
Източник:
I Mellman et al. Nature 480, 480-489 (2011) doi:10.1038/nature10673

В клинично изпитване CheckMate 066 Ниволумаб е приложен при 210 нелекувани пациенти с нерезектабилен или метастатичен меланом, като данните показват, че средната обща преживяемост не е достигната и едногодишният процент на преживяемост е достигнал 72.9%. Медианата на времето без прогресия е равна на 5.1 месеца[6]. Проучването KEYNOTE-006 сравнява Пембролизумаб, прилаган на всеки 2 или 3 седмици, с Ипилимумаб в 4 дози на всеки 3 седмици. Едногодишната преживяемост достигат съответно 74.1%, 68.4% и 58.2% във всяка група[7]. И Ниволумаб, и Пембролизумаб показват безпрецедентна ефикасност и значително подобрена прогноза при пациенти с меланом.

Клиничното изпитване Check­ma­te-067 e рандомизирано, двойно-сляпо фаза ІІІ проучване, което сравнява комбинацията Ипилимумаб и Ниволумаб спрямо Ниволумаб и Ипилимумаб самостоятелно при пациенти с авансирал (неоперабилен или метастатичен) меланом. Наблюдаваната обща преживяемост е по-дълга и в двете Ниволумаб съдържащи групи, спрямо групата с Ипилимумаб. Средната обща преживяемост е била повече от 60 месеца в рамото с Ниволумаб и Ипилимумаб, 36.9 месеца в рамото с Ниволумаб, и 19.9% в рамото с Ипилимумаб. Общата преживяемост на петата година е била 52% в рамото с Ниволумаб и Ипилимумаб и 44% в рамото с Ниволумаб спрямо 26% за рамото с Ипилимумаб[8,9].

Таргетна терапия при малигнен меланом
Откриването на онкогенните молекулярни сигнални пътища при малигнения меланом доведе до идентифициране на специфични мутации, които могат да бъдат атакувани. Мутациите в BRAF гена е такъв таргет и те се наблюдават в приблизително 40% от пациентите с малигнен меланом. Тези мутации водят до спонтанна активация на MAPK сигнален път, който съдържа RAS/RAF/MEK/ERK гените и това го прави възможен терапевтичен таргет[4]. Последователното развитие на BRAF и MEK инхибитори и тяхното комбиниране води до дву­странно инхибиране на MAPK сигнален път и до съществено по-добри лечебни резултати за пациентите с метастатичен BRAF мутирал малигнен меланом. COMBI-AD е фаза III, двойно-сляпо клинично изпитване, което включва пациенти с напълно резециран малигнен меланом в 3-ти стадий с BRAF-V600E или BRAF-V600K мутации и сравнява комбинацията Дабрафениб плюс Траметиниб спрямо плацебо.

фигура 5:
Основни моменти в развитието на имунотерапията при рака на белите дробове и представители на имунни чек-пойнт инхибитори
Източник: Springerlink

На 5-та година от анализа, стойността на преживяемост без рецидив е 65% за комбинацията и 58% за плацебо.
Клиничните изпитвания BRIM-3 и BREAK-3 показват подобрена обща преживяемост на BRAF монотерапията в метастатичен стадий (Ve­murafenib и Dabrafenib съответно) в сравнение с химиотерапия DTIC[10,11]. След това в изпитванията COMBI-V, COMBI-D, COLUMBUS и CO-BRIM бяха показани по-добрите резултати по отношение на преживяемост от комбинирането на BRAF и MEK инхибиторите спрямо BRAF монотерапията[12-14].

Рак на белите дробове
Еволюцията в разбирането за рака на белия дроб и прогресът в различните методи за лечение през XXI век позволяват на медицинските специалисти да идентифицират по-бързо и по-прецизно отделното онкологично заболяване и да изготвят индивидуален терапевтичен план, съобразен със специфичните особености на отделния човешки организъм.

Прогресът в терапевтичния подход към борбата с рака на белия дроб се постига и благодарение на значителния напредък в молекулярната диагностика. Прецизният анализ на биологичните маркери, свързан с конкретната генетична картина на онкологичното заболяване и на цялостния човешки организъм, ни позволява както да локализираме и изследваме раковите клетки, така и да се подготвим за борбата с тях в индивидуален терапевтичен план.

Едно от най-значимите нововъведения в борбата с рака на белия дроб през последните двайсет години е появата и развитието на таргетната терапия. Тя е резултат от научния напредък в сферата на фундаменталния механизъм, по който функционират раковите клетки. Прицелното действие на медикаментите, включени в таргетната терапия, проявяват своята ефективност в точно определен етап от развитието на туморната клетка. Прецизната идентификация и бързото действие водят до значителен успех в борбата с редица видове ракови заболявания, които доскоро бяха определяни за нелечими, особено в късен стадий (Фиг. 3).

Друга своеобразна революция в борбата с рака на белия дроб се разви в сферата на имунотерапията. Базовият функционален механизъм, стоящ в основата на противотуморното действие на имунотерапията, включва активирането на естествените защити на човешкия организъм в борбата с онкологичните заболявания (Фиг. 4).
Медикаментите, използвани в имунотерапията, възстановяват и засилват способността на тялото да идентифицира и разруши раковите клетки или да спре техния растеж.

Имунотерапията, представена от чек-пойнт инхибиторите (ИЧПи), блокиращи PD-l или PD-L1 рецепторите, първо навлезе при недребноклетъчните варианти на рака на белите дробове. От 2015 г. лекарствените продукти от фармакологичния клас на ИЧПи с представители ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, в самостоятелно или комбинирано с химиотерапия приложение.

Успехите там, дължащи се на това лечение, естествено трябваше да дадат резултат и при дребноклетъчния вариант на рака на белите дробове. От 2019 г. комбинацията атезолизумаб с химиотерапия, е нов стандарт за лечение на авансиралия недребноклетъчен рак на белия дроб, което е първото изменение на възприетите протоколи от близо 30 години насам.

С тези открития лечението на рака на белите дробове с имунни чек-­пойнт инхибитори затвърди и разшири ролята и мястото си при това злокачествено заболяване (Фиг. 5).

фигура 6:
36-месечно проследяване на обща преживяемост в проучването PACIFIC
Източник: Gray J et al, Journal of thoracic oncology, 2020 (15:2):288-239

фигура 7:
Резултати от клинични изпитвания с palbociclib, ribociclib и abemaciclib
Източник: PeerView.com

фигура 8:
Терапевтични подходи в пре- и пост-CDK4/6 инхибитори ерата при МКГ
Източник: peerview.com

Значителният напредък в научно и практическо отношение позволява на медицинските специалисти да развият една нова концепция за рака, основана на персонализирана медицина. Молекулярната диагностика създава подробна генетична картина на онкологичното заболяване в контекста на отделния човешки организъм и позволява изготвянето на индивидуален план за лечение на всеки пациент.

Мултидисциплинарният подход, кой­то се наложи през последните две десетилетия, осигури взаимодействието между медицински специалисти с различен професионален профил на всеки етап от диагнозата до лечението и последващото проследяване. Това се оказа ключов момент за постигането на успех по отношение на борбата с рака на белите дробове.

През последните години при диагностициране на недребноклетъчен рак на белите дробове освен хистологична верификация, задължително се извършва и молекулярно-генетичен анализ, който до голяма степен персонализира лечението. За авансирал и метастатичен НДРБД минималният набор от изследвания включва EGFR, ALK и PD-L1 експресия. При установяване на таргетируема драй­вър мутация, приложението на таргетни терапии е най-ефективно и води до удължаване на преживяемост без прогресия, честота на общ отговор и обща преживяемост, както и по-добро качество на живот.

Интересен подход, утвърдил се на базата на резултати от фаза ІІІ клинично изпитване PACIFIC при НДРБД, при нерезектабилен в стадий III, e стандартът на лечение днес, със съчетаното или последователно лъчехимиолечение. Резултатът е по-добър отговор и удължена продължителност на живот в сравнение със самостоятелното лъчелечение[15]. Добавянето на консолидираща имунотерапия с дурвалумаб, имунен анти-PD-L1 чекпойнт инхибитор, след проведено съчетано лъчехимиолечение с платинов дублет, води до удължаване на средната преживяемост без прогресия и удължена обща преживяемост при пациенти, чиито тумори експресират PD-L1>1% (Фиг. 6) [16,17].

Въвеждането на нов клас медикаменти – имунни чекпойнт инхибитори – anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA4 моноклонални антитела като монотерапия или в комбинация с химиотерапия или таргетна терапия, доведоха до сигнификантно удължаване на общата преживяемост и честотата на общ отговор при пациентите с авансирал недребноклетъчен рак на белите дробове. Имунната чекпойнт инхибиция с анти-PD-1 или анти-PD-L1 моноклонални антитела може да доведе до продължителен противотуморен отговор при определена група пациенти[18].

Всички тези иновативни подходи, доведоха не само до намаляване на смъртността от рак на белите дробове на популационно ниво през последното десетилетие, но така и до удължаване на средната преживяемост след поставяне на диагнозата. Дефинирането и ограничението на основните рискови фактори за рак на белите дробове доведе до намаляване на заболеваемостта от НДРБД, а приложението на нови медикаменти, вкл. таргетни терапии и имунотерапии подобри прогнозата на тези, които заболяха от този вид рак[19].

Рак на гърда
Дори и през XXI век изходна точка за терапевтичен избор при карцином на гърда (КГ) са стадият на болест­та и биологичният вид на тумора. Лекарственото лечение на КГ се разви изключително много с разбирането на биологията и различните субтипове на болестта.

Доказа се, че ЕТ, която адювантно е с продължителност поне 5 години, тъй като е с доказано удължаване на ПББ и ОП. Вече има данни за полза от удължена адювантна ЕТ до 10 години, която е особено изразена при жени с високорисков КГ[20]. Провеждане единствено на моно-ЕТ не е достатъчно, особено при пациентки с ≥4 метастатично засегнати АЛВ или при cN1 и размер на първичния тумор ≥5 cm, нискодиференцирани карциноми или Ki 67 ≥20%[21]. По тази причина добавяне на до 2 години адювантно лечение със CDK 4/6 инхибитора abemaciclib води до значимо удължение на преживяемостта без инвазивна болест.

Ролята на CDK 4/6 инхибиторите (palbociclib, ribociclib и abemaciclib) към момента е основно проучена при метастатичен КГ (МКГ) в комбинация с ароматазен инхибитор или fulvestrant и единствен предиктивен маркер до момента за отговор към това лечение е позитивна ИХХ експресия на ER +/- PR[22-25]. Ефективността по отношение на свободната от прогресия преживяемост (PFS) и общият отговор (ORR) е отчетена и при трите засега прилагани в клиничната практика CDK4/6 инхибитора, което е видно от резултатите в регистрационните клинични изпитвания на продук­тите (Фиг. 7).

Всичко това доведе до промяна в стандарта за лечение на HR+/HER2- МКГ като ендокринната терапия с CDK4/6 инхибитори се извежда на предна линия при това заболяване, в случаите, в които не се касае за висцерална криза (Фиг. 8).

Допълнително, при луминален МКГ ефективността от ЕТ и ХТ е сходна, но ХТ добавя значителна токсичност[26] и се прилага при липса на отговор от няколко линии на лечение с ЕТ, изчерпване на терапевтичните възможности или заплашваща висцерална криза[27]. Провеждане на ЕТ в комбинация с PI3K инхибитори като I линия (при доказана мутация в PIK3CA)[28], със CDK4/6 като I или последваща линии системно лечение, с smTOR инхибитори като II или последващи линии, както и продължаване с последващи линии ЕТ с друг/и агент/и след прогресия на болестта, се счита за уместно с цел отлагане на ХТ и продължаваща полза от ЕТ, което често е с дълга продължителност, приемлива токсичност и добра поносимост.

При тройно-негативния рак на гърдата (ТНРГ) единственото възможно лечение до скоро бе системната ХТ. Вече има данни и за място на имунотерапията както в ранните етапи[29], така и в метастатичен стадий[30].

фигура 9:
Резултати от Impassion 130 по отношение на OS при пациенти с PD-L1+ заболяване
Източник: tecentriq.global/home.html

фигура 10:
Резултати от Impassion 130 по отношение на PFS при пациенти с PD-L1+ заболяване
Източник: tecentriq.global/home.html

Ракът на гърда като цяло се счита за не-имуногенен тумор. С навлизане на имунотерапията и успехите на това лечение при други локализации, се създаде необходимостта да се потърси приложение на чек-пойнт инхибиторите и при определени типове на рака на гърдата. Въз основа на данните от проучването IMpassion130, atezolizumab вече е одобрен в комбинация с nab-paclitaxel за пациенти с локално авансирал или метастатичен ТНРГ, чийто тумори експресират PD-L1 (оцветяване на имунните клетки в ≥1% от тумора. Добавянето на atezolizumab към първа линия химиотерапия сигнификантно удължава медианата на преживяемост без прогресия (ПБП, PFS) в популацията с намерение за провеждане на лечение – Intent-To-Treat (ITT) population, т.е. популацията на всички участници (7.2 срещу 5.5 месеца, HR 0.80; P=.002), както и в популацията на пациентите с PD-L1-позитивни тумори (7.5 срещу 5.0 месеца, HR 0.62; P<.001) (Фиг. 9). Медианата на общата преживяемост (мОП) се увеличава със 7 месеца при добавяне на atezolizumab към nab-paclitaxel – 25 месеца срещу 18 месеца (HR 0.71 95%Cl 0.54-0.93). Честотата на обективен отговор (Оverall Response Rate, ORR) също е по-голяма и в групата с намерение за провеждане на лечение( ITT group) (56.0 срещу 45.9%), и в PD-L1-позививната група (58.9 срещу 42.6%) (Фиг. 10).
Теорията за тумор инфилтриращите лимфоцити (TILs)

TILs са добре известен прогностичен фактор в ранен стадий на ТНРГ, положително корелиран както с преживяемостта на пациента, така и с патологичния пълен отговор след неоадювантна химиотерапия. В допълнение, TILs показват прогностична стойност при пациенти с ТНРГ, които са били лекувани с ИЧПи монотерапия, и тяхната оценка се прилага като фактор на стратификация в проучванията за имунотерапия на рак на гърдата. В цитирането по-горе проучване IMpassion130, CD8 + TIL (заедно с експресията на PD-L1 върху имунните клетки) са свързани с повишени PFS и OS при пациенти, лекувани с атезолизумаб и nab-паклитаксел. Обратно, стромалните TIL са само в състояние да предскажат ползата от PFS. В този контекст са предоставени интересни открития от предварителни анализи на проучването KEYNOTE-173, което изследва комбинацията от пембролизумаб и химиотерапия в неоадювантен аспект ТНРГ. Неотдавнашен експлоративен анализ на това проучване показа, че високите нива на предварителна обработка на стромалните TIL и експресията на PD-L1, отчетени като комбиниран положителен резултат, са значително свързани с по-висок патологичен пълен отговор и общ процент на отговор при пациенти с ТНРГ, лекувани с комбинация, базирана на имунотерапия.

Освен това, скорошни доказателства сочат, че качествените разлики в субпопулацията на TIL могат по-добре да определят прогнозата на пациента[22]. CD8 + Т-клетки с характеристики на диференциация на Т-клетъчна памет в Т-клетките са описани в лимфоцитния инфилтрат от тумори на гърдата; впоследствие разработеният подпис на ген за памет на CD8 +, намиращ се в тъкан, е значително свързан с подобрена преживяемост на пациента в ранен стадий на ТНРГ.

Генни сигнатури
Във връзка с TILs са изследвани множество генни сигнатури като сурогати на имуногенността на рака на гърдата. Неотдавнашно предложение класифицира рака на гърдата в четири категории (имунологични константи на отхвърляне – ICR1 до ICR4) според техните имунно свързани генни експресии, като тези категории бяха корелирани с преживяемостта. По-конкретно, фенотипът T хелпер 1 (ICR4), свързан с повишаване на имунорегулаторните транс­крипти като PD-L1, PD-1, FOXP3, IDO1 и CTLA-4, корелира с продължителна преживяемост на пациента. Обратно, наличието на нарушения на пътя на MAPK е тясно свързано с имуно-неблагоприятен фенотип (ICR1), което предполага, че промените в този път са свързани с отрицателна регулация на имунния отговор при рак на гърдата. Въпреки това тези генни сигнатури все още не са тествани при метастатични пациенти с ТНРГ и тяхната роля в предсказването на отговора на ИЧПи остава да бъде определена.

Дефицит на MSI и MMR
Микросателитите са тандемни повторения на къси ДНК последователности, изобилни в целия човешки геном. Микросателитната нестабилност (MSI) е хипермутаторен фенотип, който се среща при някои тумори с нарушена ДНК репарация (MMR). Известно е, че MMR дефицитът се среща при някои тумори, или чрез соматична хипермутация на MMR гени, наследствена мутация на зародишна линия MMR път или двойни соматични мутации в MMR гени. Наскоро беше установено, че туморите с висок MSI са податливи на ИЧПи-базирана имунотерапия, което води до одобрението на анти-PD-1 агента пембролизумаб за всеки висок MSI или MMR-дефицитен нерезектабилен или метастатичен солиден тумор. Честотата на MSI при рак на гърдата все още не е напълно изяснена. Въпреки че изглежда висок MSI при рак на гърдата, се установява в по-малко от 2% от случаите. Като се има предвид, че приблизително 5% от неселектираните пациенти с рак на гърдата носят зародишна линия BRCA мутация, BRCA1 мутациите са предразположени към ТНРГ, като се откриват в 40-50% от случаите. Като се има предвид централната роля на BRCA1 в хомоложното рекомбинационно-медиирано възстановяване на ДНК, BRCA1-мутиралият ТНРГ показва по-висок соматичен мутационен товар, по-голям брой TIL и повишена експресия на имуномодулиращи гени (PD-1 и CTLA-4) в сравнение с BRCA1-див тип ТНРГ. Интересното е, че комбинацията от две ИЧПи (съответно срещу PD-1 и CTLA-4) с лечение с цисплатин отслабва растежа и подобрява преживяемостта в in vivo BRCA1-дефицитен модел на ТНРГ, осигурявайки обосновка за прилагане на имунотерапевтични стратегии в тази подгрупа на ТНРГ.

Добавяне на PARP инхибитор като първа или последваща линия (оlaparib, OlympiAD)[31], или като поддържащо лечение след отговор към ХТ (veliparib, Brocade 3)[32], са нови терапевтични възможности при пациентки с МКГ и носителство на герминативна мутация в BRCA. Няколко клинични проучвания тестват комбинация от ИЧПи и PARP инхибитори (например олапариб, нирапариб и талазопариб) с предварителни данни за активността[41,42].

Sacituzumab govitecan е конюгат антитяло-лекарство, който комбинира хуманизирано моноклонално антитяло, което е насочено към човешкия трофобластен антиген 2 на повърхността на клетката (Trop-2), с SN-38 (химиотерапевтик), който е свързан с антитялото чрез разцепващ се линкер. В ранна фаза клинично изпитване при 108 пациенти степента на отговор (3 пълни и 33 частични отговора) е 33.3% (95% [CI], 24.6 до 43.1), а средната продължителност на отговора е 7.7 месеца (95%CI, 4.9 до 10.8); както се оценява от независим централен преглед, тези стойности са съответно 34.3% и 9.1 месеца. Степента на клинична полза е 45.4%. Средната преживяемост без прогресия е била 5.5 месеца (95%CI, 4.1 до 6.3), а общата преживяемост е 13.0 месеца (95%CI, 11.2 до 13.7). Това е първият моноклонално антитяло-химиотерапевтик конюгат, доказал ефективност при ТНРГ и получил акселерирано одобрение от FDA за клинично приложение.

Пероралната химиотерапия, пред­ставена от лекарството Cape­ci­tabine, предизвика революция в лечението на ТНРГ през ХХ век. През последните години Capecitabine в стандартна (CreateX)[33] или метрономна доза[34] намаляват риска от прогресия на болест­та след неоадювантна ХТ и радикална хирургия.

HER2 позитивен КГ. Както и при ТНКГ, постигане на ППР след неоадювантно лечение има прогно­стично значение чрез подобряване на ОП, a при HER2 свръхекспресиращ КГ нивата на ППР могат да достигнат до 90%[35-38]. Това е причината за ескалация на лечението в неоадювантен аспект чрез добавяне на втори анти-HER 2 агент, така и чрез покачване на броя цикли анти-HER2 лечение и премахване на антрациклини[39].

Добавяне след анти-HER2 адювантно лечение на neratinib[40], както и на T-DM1 адювантно при непостигане на пълен патологичен отговор[41] са други ключови моменти при HER2 позитивния карцином[42].

Освен нови класове медикаменти, новост е и възможността за деескалация и пропускане на адювантна ХТ при някои популации пациенти, като примерно HER 2 позитивните възрастни (70 до 80 години) пациентки с карцином в стадий I до IIA[43]. Възможно е и скъсяване на периода на адювантно приложение на trastuzumab на 6 месеца вместо 1 година[44].

Допълнително, развитието на настоящата пандемия с COVID-19 е причина за преразглеждане на множество терапевтични стратегии и разширяване на терапевтичните индикации за профилактична употреба на G-CSF[45].

Настоящата епидемиологична об­ста­новка води до забавяне на лечението на поне 30% от пациентите[46], като забавяне дори с 4 седмици води до покачване на карцином-свързаната смъртност при множество карциномни локализации, включително карцином на гърда[47].

Рак на глава и шия
Тумори на глава и шия (ТГШ) се явяват шести по честота в класацията на солидни тумори у възрастни. Не се наблюдава намаление на честотата им през настоящия век, но се отбелязват тенденции към промяна на рисковите фактори и влияние на социално поведение като непосредствени причини за отключване на злокачествения процес в тази област на тялото.

фигура 11:
Ролята на прицелната терапия за подобряване на общата преживяемост при пациенти с рак на глава и шия. Източник: Sharma et al. 2015

фигура 12:
Дизайн на клинично изпитване KEYNOTE-048

Все повече и по-солидно е нашето познание за влияние на различни вирусни причинители и дефиринциране на терапевтичния подход при тяхното доказване.

Например все по-често отчитаме инфектиране с НРV и съобразяваме плътност и секвенции на лечение при тумори на глава и шия. След въвеждане на cetuximab (единствена регистрирана тергетна терапия за ТГШ) няма друга таргетна терапия в последните десетилетия.

В началото на века се постави начало на изучаване на процесите, протичащи в туморната микросреда, изясняват се взаимоотношенията между различните клетки и значение на стромата за биологично поведение на туморното образувание. Започна да се променя парадигмата за повлияване на онкологичния процес – от самостоятелно таргетиране на туморните клетки се преминава към стимулиране и обучение на собствените имуно-компетентни клетки за разпознаване и унищожение на „собствения“ тумор. С включване на комбинирано класическо цитостатично лечение с имунотерапия се постига подобряване на преживяемост и се повишава обемът на клиничен отговор, удължава се периодът без рецидив (Фиг. 11) (Sharma et al., 2015).

През 2018 г. се проведе проучване на комбинирано цитостатично лечение с имунотерапия, което се очаква да промени избора на първа линия лечение при тумори на глава и шия.
Проучването е фаза ІІІ с наименование KEYNOTE 048, дизайнът на което е показан по-долу (Фиг. 12).
От анализа на резултатите в това проучване става видно, че комбиниране на цитостатично лечение с имунотерапия има позитивно влияние по отношение на общата преживяемост (Фиг. 13).

Така и по отношение на общ клиничен отговор (Фиг. 14).

Изборът на първа линия на лечение е критичен и определя последващите ни избори на терапевтични секвенции. С направените избори за комбиниране на лечения всъщност определяме и качеството на преживяемост на нашите пациенти.

Ако трябва да се обобщи напредъкът в лекарственото лечение на туморите на глава и шия до момента, трябва да посочим следното: увеличаваме познанието си за причинно-следствени взаимоотношения в туморната тъкан и специфика на протичане на терапевтичните въздействия, което води до повече увереност в изборите ни на лекарствени комбинации и все повече индивидуализиране на терапевтичния континиум на грижа.

фигура 13:
Ефективност по отношение на OS от добавяне на пембролизумаб към химиотерапия при пациенти в клинично изпитване KEYNOTE-048

фигура 14:
Ефективност по отношение на DoR от добавяне на пембролизумаб към химиотерапия при пациенти в клинично изпитване KEYNOTE-048

Овариален карцином
Много научни публикации през последните години определиха ролята на патогенните мутации в гените BRCA 1/2 като ключови, не само като основен прогностичен фактор с голямо клинично значение, но и за предикция при лечение на пациентките с високостепенен овариален карцином (ВСОК). Тези данни доведоха до промяна в съвременното разбиране и рутинна клинична практика: изследването за мутации в BRCA 1/2 се наложи като диагностична процедура, а не като възможно изследване при рецидив на болестта. Поради липсата на организирано изследване чрез национална реимбурсация, търсенето на мутации в BRCA 1/2 към момента е само възможност при решение на лекуващия екип. Още през 2014 г. първият регистриран PARP инхибитор olaparib доказа значителна клинична полза поради удължаване на преживяемостта без прогресия (ПБП), ПБП2 и в последствие общата преживяемост (ОП). В последствие през 2018 г. беше поставен нов стандарт в лечението на пациентки с герминативни или соматични мутации в BRCA 1/2 в резултат на проучването SOLO-1[48]. При постигане на отговор от платина-базирана химиотерапия, поддържащото лечение с olaparib доведе до значителни клинични ползи по отношение на преживяемост без прогресия (ПБП), ПБП2 и общата преживяемост. Допълнително, голяма революция бе постигната и чрез проучванията с други PARP инхибитори като niraparib[49] и rucaparib[50,51], при които се регистрира полза от поддържащо лечение не само при пациентки с носителство на герминативна или соматична мутация в BRCA 1/2 или дефицит на хомоложната рекомбинация, а при всички постигнали отговор от първа линия платина-базирана ХТ.

Логично са в ход и проучвания за поддържащо лечение не само като монотерапия с PARP инхибитор, но и в комбинация с предходно използваната поддържаща терапия на I линия bevacizumab или с имунотерапия (durvalumab, nivolumab). При пореден рецидив се проучват и Т-клетки с химерични антигенни рецептори (CAR-T), при което чрез вирусни вектори и ex vivo експанзия се култивират собствени CAR-Т клетки, които на последващ етап се реинфузират в пациента. Всички тези новости са ключови и променят системното лечение на рецидивираща в над 80% от случаите онкологична болест, каквато е и високостепенният овариален карцином.

Простатен карцином
Повечето пациенти с рак на простатата се диагностицират на локализиран стадий и се лекуват с дефинитивна лъчетерапия, брахитерапия, радикална простатектомия (RP) или остават на активно наблюдение. Въпреки това около 40-50% от пациентите, които първоначално се представят с локализирано заболяване, в крайна сметка прогресират.

Системното лечение с андрогенна депривационна терапия (ADT) има важна роля при лечението на пациенти с биохимичен рецидив. Средната продължителност на отговора на ADT при пациенти с неметастатичен рак на простатата е 19 месеца, след което много мъже преминават към неметастатичен кастратен резистентен рак на простатата (nmCRPC).

Прогнозата на пациенти с рак на простатата се промени драстично с включването на нови андрогенрецептор (AR) насочени терапии в началото на заболяването. Apalutamide (SPARTAN trialе) е първото лекарство, което демонстрира забавяне в развитието на метастази, установено при конвенционални образи при пациенти с nmCRPC. Други подобни терапии – Ензалутамид (PROSPER study) и Даролутамид (ARAMIS trial), също показаха, че забавят времето до метастатично заболяване при пациенти с nmCRPC. Данните са само за пациенти с висок риск – бързонарастващо PSA (PSA-DT <10 месеца), които са изложени на повишен риск от развитие на костни метастази и биха имали полза от новите терапии.

Възможностите за лечение на метастатичния хормоно-чувствителен рак на простатата (mНSPC) също бързо се развиха през последните 5 години. Въпреки че андроген потискащата терапия (ADT) все още е гръбнакът в лечението, добавянето на Доцетаксел (GETUG-AFU15, CHAARTED, STAMPEDE trial) и Abiraterone + Predison (LATITUDE, STAMPEDE trial) подобри резултатите на пациенти с mНSPC и стана съвременно стандартно лечение на пациенти с mНSPC. През 2019 г. се появиха данните за ползата на оралните андрогенни рецепторни (AR) инхибитори, (насочени към AR лиганд свързващия домейн и предотвратяващи AR ядрена транслокация, ДНК свързване и транскрипция на AR гени) Ензалутамид (ARCHES trial) и Aпалутамид (TITAN trial) при пациенти с mHSPC, който сега се използва широко при лечението на резистентна на кастрация болест. Проучването ARASENS, започнало през юни 2016 г., проучва ADT + Доцетаксел + Даролутамид (антиандроген от следващо поколение) при mHSPC. Тези нови възможности представят пред клиницистите ново предизвикателство при избор на лечение и оптимална последователност.

Въпреки че операцията и/или лъчелечението са стандарт в терапията на локализиран, средно- и високорисков рак на простатата, те не се използват рутинно при пациенти с de novo mCSPC. Последните клинични данни опитват да разчупят тази догма и добавяне на хирургия и лъчелечение към системната терапия за mCSPC влезе в медицинските препоръки.

Поради липса на стандарт за поведение при олигометастатичен рак на простатата (подгрупа на mCSPC с ограничени метастази) в сравнение с този за някои други видове рак, вече са налице данни за ползата от т.нар. терапия, насочена към метастазите (MDT) за лечение на олигометастатичен рак на простатата.

За голямо съжаление, естествената еволюция на заболяването при пациенти с метастатично заболяване на андрогендепривационна терапия (АДТ) е прогресия до кастрационно резистентен метастатичен простатен карцином (mCRPC). През последните няколко години, няколко нови възможности за лечение на мъже с mCRPC показаха забележителни резултати върху обща преживяемост във фаза III проучвания освен Docetaxel (2004 г.): Abiraterone Acetate (2011 – индикация след приложен Docetaxel, 2012 индикация за нелекувани пациенти преди химиотеарипя), Sipuleucel-T (2010 имунотерапия), Cabazitaxel (2010 – след про­гресия на Docetaxel), Enzalutamide (2012 – индикация след лечение с Do­cetaxel, 2014 индикация за нелекувани пациенти преди химиотерапия) Pembrolizumab (2017 – при пациенти с микросателитна нестабилност или висок мутационен товар) Olaparib (2016 при пациенти с мутация в ДНК възстановяващи ензими). Радий-223 Radium-223 (2013) алфа емитер и Денозумаб – остеомодулатор увеличиха възможностите за лечение на пациенти с костни метастази.

Понастоящем нови хормонални медикаменти, таргетиращи оста на андрогенния рецептор от следващо поколение (AR), имунотерапевтици и терапии, насочени към онкогенни и геномни пътища, по-специално инхибитори на поли (аденозин дифосфат-рибоза) полимераза (PARP) и PD-1, PDL-1 рецептор за програмирана клетъчна смърт рецептор или лиганд/инхибитори, са под клинично изследване. С нарастващите възможности за лечение на mCRPC започва да се появява информация за това как да персонализираме лечението и как да подбираме и подреждаме съществуващите терапии на базата на предиктивни биомаркери (homologous repair mutations, mismatch repair mutations, AR splice variant 7). Ранното включване на активни агенти в локализиран и хормонално чувствителен метастатичен простатен карцином вероятно ще промени и клиничното поведение при резистентен на кастрация метастатичен простатен карцином.

Появата на нови лекарства за лечение на локализиран високорисков, метастатичен хормоналносензитивен простатен карцином (mCSPC), неметастатичен кастрационно рези­стентен простатен карцином (nmCRPC) и кастрационно резистентен метастатичен простатен карцином (mCRPC) значително подобри възможностите за лечение. Понастоящем системните възможности за лечение включват хормонална терапия, химиотерапия, имунотерапия и радионуклидна терапия, както и модифициращи костите агенти и палиативни или поддържащи грижи. Освен това, нови генетично насочени агенти (PARP инхибитори) са на хоризонта за някои подгрупи от пациенти с налични биомаркер. За съжаление обаче, все още най-добрата стратегия за избор на пациент и оптимална последователна употреба за постигане на най-дълго кумулативно подобрение на преживяемост и за предотвратяване на ранна ре­зистентност остават неясни.

Постижения на българските онколози с международно признание
Времето между 2015 и 2020 г. е успешен период за научната продукция в областта на онкологията, която е резултат от работата на изцяло български изследователски екипи с оригинални авторски дизайни. Вече е традиция представянето на резултати на най-престижните световни научни форуми, при това с устойчивост и постоянство, които доскоро бяха непостижими. Не малко са и оригиналните научни статии, които са публикувани от елитни и световно признати издателства.

Основните успехи бяха в няколко насоки:
Некодиращите рибонуклеиновите киселини като нов клас прогностични и предиктивни маркери при онкологичните заболявания. Натрупани са редица доказателства за участие на некодиращи РНК в разно­образни биологични процеси, като регулатори на клетъчна пролиферация, диференциация, апоптоза и други явления, свързани с онкогенезата. В серия от изследвания за първи път в световен мащаб се докладва, че експресионните нива на miR-17, miR-21 и miR-92 със статистическа значимост могат да се разглеждат като неинвазивен диагностичен биомаркер за рецидив след адювантна химио­терапия при пациенти с карцином на колона[52,53]. Темата с некодиращите РНК бе развита в редица публикации и участия в международни научни форуми: Evaluation of genetic variants in miR-146-a, miR-618, and miR-181b as risk factors of colorectal cancer in Bulgarian patients, Annals of Oncology, (2020), High expression levels of circulating miRNA-618 and miRNA-203a-3p are associated with prolonged sur­vival in patients with metastatic co­­lon cancer, Annals of Oncology, (2020), Association of rs7372209 single nucleotide polymorphism in gene for miRNA-26a-1 with tumor localization and disease outcome in patients with co­lo­rectal cancer from Bulgaria, Journal of Clinical Oncology, (2020), Association of rs363293 single nucleotide poly­mor­­phism in promoter region of miRNA-143/145 with susceptibility to co­lorectal cancer and with patients’ out­come, Annals of Oncology, (2019), Serum level of miRNA-143 as a potential prognostic marker in patients with co­lo­rectal cancer and synchronous me­ta­static disease, Annals of Oncology, (2019)[54-58].

В този период излязоха и публикации в областта на актуалната тема, свързана с някои основни пътища и регулатори на клетъчната смърт и оцеляване, които осигуряват метаболитна устойчивост на туморите и водещи до резистентност към химиотерапия и неуспеш­но лечение на рака – Role of the pre­treat­ment 18F-fluorodeoxyglucose po­sitron emission tomography maximal standardized uptake value in predicting outcomes of colon liver metastases and that value's association with Beclin-1 expression, BioScience Trends, (2017), RIPK3 expression as a potential predictive and prognostic marker in metastatic colon cancer, Clinical and Investigative Medicine, (2019)[59,60].

Фокус в разработките бе и потенциалната връзка между усещането за време и нивата на дистрес при раково болни пациенти преди започването на лечение със системна лекарствена терапия, като идеята бе развита в серия от оригинални проучвания и доклади по форуми. За първи път в световен мащаб се доказва връзка между нивата на дистрес при онкоболни пациенти, измерени чрез дистрес термометъра на NCCN и усещането за време, оценено чрез проспективен тест за определяне на едноминутен времеви интервал – Dynamic of time estimation and its relation with levels of distress, Journal of Clinical Oncology, (2020), Gender and time estimation as novel potent indicators of emotional concerns in cancer patients, Journal of Clinical Oncology, (2020), Fast time perception is associated with high levels of anxiety in cancer patients prior to starting chemother, BioScience Trends, (2020), One-minute time interval estimation as a novel potent indicator of emotional concerns in cancer patients prior to starting chemotherapy, Current Psychology, (2029), One-minute time in­ter­val estimation as a novel ultrashort tool for distress screening, Supportive Care in Cancer, (2019), а също така бе изследвана връзката между епидемията от коронавирус и възприятието за време – The presence of COVID-19 makes more cancer patients distressed and time perception may distinguish them, Annals of Oncology, (2020)[61-66].

Проведени бяха изследвания и в актуалната област на имуноонкологията, като бяха анализирани нови, потенциални предиктивни маркери за отговор към лечение с имунотерапия – Neutrophil to lymphocyte ratio as a potential predictive marker for treatment with pembrolizumab as a second line treatment in patients with non-small cell lung cancer, BioScience Trends, (2020), Sarcopenia and high NLR are associated with the development of hyperprogressive disease after second-line pembrolizumab in patients with non-small-cell lung cancer, Clinical & Experimental Immunology, (2020), High neutrophil to lymphocyte ratio as a predictor for hyperprogressive disease in patients with metastatic non-small cell lung cancer treated with pembrolizumab as a second line, Journal of Clinical Oncology, (2020), Sarcopenia as a ne­ga­tive predictive marker for treatment with pembrolizumab as a second line in patients with metastatic non-small cell lung cancer, Journal of Clinical On­cology, (2020)[67-69].

Заключение
Онколозите, в частност тези занимаващи се с лекарственото лечение на солидни тумори, живеем в преломно време. През първите две десетилетия на XXI век се промениха почти всички терапевтични алгоритми в лечението на рака, които дотогава бяха представени основно от химио­терапевтици. Таргетната терапия и имунотерапията не само подобриха прогнозата на някои видове рак, като този на белия дроб, на кожния меланом, на рака на гърдата, но и доведоха до удължаване на живота на тези пациенти значително. Персонализираната медицина промени профила на безопасност и честотата на нежеланите лекарствени реакции на противотуморното лечение, като така допринесе за по-поносимо и продължително лечение и запазване доброто качество на живота на пациентите. Вероятно в бъдеще онколозите ще бъдем свидетели не само на промяна на лекарствените продукти в стандартите на лечение на злокачествените заболявания, но дори промяна в класификацията и характеристиките на самите тумори и произтичащо от това коренно различен от досегашния локализиран подход на приложение на медикаментите. Възможно е генното инженерство, вирусните вектори и изкуственият интелект да променят терапевтичните възможности в онкологията, както и да надградят съществено познанията на онколозите от XXI век. n

книгопис:
1. Melero I, Hervas-Stubbs S, Glennie M, Pardoll DM, Chen L. Immunostimulatory monoclonal antibodies for cancer therapy. Nature Reviews Cancer. 2007.
2. Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, Dummer R, Wolchok JD, Schmidt H, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): A randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;
3. Brahmer JR, Drake CG, Wollner I, Powderly JD, Picus J, Sharfman WH, et al. Phase I study of single-agent anti-programmed death-1 (MDX-1106) in refractory solid tumors: Safety, clinical activity, pharmacodynamics, and immunologic correlates. J Clin Oncol. 2010;
4. McArthur GA, Ribas A. Targeting oncogenic drivers and the immune system in melanoma. J Clin Oncol. 2013;
5. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, Long G V., Atkinson V, Dalle S, et al. Adjuvant pembrolizumab versus placebo in resected stage III melanoma. N Engl J Med. 2018;
6. Robert C, Long G V., Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015;
7. Robert C, Schachter J, Long G V., Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med. 2015;
8. Long G V., Atkinson V, Lo S, Sandhu S, Guminski AD, Brown MP, et al. Combination nivolumab and ipilimumab or nivolumab alone in melanoma brain metastases: a multicentre randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2018;
9. Wolchok JD, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Rutkowski P, Grob J-J, Cowey CL, et al. Overall Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2017;
10. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med. 2011;
11. Hauschild A, Grob JJ, Demidov L V., Jouary T, Gutzmer R, Millward M, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: A multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012;
12. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, Rutkowski P, Mackiewicz A, Stroiakovski D, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015;
13. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, Arance A, Mandala M, Liszkay G, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;
14. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, Atkinson V, Liszkay G, Maio M, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2014;
15. Myall NJ, Das M. Advances in the Treatment of Stage III Non–Small Cell Lung Cancer. Clinics in Chest Medicine. 2020.
16. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2017;
17. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, Vicente D, Murakami S, Hui R, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018;
18. Patel SA, Weiss J. Advances in the Treatment of Non–Small Cell Lung Cancer: Immunotherapy. Clinics in Chest Medicine. 2020.
19. Howlader N, Forjaz G, Mooradian MJ, Meza R, Kong CY, Cronin KA, et al. The Effect of Advances in Lung-Cancer Treatment on Population Mortality. N Engl J Med. 2020;
20. Davies C, Pan H, Godwin J, Gray R, Arriagada R, Raina V, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013;381:805–16.
21. Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, Toi M, Martin M, Shao ZM, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2−, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020;JCO.20.02514.
22. NCCN. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast cancer. Version 4.2018. 2019.
23. F. Cardoso ES, A. Costa, E. Papadopoulos, M. Aapro, F. André, N. Harbeck, B. Aguilar Lopez, C.H. Barrios, J. Bergh, L. Biganzoli, C.B. Boers-Doets, M.J. Cardoso, L.A. Carey, J. Cortés, G. Curigliano, V. Diéras, N.S. El Saghir, A. Eniu, L. Fallowfield, P.A LN and EPW. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4). Ann Oncol. 2018;29(8):1634–57.
24. Rugo HS, Rumble RB, Macrae E, Barton DL, Connolly HK, Dickler MN, et al. Endocrine therapy for hormone receptor-positive metastatic breast cancer: American society of clinical oncology guideline. J Clin Oncol. 2016;
25. Thill M, Liedtke C. AGO recommendations for the diagnosis and treatment of patients with advanced and metastatic breast cancer: Update 2016. Breast Care. 2016;11(3):216–22.
26. Wilcken N, Hornbuckle J, Ghersi D. Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2003;2:CD002747.
27. Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, Curigliano G, Aapro MS, André F, et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol. 2020;
28. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, Campone M, Loibl S, Rugo HS, et al. Alpelisib for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2019;
29. Schmid P, Cortes J, Pusztai L, McArthur H, Kümmel S, Bergh J, et al. Pembrolizumab for early triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2020;
30. Schmid P, Adams S, Rugo HS, Schneeweiss A, Barrios CH, Iwata H, et al. Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N Engl J Med. 2018;
31. Robson ME, Tung N, Conte P, Im SA, Senkus E, Xu B, et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2019;
32. Diéras V, Han HS, Kaufman B, Wildiers H, Friedlander M, Ayoub JP, et al. Veliparib with carboplatin and paclitaxel in BRCA-mutated advanced breast cancer (BROCADE3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;
33. Masuda N, Lee S-J, Ohtani S, Im Y-H, Lee E-S, Yokota I, et al. Adjuvant Capecitabine for Breast Cancer after Preoperative Chemotherapy. N Engl J Med. 2017;376(22):2147–59.
34. Wang X, Wang S-S, Huang H, Cai L, Peng R-J, Zhao L, et al. Phase III trial of metronomic capecitabine maintenance after standard treatment in operable triple-negative breast cancer (SYSUCC-001). J Clin Oncol. 2020;
35. Liedtke C, Mazouni C, Hess KR, André F, Tordai A, Mejia JA, et al. Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;
36. Cortazar P, Geyer CE. Pathological Complete Response in Neoadjuvant Treatment of Breast Cancer. Ann Surg Oncol. 2015;384:164–72.
37. Von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, Costa SD, Eidtmann H, Fasching PA, et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol. 2012;30(15):1796–804.
38. Nitz UA, Gluz O, Christgen M, Grischke EM, Augustin D, Kuemmel S, et al. De-escalation strategies in HER2-positive early breast cancer (EBC): Final analysis of the WSG-ADAPT HER2+/HR-phase II trial: Efficacy, safety, and predictive markers for 12 weeks of neoadjuvant dual blockade with trastuzumab and pertuzumab ± weekly pacl. Ann Oncol. 2017;28(11):2768–72.
39. Anna van der Voort, Mette S. van Ramshorst ED van W et al. Three-year follow-up of neoadjuvant chemotherapy with or without anthracyclines in the presence of dual HER2-blockade for HER2-positive breast cancer (TRAIN-2): A randomized phase III trial. JCO. 2020;38:abstr 501.
40. Refae S, Pistilli B, Delaloge S. Extended anti-HER2 therapy in early breast cancer: Longer beats shorter? Curr Opin Oncol. 2016;28(6):469–75.
41. Von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, Loibl S, Mamounas EP, Untch M, et al. Trastuzumab emtansine for residual invasive HER2-positive breast cancer. N Engl J Med. 2019.
42. Saura C, Oliveira M, Feng YH, Dai MS, Chen SW, Hurvitz SA, et al. Neratinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine in HER2-positive metastatic breast cancer previously treated with ≥ 2 HER2-directed regimens: Phase III NALA trial. J Clin Oncol. 2020.
43. Sawaki M, Taira N, Uemura Y, Saito T, Baba S, Kobayashi K, et al. Randomized Controlled Trial of Trastuzumab with or without Chemotherapy for HER2-Positive Early Breast Cancer in Older Patients. J Clin Oncol. 2020.
44. Earl HM, Hiller L, Vallier AL, Loi S, McAdam K, Hughes-Davies L, et al. 6 versus 12 months of adjuvant trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (PERSEPHONE): 4-year disease-free survival results of a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2019.
45. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Breast Cancer (Version 6.2020). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. 2020.
46. Papautsky EL, Hamlish T. Patient-reported treatment delays in breast cancer care during the COVID-19 pandemic. Breast Cancer Res Treat. 2020.
47. Hanna TP, King WD, Thibodeau S, Jalink M, Paulin GA, Harvey-Jones E, et al. Mortality due to cancer treatment delay: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2020.
48. Moore K, Colombo N, Scambia G, Kim B-G, Oaknin A, Friedlander M, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018.
49. González-Martín A, Pothuri B, Vergote I, DePont Christensen R, Graybill W, Mirza MR, et al. Niraparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2019.
50. Coleman RL, Oza AM, Lorusso D, Aghajanian C, Oaknin A, Dean A, et al. Rucaparib maintenance treatment for recurrent ovarian carcinoma after response to platinum therapy (ARIEL3): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017.
51. Ledermann JA, Oza AM, Lorusso D, Aghajanian C, Oaknin A, Dean A, et al. Rucaparib for patients with platinum-sensitive, recurrent ovarian carcinoma (ARIEL3): post-progression outcomes and updated safety results from a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020.
52. Levels of miR-17, miR-21, miR-29a and miR-92 as recurrence markers after adjuvant chemotherapy in Nx lymph node status colon cancer patients, Authors: NV Conev, A Konsoulova-Kirova, J Kashlov, I Tonev, I Donev, Publication date: 2016/10/1, Source: Annals of Oncology.
53. Serum expression levels of miR-17, miR-21, and miR-92 as potential biomarkers for recurrence after adjuvant chemotherapy in colon cancer patients, Authors: Nikolay V Conev, Ivan S Donev, Assia A Konsoulova-Kirova, Trifon G Chervenkov, Javor K Kashlov, Krasimir D Ivanov, Publication date: 2015, Journal: Bioscience trends.
54. Evaluation of genetic variants in miR-146-a, miR-618, and miR-181b as risk factors of colorectal cancer in Bulgarian patients, Authors: M Radanova, GM Mihaylova, D Ivanova, O Tasinov, N Nazifova-Tasinova, R Manev, N Conev, Z Mihaylova, I Donev, Publication date: 2020/10/1, Journal: Annals of Oncology.
55. High expression levels of circulating miRNA-618 and miRNA-203a-3p are associated with prolonged survival in patients with metastatic colon cancer, Authors: M Radanova, D Ivanova, G Mihaylova, O Tasinov, N Nazifova-Tasinova, R Manev, P Pavlov, V Petrova, D Petkova, M Mirchev, K Bratoeva, N Conev, Z Mihaylova, I Donev, Publication date: 2020/7/1, Journal: Annals of Oncology.
56. Association of rs7372209 single nucleotide polymorphism in gene for miRNA-26a-1 with tumor localization and disease outcome in patients with colorectal cancer from Bulgaria. Authors: Galya Mihaylova, Desislava Ivanova, Oscan Tasinov, Neshe Nazifova-Tasinova, Veneta Petrova, Pavel Pavlov, Rostislav Manev, Milko Mirchev, Nikolay Vladimirov Conev, Zhasmina Mihaylova, Ivan Donev, Maria Radanova, Publication date: 2020/5/20, Source: Journal of Clinical Oncology.
57. Association of rs363293 single nucleotide polymorphism in promoter region of miRNA-143/145 with susceptibility to colorectal cancer and with patients’ outcome, Authors: GM Mihaylova, D Ivanova, R Manev, O Tasinov, N Nazifova-Tasinova, V Petrova, D Petkova-Nelova, Z Mihaylova, N Conev, I Donev, M Radanova, Publication date: 2019/11/1, Journal: Annals of Oncology.
58. Serum level of miRNA-143 as a potential prognostic marker in patients with colorectal cancer and synchronous metastatic disease, Authors: Z Mihaylova, D Ivanova, G Mihaylova, O Tasinov, N Nazifova-Tasinova, D Petkova, A Garev, R Manev, N Conev, I Donev, M Radanova, Publication date: 2019/7/1, Journal: Annals of Oncology.
59. Role of the pretreatment 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography maximal standardized uptake value in predicting outcomes of colon liver metastases and that value's …, Authors: Eleonora G Dimitrova, Borislav G Chaushev, Nikolay V Conev, Javor K Kashlov, Aleksandar K Zlatarov, Dilyan P Petrov, Hristo B Popov, Nadezhda T Stefanova, Anelia D Klisarova, Kameliya Z Bratoeva, Ivan S Donev, Publication date: 2017, Journal: BioScience Trends.
60. RIPK3 expression as a potential predictive and prognostic marker in metastatic colon cancer, Authors: Nikolay V Conev, Eleonora G Dimitrova, Margarita K Bogdanova, Yavor K Kashlov, Borislav G Chaushev, Maria A Radanova, Dilyan P Petrov, Kaloyan D Georgiev, Chavdar H Bachvarov, George N Todorov, Kalin P Kalchev, Hristo B Popov, Rostislav R Manev, Ivan S Donev, Publication date: 2019/3/23, Journal: Clinical and Investigative Medicine.
61. The presence of COVID-19 makes more cancer patients distressed and time perception may distinguish them, Authors: NV Conev, M Petrova, E Dimitrova, K Zhelev, ZI Zahariev, K Nikolov, T Popov, M Ivanova, N Evgeniev, I Shterev Donev, Publication date: 2020/9, Journal: Annals of Oncology.
62. Dynamic of time estimation and its relation with levels of distress, Authors: Nikolay Vladimirov Conev, Martina Ivanova, Eleonora Dimitrova, Asen Yanchev, Ivan Donev, Publication date: 2020/5/20.
63. Gender and time estimation as novel potent indicators of emotional concerns in cancer patients, Authors: Asen Yanchev, Martina Ivanova, Ivan Donev, Eleonora Dimitrova, Nikolay Vladimirov Conev, Publication date: 2020/5/20, Source:Journal of Clinical Oncology.
64. Fast time perception is associated with high levels of anxiety in cancer patients prior to starting chemotherapy, Authors: Ivan Shterev Donev, Martina Stoyanova Ivanova, Nikolay Vladimirov Conev, Publication date: 2020/2/29, Journal: BioScience Trends.
65. One-minute time interval estimation as a novel potent indicator of emotional concerns in cancer patients prior to starting chemotherapy, Authors: Ivan Shterev Donev, Dragomir Svetozarov Stoyanov, Teodorika Vitalinova Panayotova, Martina Stoyanova Ivanova, Yavor Kostadinov Kashlov, Merlin Erol Efraim, Nikolay Vladimirov Conev, Publication date: 2019/7/11, Journal: Current Psychology.
66. One-minute time interval estimation as a novel ultrashort tool for distress screening, Authors: Nikolay Vladimirov Conev, Ivan Shterev Donev, Dragomir Svetozarov Stoyanov, Publication date: 2019/6/1, Journal: Supportive Care in Cancer, Volume: 27, Issue: 6, Pages: 2031-2037.
67. Sarcopenia and high NLR are associated with the development of hyperprogressive disease after second‐line pembrolizumab in patients with non-small-cell lung cancer, Authors: Mila P Petrova, Ivan S Donev, Maria A Radanova, Mariyana I Eneva, Eleonora G Dimitrova, Geogi N Valchev, Velko T Minchev, Margarita S Taushanova, Marsella V Boneva, Teodora S Karanikolova, Radostina B Gencheva, Georgi A Zhbantov, Anika I Ivanova, Constanta V Timcheva, B P. Pavlov, Vera G Megdanova, Bozhil S Robev, Nikolay V Conev, Publication date: 2020/8/5, Journal: Clinical & Experimental Immunology.
68. High neutrophil to lymphocyte ratio as a predictor for hyperprogressive disease in patients with metastatic non-small cell lung cancer treated with pembrolizumab as a second line, Authors: Milla Petrova, Mariyana Eneva, Jeliazko Iliev Arabadjiev, Nikolay Vladimirov Conev, Eleonora Dimitrova, Krassimir Dimitrov Koynov, Teodora Karanikolova, Spartak Valev, Radostina Gencheva, Georgi Zhbantov, Anika Ivanova, Iva Sarbianova, Polya Penkova, Konstanta Timcheva, Ivan Donev, Publication date: 2020/5/20, Source: Journal of Clinical Oncology, Volume: 38.
69. Sarcopenia as a negative predictive marker for treatment with pembrolizumab as a second line in patients with metastatic non-small cell lung cancer, Authors: Milla Petrova, Gerogi Valchev, Nikolay Vladimirov Conev, Eleonora Dimitrova, Bozhil Robev, Marsella Boneva, Boian Pavlov, Velko Minchev, Teodora Karanikolova, Spartak Valev, Radostina Gencheva, Georgi Zhbantov, Anika Ivanova, Constanta Timcheva, Ivan Donev, Publication date: 2020/5/20, Source: Journal of Clinical Oncology, Volume: 38.