Прескочи към главното съдържание на страницата

Архив


БРОЙ 1 2021

Противовъзпалителен ефект на Dulaglutide върху фибробласт-подобни синовиоцити при ревматоиден артрит. Клиничен случай на пациентка с ревматоиден артрит, захарен диабет тип 2 и затлъстяване III степен

виж като PDF
Текст A
© 2021 Eli Lilly and Company. All Rights Reserved. PP-DG-BG-0290 – 22.1.2021
***


Въведение

Една от основните характеристики на ревматоидния артрит (РА) е инициираната автоимунна реакция, насочена към тъканта, обграждаща ставите (синовия), водеща до разгърнато системно възпаление и дегенеративни промени в тях[1]. Смята се, че развитието на деструктивния автоимунен отговор е комбинация от епигенетични и наследствени фактори[2]. Фибробласт-подобните синовиоцити (Fibro­blast-Like Synoviocytes – FLS) са най-преобладаващата група клетки, включени в синовиалната мембрана и съответно таргетни при провеждане на проучвания в областта на патогенезата на ревматоидния артрит. FLS играят есенциална роля в синовиалната функция, но в хода на отключен ревматоиден артрит претърпяват процес на дис­регулация, което води до освобождаването на различни цитокини и хемокини като интерлевкин (IL)-1β, IL-6, моноцитен хемоатрактант протеин-1 (МСР-1)[3].

Свръхекспресията на тези фактори водят до повишена миграция и инфилтрация на FLS в костите и ставите, причинявайки възпаление и увреждане в тъканите. Друг основен цитокин, участващ в патогенезата на ревматоидния артрит е тумор некрозис фактор алфа (Tumor Necrosis Factor alpha – TNF-α)[4]. Експозицията на FLS върху влиянието на TNF-α сигнификантно повлиява функцията им. Ето защо медикаменти от групата на TNF-α блокерите често се използват в терапията на РА, с показана ефективност по отношение на отговора към приложеното[4]. Това дава добра алтернатива при избора на нови подходи в повлияване на патогенезата на ревматоидния артрит[4].

Фигура 1
Препоръки за гликемичен контрол, Comprehensive Type 2 Diabetes Management
Algorithm-Principles

През последните десетилетия на­рас­наха доказателствата, асоци­и­ращи захарния диабет тип 2 с придружаващ обезитет като състо­яние на системното възпаление[5], секретиращо редица фактори като пептидни хормони и някои цитокини. Те вземат участие в регулацията на базалния метаболизъм (лептин, адипонектин, проинфламаторни фактори, като тумор некрозис фактор α (TNF-alfa), интерлевкин (IL6), фактор D (известен като адипсин), про­тромботични агенти като плазминоген активиращ инхибитор I, както и компоненти, участващи в регулацията на артериалното налягане – ан­гиотензиноген[6]. Множество проучвания показват, че мастната тъкан, при хора със затлъстяване, се характеризира с повишена инфилтрация от макрофаги[7].

Механиз­мите за контрола на продукцията и секрецията на адипоцитите не са напълно изяснени. Продуктите от секрецията на мастна тъкан (хормони и проинфламаторни протеини) участват в редица процеси – от контрола в приема на храна и артериалното налягане, до регулацията на липидния метаболизъм, повишаване на инсулиновата чувствителност, отговор при възпалителни процеси и активиране на имунната система[7]. Редица проучвания отчитат корелация между ниските нива на хормона адипонектин и развитието на коронарната съдова болест на фона на основните рискови фактори като високо кръвно налягане, затлъстяване и захарен диабет тип 2[8]. Интересен е фактът, че адипонектин потиска секрецията на проинфламаторния фактор TNF-α от моноцити/макрофаги[9]. Счита се, че по този механизъм адипонектин играе роля като протективен фактор за развитието на атеросклероза. Тези данни, заедно с проучванията за оценка на сърдечно-съдовия риск, променят и препоръките в лечението на захарен диабет тип 2 (Фиг. 1)[9].

Дулаглутид (Trulicity) е GLP-1 рецепторен агонист (Glucagon-Like Pep­ti­de-1), прилаган веднъж седмично, одобрен от FDA през 2014 г. за лечение при пациенти със захарен диабет тип 2[10]. Една от проявите на GLP1 рецепторния агонизъм се асоциира с противовъзпалителен ефект и проява на подобрение по отношение на патогенетичните промени, проявени в генезата на ревматоидния артрит. Заедно с доказания си мощен ефект по отношение на редукция в HbA1c до -1.6%, демонстрирано в редица преки сравнителни клинични изпитвания (AWARD), дулаглутид се явява подходящ избор за терапия при пациенти със захарен диабет тип 2, затлъстяване и придружаващ ревматоиден артрит[10]. Именно сред такава група пациенти група китайски изследователи провеждат през 2019 г. проследяване на предимствата на лечението с дулаглутид по отношение на демонстрирания гликемичен контрол и ефект върху възпалителния отговор, активиран от CJun N-terminal Kinase (JNK)/NF-κB сигналните пътища[11].

фигура 2:
Дулаглутид подобрява TNF-α-индуцираната митохондриална дисфункция в човешки фибробласт-подобни синовиоцити (FLS)

Фигура 4
Рентгенови промени в ставите на коленете, по-изразени в дясна ТБС, при пациентка със серонегативен ревматоиден артрит

Материали и методи
Проучването включва 15 участника със захарен диабет тип 2, затлъстяване и ревматоиден артрит. Основна цел на проучването включва да се проследи активността на FLS, изолирани от синовиалната тъкан, аспирирана от ставна течност, получена от донорите, след дадено и подписано информирано съгласие. За оценка на получения биологичен материал са използвани няколко подхода за анализ – Real-time polymerase Chain Reaction (PCR), Western blot, Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay (ELISA), за оценка на активността на IL-1β, IL-6, MCP-1, генен тест за оценка на транскрипционната активност на ядрен фактор капа-бета (NF-kB).

Резултати
От получените данни се демонстрира подобряване в TNF-α-индуцираната митохондриална дисфункция в човешките фибробласт-подобни синовиоцити на фона на приложена терапия с дулаглутид. Заедно с този ефект се наблюдава редукция в s TNF-α-индуцирания оксидативен стрес и с това – подобряване на сигналните механизми в митохондриалната мембрана в отговор на намаления възпалителен отговор (Фиг. 2).

Клиничен случай
Касае се за 69-годишна жена със захарен диабет тип 2, затлъстяване III степен и провеждано кортико­стероидно лечение по повод серонегативен ревматоиден артрит. Пациентката е с дългогодишен захарен диабет (над 18 години), телесно тегло 102 kg, BMI: 36 kg/m2, фамилно обременена – майка със ЗД тип 2. При първата хоспитализация в Отделението по ендокринология към УМБАЛ „Св. Анна“ пациентката показа силно затруднение и ограничение по отношение на двигателната активност във връзка с изявите на наскоро диагностициран ревматоиден артрит. От придружаващи заболявания: с данни за затлъстяване III степен, диабетна полиневропатия, серонегативен ревматоиден артрит – новооткрит, артериална хипертония, ХОББ.

Пациентката беше насочена от ревматологично отделение за преоценка на настоящата антидиабетна терапия. При постъпването, съобщаваше за болки в раменете, оток в китки, болки в дясна ТБС, периодични болки и оток в колене, повече дясното; завишена СУЕ; болки и загуба на чувствителност на двете подбедрици.
Провеждана до момента терапия: антидиабетни медикаменти: Вилдаглиптин/Метформин 50/850 mg; Глимепирид 2 mg.

Други: Медрол 4 mg по схема; Метотрексат 15 mg седмично; Вит. Д3 1000 UI х 1 к./дн; Бизопролол 5 mg х 1 т. сутрин.

От параклиника:

  • HbA1c: 9.1%
  • Общ холестерол: 4.1 mmol/L
  • Тг: 1.16 mmol/L
  • HDL холестерол: 1.13 mmol/L
  • Пикочна киселина: 341.0 µmol/l
  • C-peptide: 1.13 nmol/L
  • Кетотела урина (отр.)
  • СУЕ – 85
  • Имунологични изследвания: Анти-ССР – 19.6, RF IgA – 5.6, RF IgM – 6.6; RF IgG – 3.6; ANA-scr. – 1:160

Фигура 5 (горе)
Проследяване на ефективността по отношение на редукция на HbA1c, на фона на провеждано лечение с на Trulicity (Dulaglutide) 1.5 mg

Фигура 6
Проследяване на ефективността по отношение на телесно тегло, оценено с BMI, на фона на провеждано лечение с на Trulicity (Dulaglutide) 1.5 mg

Образни изследвания
(Фиг. 3, Фиг. 4)

Вземането на терапевтично решение беше подчинено на няколко цели. Да се редуцира HbA1c, да се намали рискът от ССС. В същото време да се осигури редукция на телесното тегло, с което да се подобри качеството на живот на фона на описаните патологии. И всичко това да бъде комбинирано в ефективна и лесна за прилагане терапия. След включването на Trulicity 1.5 mg веднъж седмично, се проведоха оценки на посочените показатели съответно на 6 и на 12 месеца. Демонстрира се подобрение по отношение на гликемичния контрол със сигнификантна редукция в гликирания хемоглобин, както и по отношение на телесното тегло (Фиг. 5, Фиг. 6). Заедно с това се отчете и подобрение по отношение на прогресията на ревматоидния артрит и значително подобряване на възможностите за двигателна активност, а оттам и на качеството на живот. n


книгопис:
1. E.H. Choy, G.S. Panayi, Cytokine pathways and joint inflammation in rheumatoi arthritis, Engl. J. Med. 344 (12) (2001) 907–916.
2. J.J. De Blecourt, A. Polman, T. de Blécourt-Meindersma, T.J. Erlee, E.F. Drion, Hereditary factors in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis, Ann. Rheum.Dis. 20 (3) (1961) 215.
3. S.E. Sweeney, G.S. Firestein, Rheumatoid arthritis: regulation of synovial inflammation, Int. J. Biochem. Cell Biol. 36 (3) (2004) 372–378.
4. L.C. Harty, M. Biniecka, J. O'Sullivan, E. Fox, K. Mulhall, D.J. Veale, U. Fearon, Mitochondrial mutagenesis correlates with the local inflammatory environment in arthritis, Ann. Rheum. Dis. 71 (4) (2012) 582–588.
5. F.R. Laurindo, D.C. Fernandes, C.X. Santos, Assessment of superoxide production and NADPH oxidase activity by HPLC analysis of dihydroethidium oxidation products, Methods Enzymol. 441 (2008) 237–260.
6. J. Ohata, N.J. Zvaifler, M. Nishio, D.L. Boyle, S.L. Kalled, D.A. Carson, T.J. Kipps, Fibroblast-like synoviocytes of mesenchymal origin express functional B cell-activating factor of the TNF family in response to proinflammatory cytokines, J. Immunol. 174 (2) (2005) 864–870.
7. J.E. Gottenberg, O. Brocq, A. Perdriger, S. Lassoued, J.M. Berthelot, D. Wendling, L. Euller-Ziegler, M. Soubrier, C. Richez, B. Fautrel, A.L. Constantin, Non–TNFtargeted biologic vs. a second anti-TNF drug to treat rheumatoid arthritis in patients with insufficient response to a first anti-TNF drug: a randomized clinical trial, JAMA 316 (11) (2016) 1172–1180.
8. K.M. Dungan, S.T. Povedano, T. Forst, J.G. González, C. Atisso, W. Sealls, J.L. Fahrbach, Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformintreated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial, Lancet 384 (9951) (2014) 1349–1357.
9. Weizhuo Zheng, Haile Pan, Li Wei, Feng Gao, Xiaozong Lin, Dulaglutide mitigates inflammatory response in fibroblast-like synoviocytes, International Immunopharmacology, Volume 74, 2019.
10. Johan Jendle, George Grunberger, Thomas Blevins, Efficacy and safety of dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes: a comprehensive review of the dulaglutide clinical data focusing on the AWARD phase 3 clinical trial program, Diabetes Metab Res Rev, 2016 Nov;32(8):776-790. doi: 10.1002/dmrr.2810.
11. Justin Hou Ming Yung, Adria Giacca, Role of c-Jun N-terminal Kinase (JNK) in Obesity and Type 2 Diabetes, Cells. 2020 Mar; 9(3): 706.

© 2021 Eli Lilly and Company. All Rights Reserved.
PP-DG-BG-0290 – 22.1.2021