Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Предизвикателства при лечението на острите нарушения на мозъчното кръвообращение

виж като PDF
Текст A
Кристина Димитрова, Барбара Вучкова, Мария Димитрова
Отделение по нервни болести, УМБАЛСМ “Н. И. Пирогов“, София


Doctrina est fructus dulcis, radicis amarae
Плодовете на науката са сладки, корените – горчиви

Миналото

Инсултът е описан за първи път от 460 до 370 г. преди новата ера от Хипократ, който смята, че запушването на „силните” каротидни артерии причинява загуба на съзнание[2,3]. По това време симптомите на инсулт (като конвулсии и парализа) се наричат апоплексия. През 1658 г. Jacob Wepfer съобщава, че апоплексията е резултат от запушване на каротидната или гръбначната артерия или кървене в мозъка[2-4]. Приблизително по същото време Thomas Willis докладва за анастомози на съдове в основата на мозъка в своя Cerebri Anatome[2]. През 1828 г. John Abercombie клинично класифицира апоплексията в три групи, включително първична апоплексия (големи интрацеребрални кръвоизливи или инфаркти с фокални дефицити и ступор), вероятни субарахноидални кръвоизливи (със ступор и главоболие, но без фокален дефицит) и малки инфаркти или кръвоизливи (с фокален дефицит, но без ступор или главоболие)[2-4]. През последната половина на ХХ век революцията на технологиите доведе до голям напредък във визуализацията на съдови лезии и откриване на нови медицински терапевтични стратегии за инсулт. Ангиографията, измислена от Monist и Seldinger, предоставя ценна информация за съдовата анатомия. По подобен начин компютърното томографско (KT) сканиране и магнитно-резонансното изобразяване, изобретени през 1970 г. съответно от Hounsfield и Damadian, позволяват да се определи топиката на мозъчния инфаркт и кръвоизлив[2]. По-новите и по-мощни техники като позитронна и еднофотонна емисионна компютърна томография са функционални образни процедури, които позволяват оценка на церебралната перфузия и метаболизъм и са дали представа за патофизиологията на инсулта[2].


Настоящето и някои бъдещи посоки
Лечението на острия исхемичен мозъчен инсулт (ОИМИ) до скоро беше само симптоматично и поддържащо. Прилагаха се антихипертензивни ме­ди­­каменти, антикоагуланти/ан­­­ти­аг­ре­г­анти и водно-солеви раз­тво­­ри. В края на XX век обаче беше въведено спе­цифично лечение с интравенозна тромболиза на ОИМИ. В България за първи път през 2005 г. е проведена интравенозна (ИВ) тромболиза, като един революционен метод за лечение на ОИМИ от д-р Веселина Андонова, началник на Неврологичното отделение в Пловдивската болница „Св. Пантелеймон". В последващите 10-15 години диференцирано лечение с интравенозна тромболиза започва да се прилага в множество специализирани центрове у нас, а ендоваскуларното лечение се прилага от началото на 2017 г. в няколко центъра.

Тромболитична терапия
Огромен брой клинични проучвания потвърждават ефективността на системната тромболиза в терапевтичен прозорец за подобряване на клиничния резултат и възстановяване на пациенти с ОИМИ[5-9]. Основната терапевтична цел е навременното възстановяване на притока на кръв към възстановимата исхемична мозъчна тъкан[10].
Тромболизата е фармакологично лечение, използващо инфузия на аналог на тъканен плазминоген активатор (тПА), който води до лизис на кръвния съсирек чрез активиране на протеолитичен ензим и разграждането на плазминогена до плазмин. Молекулите на фибрина осигуряват структурното скеле за кръвните съсиреци, а плазминът разцепва връзките между фибриновите молекули. Впоследствие съсирекът става разтворим и претърпява допълнително разграждане чрез протеолиза от други ензими, като в крайна сметка се възстановява притока на кръв (Фиг. 1).

Предизвикателства  при лечението на  острите нарушения на  мозъчното кръвообращение

Фигура 1
Механизмът на разграждане на съсирека чрез тПА: Отначало тПА се свързва със свързан със съсиреци фибрин. Това превръща свързания с фибрин плазминоген от неактивна форма до плазмин (активна форма)
Ензимният плазмин действа върху фибриновата мрежа, което води до разпадане на фибриновото скеле. Впоследствие разтварянето на фибриновия съсирек произвежда циркулиращи фибринови фрагменти, наречени продукти за разграждане на фибрина. Тези продукти предотвратяват превръщането на фибриногена във фибрин, което забавя образуването на съсиреци. Черният дроб и бъбреците в крайна сметка изчистват тези продукти, както и други протеази. Два серинови протеазни инхибитори, а именно инхибитор на плазминогенов активатор-1 и 2 (ИПА-1 и ИПА-2), инхибират тПА и урокиназа (УК). Алфа 2-антиплазмин и алфа 2-макроглобулин също действат като инхибитори на плазмина. Фактори XII, XIIa и каликреин стимулират процеса на образуване на плазмин от плазминоген. От друга страна, друг фактор, наречен тромбин-активируем инхибитор на фибринолиза (TAФИ), променя фибрина, за да го направи по-устойчив на плазминоген, активиран от тПА.

Известни аналози на тПА са Alteplase (рекомбинантен тПА (ртПА)), Reta­plase и Tenecteplase. Alteplase е фиб­рин-селективен аналог на тПА, прилаган интравенозно или интраартериално и е единственият медикамент, одобрен от FDA за лечение на ОИМИ. Рекомбинантният тПА има кратък полуживот (~5 минути) и поради това се прилага като ИВ болус, последван от инфузия.

Интравенозна (ИВ) тромболиза
Gregory del Zoppo, ръководител на международен проект за доказване на ефикасността на ртПА, въведен ИВ още през 1998 г. докладва, че дисталните оклузии на М3 сегмента на средната мозъчна артерия (CМA) често се реканализират с ИВ тПА, докато степента на реканализация е ниска при по-проксимални оклузии на големи съдове[11].
Препоръчителната доза на препарата Alteplase е 0.9 mg/kg телесна маса. Максималната доза не трябва да превишава 90 mg, поради по-високия риск от кървене. Прилага се интравенозно в рамките на 60 минути, като 10% от дозата се прилага болусно в самото начало[12].
Ефективността на тромболитичното лечение зависи от размера, местоположението и давността на съсирека. По-старите съсиреци са с повишена плътност на омрежване на фибрина, което ги прави по-компактни и по-трудни за разтваряне. Ето защо лечението с Alteplase трябва да започне максимум до 4.5 часа от началото на първите симптоми на ОИМИ, като най-добри резултати се очакват при прилагането на лекарството до 3-ия час от началото на симптомите. Прилагането на препарата след максималния времеви интервал от 4.5 часа е противопоказано във връзка с по-големия риск от кървене.

Индикациите и контраиндикациите за провеждане на лечението са описани в световните препоръки за лечение на нарушения на мозъчното кръвообращение, които са одобрени от неврологичните експерти във всяка страна.

Не е препоръчително прилагането на ацетилсалицилова киселина и хепарин в рамките на 24 часа след инфузията на тромболитичния агент поради по-големия риск от кървене.
Най-честото усложнение са кръвоизливите, които могат да възникнат вътремозъчно, както и да се появят навсякъде в организма. Спазването на конкретните показания и противопоказания за прилагането на тромболитично лечение максимално намалява риска от кървене. Друга възможна нежелана реакция е алергичната, която се проявява при наличие на алергия към някоя от субстанциите съдържащи се в препарата. Тесният времеви интервал от 4.5 часа, заедно с множеството противопоказания, са причината само 3% от пациентите с ОИМИ да получават лечение с интравенозен-ртПА[13].

Други ограничения на лечението с ИВ-ртПА са: ниска степен на реканализация, варираща от 13 до 50% при запушване на големи артерии, като проксималната част на СМA, ВКА или съдове от ВБС (вертебро-базална система)[20-26], липса на ефект при големи тромби, особено когато дължината на тромба надвишава 8mm[27-29] или местоположението е проксимално. Установено е, че само 10 и 25% от оклузиите на ВКА и проксималните СМА могат да бъдат реканализирани чрез ИВ-ртПА[29]. Често се наблюдава непълна реканализация при пациенти, лекувани с ИВ-ртПА. Например в проучването на Lee KY et al. 70% от пациентите, получили ИВ-ртПА, имат ангиографски потвърден остатъчен тромб, изискващ допълнително вътреартериално лечение[29].

Понастоящем се правят изследвания за преодоляване на ограниченията на ИВ тромболиза или за удължаване на времевия период на лечение, например: използват се алтернативни фибринолитични агенти като дезмотеплаза, аргатробан, тенектеплаза, албумин и плазмин; тестват се смесени подходи, които включват комбинация от рекомбинантен тПА и други агенти или терапии като GP IIb/IIIa антагонисти, антитромбоцитни агенти (напр. ацетилсалицилова киселина), нискомолекулярен хепарин и сонотромболиза за подобряване на микроциркулаторния поток, намаляване на остатъчния тромб и повишаване на литичната ефективност; ендоваскуларни процедури като интраартериална тромболиза, стентиране и ангиопластика за постигане на значително по-високи нива на артериална реканализация.

Интраартериална (ИА) тромболиза
ИА тромболиза е обещаваща интервенция, особено за пациенти с ОИМИ с противопоказания за ИВ приложение на рекомбинантен тПА[30-32]. Историята на ендоваскуларното лечение с ИА въвеждане на тПА и по-късно механична тромбектомия (MT) е дори по-скорошна от тази на системната тромболиза. Разработването на ефективна ендоваскуларна терапия се основава на желанието за разширяване на 4.5-часовия прозорец на лечението с остър инсулт, а също така и поради относително ниските нива на реканализация с интравенозна тромболиза при оклузия на големите съдове. Вътреартериалните процедури се извършват при директна визуализация. Следователно, може да се контролира дозата на фибринолитичния агент, механично да се манипулира съсирекът, ако е необходимо и да се доставят по-високи концентрации на медикамента до съсирека (локално доставяне) с намалени системни ефекти[33,34]. Въпреки това ИА тромболиза не се препоръчва при последните рандомизирани проучвания, защото шанса от кръвоизлив в ипсилатералната хемисфера надхвърля шанса от „разграждане“ на формираният вече тромб. Алтернатива е при пациенти, които имат противопоказания за прилагане на интравенозна тромболиза, като скорошна оперативна интервенция и се препоръчва се при пациенти с остра базиларна оклузия до 6-ия час от нейното възникване.

Исторически, основоположници на ендоваскуларните методики са проучванията Prolyse при ос­тра мозъчна тромбоемболия (PROACT, версии I и II) имат за цел да демонстрират безопасността, ефи­кас­ността на реканализацията и клиничната полза от ИА рекомбинантна про-Урокиназа (р-проУК) при пациенти с оклузия на средна мозъчна артерия, лекувани в рамките на 6 часа от началото на инсулта[11,35]. PROACT-I използва контролна група с физиологичен разтвор и приключва рано, тъй като още по време на подбора на пациенти за проучването FDA одобрява ИВ приложение тПА, което поставя въпроси относно етиката на продължаване с ИА плацебо контрол. В по-късен етап са разгледани 46-те случая на PROACT-I и е отчетена значима ефективност за реканализация при оклузии на средна мозъчна артерия. Освен това, по-голямата част от пациентите са били лекувани след 3 часа от началото на симптомите и следователно не са били кандидати за лечение с ИВ рекомбинантен тПА. Заради тези ограничения на PROACT-I, Abbott се съгласи да финансира PROACT-II, който е проект, фокусиран само върху оклузия на средна мозъчна артерия. Поради етични опасения ИА плацебо се заменя с ИВ хепарин[11,35]. PROACT-II е първото проучване за инсулт, което стратифицира пациентите по тежест на изходния инсулт. PROACT-II показва, че ИА р-проУК безопасно реканализира оклузии на M1 сегмента и подобрява клиничните резултати с 15%[11,35]. FDA обаче не одобри р-проУК поради малкия размер проучването. Въпреки липсата на одобрение от FDA, PROACT-II стартира ерата на ендоваскуларната терапия и полага основата на множество проучвания, насочени към МТ.

Механична тромбектомия (MT)
Механичните ендоваскуларни устройства се разработват с цел намаляване риска от мозъчен или друг кръвоизлив и подобряване на възможността за реканализация.
MT е минимално-инвазивна хирургична процедура с използване на микрокатетър и други устройства за улавяне и отстраняване на кръвен съсирек от запушена артерия. MT може да се използва като самостоятелно лечение или да се приложи съвместно със системна тромболиза (ИВ тромболиза или ИА тромболиза).
Устройствата за МТ могат да бъдат класифицирани в различни подтипове въз основа на техния механизъм на действие: намотка-ретривър, аспирация, стент-ретривър и механично разрушаване на съсирека, с помощта на лазер или ултразвук.

Устройствата за извличане с намотки и аспирационна система Penumbra[36,37] са първото поколение MT устройства. Те не успяват да покажат дългосрочни подобрения в клиничните резултати, въпреки задоволителната ефективност на реваскуларизацията(до 50%)[38]. Намотъчните ретривъри като MERCI, Phenox и Catch retrievers използват микрокатетър, за да доставят навитата жица през съсирека в запушената артерия[39]. След като бобината се разгърне, се издърпва както бобината, така и съсирека към катетъра, което води до отстраняване на съсирека[40]. FDA признава ретривъра на MERCI като първото устройство, одобрено за отстраня­ване на съсиреци при ОИМИ през август 2004 г.[41].

Последва одобрение на по-ново и по-ефективно ус­тройство (Multi-MERCI), а до 2010 г. над 10 000 случая в цял свят са лекувани, използвайки това семейство устройства[41,42].
Аспирационни устройства като Pen­umbra използват вакуумна аспирация за отстраняване на съсире­ка. С ранното поколение аспираци­онни устройства често се случва запушване на аспирационните на­­­к­­райници. Това е преодоляно в по-късните модели чрез добавяне на раз­делителна тел със заоблен връх вътре в отвора, който може да бъде натиснат и изтеглен. Непрекъснатото движение напред и назад разцепва съсирека, отделяйки го от лумена. В крайна сметка съсирекът се засмуква, без да запушва върха на катетъра[43].

Второто поколение МТ устройства използва комбинация от стентове за улавяне на съсирека и аспирация[43]. Вероятно разочаровани от по-ниските нива на реканализация на различни устройства по това време, през 2005-2006 г. невроинтервенционалистите започват да използват коронарни или саморазширяващи се стентове, за да реканализират големи интракраниални съдове. Малко след това се съобщава за положителен опит с използването на стент като примка за съсирека. Така стар­тира и ерата на стент-ретривърите[44]. Стентовете преминават през тромба, залавят го и се прибират обратно при постоянна аспирация в микрокатетъра. Някои клинични проучвания, с използване на стент-ретривъри от ново поколение, като Solitaire, Trevo Pro и ReVive, са довели до степен на реканализация до 85% при ОИМИ със запушване на големи съдове[39-40,43].

Комбинираните интервенции, изпол­зващи както аспирационна емболек­томия чрез катетри с голям отвор, така и механично извличане с помо­щта на стент-ретривъри, показват добри резултати[45]. При тази те­хника първо се опитва аспирация на съсирека, която е по-евтина алтер­натива, като се използва микрокате­тър с голям отвор, като например системите Penumbra MAX. Ако ас­пи­рацията не успее, се опитва механично извличане чрез вмъкване на стент-ретривърите през аспира­ционния катетър. Използвайки тази последователна комбинация, са постигнати феноменални нива на ре­канализация до 95%[45].

MT има редица предимства пред сис­темната тромболиза[38]: дава по-високи нива на реваскуларизация и намалени нива на дългосрочна функционална зависимост в група пациенти с ОИМИ със запушване на големи съдове, в сравнение само с ИВ тромболиза; MT удължава терапевтичния времеви прозорец за остра интервенция до 24 часа от началото на инсулта; МТ представлява алтернатива на пациенти със запушване на големи съдове, които реагират с ниски нива на реканализация при системна терапия, или тези, които имат противопоказания за използването на системна тромболиза; MT е ефективна при раз­тваряне на съсиреци, които са с по-голяма давност и големи съсиреци с втвърден фибрин и омрежени тромби, съдържащи кристали на калций и холестерол, които имат лоша реканализация при системна тромболиза.

MT не е подходящ за ОИМИ с oклузия на дистални и перфорантни артерии поради трудности в навигацията с катетъра, повишен риск от интрапроцедурна перфорация на съда и по-висок риск от смъртност[43].

Сред последните публикувани проуч­вания с революционни резултати са DAWN DIFUSE 3. В тези проучвания са включени пациенти с терапевтичен прозорец над 6 часа от началото на инцидента. В DIFUSE 3 участват пациенти на възраст между 18 и 90 години със симптоми от 6 до 16 часа, NIHSS score≥6 с оклузия на вътрешна сънна артерия и/или М1 сегмент. Пациентите в DAWN са с начало на оплакванията между 6 и 24 часа, на възраст над 18 години с NIHSS score ≥10. Резултатите от тези две проучвания дадоха възможност механична тромбектомия да се препоръчва за избрани пациенти и след 6-ия час от началото на симптоматиката, които имат оклузия на голям съд от предното кръвообращение и отговарят на останалите критерии за допустимост от DAWN или DEFUSE 3. Тези резултати доведоха до промени в Препоръките за лечение ОИМИ.

Комбинирана интравенозна и ен­до­васкуларна терапия, мултимодална реперфузионна терапия или мостова терапия
Мултимодалната реперфузионна те­рапия предлага безопасна алтер­натива за пациенти с ОИМИ, вслед­ствие на тежка оклузия на интракраниални съдове, които не успяват да реперфузират със системни тромболитични лекарства.

Няколко рандомизирани контролирани проучвания при остър мозъчен инсулт описват, че комбинираното лечение с интравенозна тромболи­за и МТ с устройства от второ по­ко­ление на стент-ретривър в рамките на 6 часа след началото на инсулт превъзхожда лечението са­мо с интравенозна тромболиза при ОИМИ, причинен от оклузия на проксималният участък на предната артерия[46].

Ендоваскуларен мултимодален под­ход, използващ заедно фармакологични тромболитици с ИА тромболиза и МТ все по-често се възприемат като избор за лечение на инсулт поради стеноза на голям съд[46,47].

Заключение
Инсултът има огромна тежест за общественото здраве, с тенденция да се увеличи през следващите десетилетия поради демографския пре­ход на населението, особено в развиващите се страни. В последните 20 години се въведоха много нови стандарти и методи за лечение на ОИМИ. Намаляването на времевия интервал от появата на симптоми на инсулт до лечението и предоставянето на всички терапевтични възможности на подходящите пациенти остава ключово в стратегията за лечение на ОИМИ. Организацията на тези стъпки ще доведе до добри резултати, за да може въпреки че статистиката за честотата на инсултите да изглежда мрачна, бъдещето на грижите за пациентите с инсулт да изглежда обещаващо. 

книгопис:
На разположение в редакцията.