Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Приложение на Acetylsalicylic acid при пациенти с COVID-19

виж като PDF
Текст A
д-р Магдалена Баймакова, дм
Катедра по инфекциозни болести, ВМА, гр. София 


Резюме
В последния ден на 2019 г. Световната здравна организация (СЗО) съобщи за случаи на тежка клинична форма на пневмония с неизвестен етиологичен причинител в гр. Ухан, Китай. В първите дни на 2020 г. от Китай пристигаха все по-притеснителни новини за увеличаващия се брой случаи на новата болест и нарастващ брой смъртни случаи от нея. В средата на януари 2020 г. учените изолираха новия патоген, причиняващ това тежко заболяване – 2019-nCoV (по-късно преименуван на SARS-CoV-2). Последвалите събития промениха целия дневен ред на всички страни по света – човечеството попадна в капана на пандемия от COVID-19.

Въведение
Тромбоцитните антиагреганти са медикаменти, които по различни механизми оказват влияние върху агрегацията на тромбоцитите и намират приложение основно в терапията на различни артериални тромботични заболявания.

В теорията и практиката най-широко използваните тромбоцитни антиагреганти са: Acetylsalicylic acid, Dipyridamole, Ticlopidine, Clopidogrel, Indobufen, Tirofiban и др.[4]. Най-масово се използва Acetylsalicylic acid (ASA – ацетилсалицилова киселина), като за нея е известно, че променя баланса между простаноидите, които стимулират, и тези, които инхибират тромбоцитната агрегация. ASA инхибира чрез необратимо ацетилиране циклооксигеназата, основно COX-1 ензима, който е отговорен за синтезата на ендопероксидния прекурсор на простагландините и ТХА2[4]. По същество това намалява синтезата на ТХА2 в тромбоцитите и синтезата на простациклин в стените на съдовете. Известно е обаче, че ендотелните клетки на съдовете могат да синтезират нов ензим, докато в същото време тромбоцитите не могат. Ето защо синтезата на ТХА2 не се възстановява, докато не се възстанови засегнатата популация тромбоцити (процес, за който най-често са необходими от 7 до 10 дни)[4]. Освен това инхибицията на циклооксигеназата в съдовия ендотел изисква по-високи концентрации на ASA в сравнение с тези в тромбоцитите. Поради това малки дози ASA (прилагани интермитентно) могат да намалят синтезата на ТХА2, без това да доведе до съществено редуциране на синтезата на простациклин.

В практиката ASA се прилага като антитромботично средство. В масовия случай се използва за вторична профилактика на миокарден инфаркт, мозъчен инсулт, както и за предпазване от оклузионни съдови заболявания (особено при рискови лица). В клиничната практика виждаме обаче, че ASA се изписва все още и за първична профилактика при диабетно болни пациенти и такива с много висок риск от различни сърдечно-съдови усложнения и нисък риск от кървене.

На 8 март 2020 г. беше регистриран първият случай на COVID-19 в България[18]. Три дни по-късно (на 11 март 2020 г.) беше регистриран и първият смъртен случай от COVID-19 в България[18]. Така до 5 януари 2021 г. в България са установени над 202 000 случая, от тях над 7600 с фатален край, което прави леталитет от 3.7%. В същото време пандемията продължава да се разраства в целия свят с над 79 млн. случая, 1.75 млн. случая, завършили с летален изход и леталитет от 2.2%. В нашата страна проучванията върху COVID-19 все още са малко[1-3,5,6,8,9,13,21], което е обяснимо с високата ангажираност на лекарите в процеса по диагностика и лечение на множеството болни от инфекция със SARS-CoV-2. В терапевтичното поведение при тези пациенти се използват различни медикаменти и подходи за справяне с този нов патоген[9,18]. Целта на този научен обзор е да разгледаме приложението на ASA при лица с COVID-19.

ASA и COVID-19
В проучване на Francisco Kleyton Za­ca­rias Florencio и сътрудници, пуб­ликувано в научното сп. Revista da So­ciedade Brasileira de Medicina Tropical (IF: 1.339), е представена клинична серия от 14 пациенти (седем мъже и седем жени; средна възраст 48.6 г., диапазон: 13-81) с лабораторно-пот­върдена диагноза COVID-19[14]. Всички болни са били подложени на терапия с ASA с начална („натоварваща”) доза от 200 до 300 mg, последвана от дневни дози от 100 mg до 15-ия или 21-ия ден на постоянни или влошаващи се клинични симптоми[14]. Пациентите, които вече са били на антитромбоцитна терапия (единична или двойна) са продължили приема на своите медикаменти в обичайната доза. Резултатите от проучването показват, че при нито един от пациентите не е достигнато до критична клинична форма на COVID-19, като при всички е наблюдавано подобрение на клиничните симптоми[14]. Всички представени болни (n=14) са изписани от лечебното заведение с подобрение. Според Francisco Kleyton Zacarias Florencio и съавтори ASA може да действа като вторична профилактика при COVID-19 и може да предотврати развитието на тромбоза и достигане на критична клинична форма на COVID-19.

В научно сп. Anesthesia & Analgesia (IF: 4.305) Jonathan H. Chow и колектив представят ретроспективно, наблюдателно кохортно проучване на възрастни пациенти (n=412), приети с диагноза COVID-19 в множество лечебни заведения в САЩ[11]. Проучването е проведено в периода от март 2020 г. до юли 2020 г., като 59.2% са мъже и 40.8% са жени, средна възраст на изследваната популация – 55 години.

Авторите разделят анализираните пациенти на две групи: получаващи ASA (n=98) и неполучаващи ASA (n=314). Резултатите на този авторски колектив показват, че употребата на ASA има пряка връзка с намаляване на клиничните случаи, нуждаещи се от механична вентилация (35.7% ASA group vs. 48.4% non-ASA group; p=0.03), също така води до по-рядка необходимост от прием в интензивен сектор (38.8% ASA group vs. 51.0% non-ASA group; p=0.04)[11]. Допълнителният статистически анализ показва, че приложението на ASA намалява риска от вътреболнична смъртност при пациенти с COVID-19 (adjusted HR=0.53; 95%CI: 0.31-0.90; p=0.02)[11]. Jonathan H. Chow и неговият научно-изследователски екип споделят, че употребата на ASA може да бъде свързана с подобрено клинично протичане на COVID-19 при хоспитализирани пациенти. Тези автори споделят становището, че е необходимо голямо рандомизирано контролирано проучване, което да покаже ясно дали има причинно-следствена връзка между употребата на ASA и намалено засягане на белите дробове и намаляване на смъртността при пациенти с COVID-19.

Vittorio Pavoni и сътрудници представят в научно сп. Thrombosis Research (IF: 2.869) ретроспективно проучване, включващо 42-ма критично болни пациенти с COVID-19, хоспитализирани в сектор за интензивно лечение (ICU)[17]. При постъпване в ICU пациентите са разделени на две групи: група 1 – D-dimer <3000 ng/mL (получават комбинация от ASA и Enoxaparin от 4000 UI или 6000 UI, в зависимост от индекса на телесна маса); група 2 – D-dimer ≥3000 ng/mL (получават комбинация от ASA и Enoxaparin от 100 UI/kg на всеки 12 ч.)[17]. Резултатите от проучването показват висока честота на периваскуларна тромбоза (40.9% в група 1 и 30.0% в група 2), като лицата от група 2 в сравнение с тези от група 1 са претърпели по-висока честота на венозна тромбоемболия (65.0% vs. 13.6%; p=0.001)[17]. При група 2, съпоставимо с група 1, е наблюдаван по-дълъг престой в ICU (11.5±5.6 vs. 9.0±4.8; p<0.05) и в болница (30.0±4.9 vs. 21.0±2.3; p<0.05), както и повишена смъртност в ICU (25.0% vs. 9.1%)[17]. Авторите споделят, че въпреки приложението на комбинация от ASA и Enoxaparin при проучваните лица, това не води до значимо намаляване на венозната тромбоемболия и смъртността при по-тежко болните критични пациенти с COVID-19 (група 2).

В ретроспективно изследване на Shuai Yuan и съавтори, публикувано в научно сп. Journal of Cellular and Mo­lecular Medicine (IF: 4.486), са представени 183 възрастни пациенти с коронарна артериална болест (КАБ) и с диагноза COVID-19, хоспитализирани в болница Tongji в гр. Ухан, Китай[22]. Проучването е проведено в периода от 10 януари 2020 г. до 30 март 2020 г. Въз основа на антитромботичната терапия преди хоспитализацията, научно-изследователският колектив разделя пациентите в две групи: приемали ниски дози ASA 75–150 mg/дневно (ASA group; n=52) и неприемали ASA (non-ASA group; n=131)[22]. Резултатите от изследването показват, че няма съществена разлика в болничната смъртност между ASA group и non-ASA group (21.2% vs. 22.1%; p=0.885)[22]. При пациентите с критична клинична форма на COVID-19 смъртността в ASA group е сходна с тази при non-ASA group (44.0% vs. 45.9%; p=0.872)[22]. Освен това употребата на ASA не корелира със смъртността от всички причини при многофакторния статистически анализ (OR=0.944; 95%CI: 0.411-2.172; p=0.893)[22]. Авто­ри­те стигат до извода, че при пациенти с КАБ, хоспитализирани с диагноза COVID-19, предхоспитализационната терапия с ниски дози ASA (75-150 mg/дневно) не е свързано с намалена смъртност от различни причини при пациенти с инфекция със SARS-CoV-2 и КАБ. Въпреки тези резултати Shuai Yuan и колектив не препоръчват незабавно спиране на ASA при хоспитализирани пациенти.

Дискусия
Към настоящия момент (5 януари 2021 г.) е дискусионно дали ASA подобрява прогнозата при пациенти с COVID-19 или не. В тази връзка, в момента във Великобритания се провежда клиничното проучване RECOVERY, включващо над 15 000 пациенти от над 170 лечебни заведения, като една от неговите цели е именно да се оцени ефектът от приложението на ASA при болни с COVID-19[19]. Какво да правим до излизане на резултатите от RECOVERY? ASA е може би най-широко използвания медикамент и има добре установен рисков профил. Знае се, че ASA необратимо инхибира циклооксигеназата, намаляваща агрегацията на тромбоцитите. Това свойство може също да помогне на ASA да намали микротромбите при пациенти с COVID-19.

В допълнение, ASA има и антивирусни свойства, като отслабва провъзпалителните ефекти на транскрипционния фактор NF-kappaB, за който се предполага, че има критична роля при цитокиновата буря, настъпваща при някои пациенти с COVID-19[15,16,23]. И не на последно място, ASA оказва положително въздействие върху нивата на Fibrinogen[10], които в повечето случаи на COVID-19 са над горната референтна граница[9]. Установено е, че ASA 75 mg инхибира в същата степен агрегацията на тромбоцитите, както и ASA 100 mg, но с по-малък риск от хеморагични инциденти[7,12,20]. Това е от съществено значение на фона на много придружаващи заболявания и прием на други медикаменти. Всичко изброено до момента е предпоставка да се препоръча приложението на ASA в ниски дози (напр. Acard 75 mg/дневно) при амбулаторни пациенти с COVID-19. Това разбира се трябва да става по преценка и по препоръка на наблюдаващия/лекуващия лекар, който може най-точно да прецени всеки един клиничен случай с всички негови особености (пол, възраст, съпътстващи заболявания, алергии и т.н.).

Заключение
Пандемията от COVID-19 постави лекарите на изпитание – как да се справим с новото предизвикателство. Преминахме през различни терапевтични средства – Lopinavir-Ritonavir, Hydroxychloroquine, Remdesivir, Conva­lescent plasma, To­ci­li­zumab и т.н. – всички, показващи едно: вирусът макар да е с проста структура успява умело да се измъкне от медикаментозните капани, които му залагаме. На този етап прилагаме различни комбинации от медикаменти, съобразно конкретния клиничен случай, и така се опитваме да измъкнем пациента от лапите на SARS-CoV-2. Едно от нашите оръжия в тази борба е и ASA. Приложена в подходящия момент, при подходящите пациенти, в подходящата доза, ASA би могла да даде добър ефект. Ето защо не би било разумно да изключваме тази възможност от нашия арсенал срещу COVID-19 (особено при амбулаторните пациенти). n

книгопис:
Баймакова М, Попов Г. COVID-19: преглед на част от международния опит. Медицински преглед, 2020, № 3, 5–13.
Баймакова М, Попов Г. Инфекция със SARS-CoV-2: обзор на част от чуждия опит. Български медицински журнал, 2020, № 1, 7–12.
Баймакова М, Попов ГТ. Коронавирусни инфекции: SARS-CoV, MERS-CoV и 2019-nCoV (SARS-CoV-2). MD България, 2020, № 1, 95–102.
Белчева А. Лекарствени средства, действащи върху кръвта и кръвотворенето. – В: Белчева А, Узунов П (ред.). Фармакология. Изд. „Знание”, 2003, 283–297.
Димитрова Е, Григоров В, Трендафилова Е, др. Влияние на COVID-19 пандемията върху броя на хоспитализираните пациенти с миокарден инфаркт и техните характеристики – едноцентров ретроспективен анализ. Медицински преглед, 2020, № 4, 24–30.
Марчев С, Пейчев Й, Сичанова Л, др. Ниска смъртност от COVID-19 инфекция при пълна антикоагулантна терапия с нискомолекулярен хепарин. Медицински преглед, 2020, № 5, 16–21.
Симова Я, Поломски П, Патокова Ю, др. Инхибиране на тромбоцитната агрегация при приложение на ацетилсалицилова киселина в доза 75 mg и 100 mg – сравнително проучване. Кардио D, 2019, № 4, 22–24.
Шопов Н, Дончев Д. Приложение на хипербарна оксигенация за лечение на пациенти с COVID-19. Военна медицина, 2020, № 2, 51–56.
Alexandrova R, Beykov P, Vassilev D, et al. The virus that shook the world: Questions and answers about SARS-CoV-2 and COVID-19. Biotechnol Biotechnol Equip, 2021; 35(1): 74–102.
Bjornsson TD, Schneider DE, Berger H Jr. Aspirin acetylates Fibrinogen and enhances fibrinolysis. Fibrinolytic effect is independent of changes in plasminogen activator levels. J Pharmacol Exp Ther, 1989; 250(1): 154–161.
Chow JH, Khanna AK, Kethireddy S, et al. Aspirin use is associated with decreased mechanical ventilation, ICU admission, and in-hospital mortality in hospitalized patients with COVID-19. Anesth Analg, 2020; Ahead of Print. DOI: 10.1213/ANE.0000000000005292.
CURRENT-OASIS 7 Investigators, Mehta SR, Bassand JP, et al. Dose comparisons of Clopidogrel and Aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2010; 363(10): 930–942.
Dzhafer N, Papathanasiou JV. Compassionate drug use – Time arising for a new law in Bulgaria in the era of COVID-19. Folia Med (Plovdiv), 2020; 62(3): 592–596.
Florencio FKZ, Tenorio MO, Macedo Junior ARA, et al. Aspirin with or without statin in the treatment of endotheliitis, thrombosis, and ischemia in coronavirus disease. Rev Soc Bras Med Trop, 2020; 53: e20200472.
Glatthaar-Saalmuller B, Mair KH, Saalmuller A. Antiviral activity of Aspirin against RNA viruses of the respiratory tract – An in vitro study. Influenza Other Respir Viruses, 2017; 11(1): 85–92.
Kopp E, Ghosh S. Inhibition of NF-kappaB by sodium salicylate and Aspirin. Science, 1994; 265(5174): 956–959.
Pavoni V, Gianesello L, Pazzi M, et al. Venous thromboembolism and bleeding in critically ill COVID-19 patients treated with higher than standard low molecular weight Heparin doses and Aspirin: A call to action. Thromb Res, 2020; 196: 313–317.
Popov GT, Baymakova M, Vaseva V, et al. Clinical characteristics of hospitalized patients with COVID-19 in Sofia, Bulgaria. Vector Borne Zoonotic Dis, 2020; 20(12): 910–915.
RECOVERY trial. Available at: https://www.recoverytrial.net/ [Accessed at: January 05, 2020].
Steinhubl SR, Bhatt DL, Brennan DM, et al. Aspirin to prevent cardiovascular disease: The association of Aspirin dose and Clopidogrel with thrombosis and bleeding. Ann Intern Med, 2009; 150(6): 379–386.
Tsaneva-Damyanova D. SARS-CoV-2: Seroepidemiological pattern in Northeastern Bulgaria. Biotechnol Biotechnol Equip, 2020; 34(1): 441–446.
Yuan S, Chen P, Li H, et al. Mortality and pre-hospitalization use of low-dose Aspirin in COVID-19 patients with coronary artery disease. J Cell Mol Med, 2020; Ahead of Print. DOI: 10.1111/jcmm.16198.
Zhang X, Wu K, Wang D, et al. Nucleocapsid protein of SARS-CoV activates Interleukin-6 expression through cellular transcription factor NF-kappaB. Virology, 2007; 365(2): 324–335.